经导管主动脉瓣置换术研究进展全文.docx

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经导管主动脉瓣置换术研究进展全文

2021年经导管主动脉瓣置换术研究进展（全文）

  主动脉瓣是位于左心室和主动脉之间的半月瓣，作用是抑制射入主动脉的血流回流左心室。

主动脉瓣狭窄（aorticstenosis，AS）指各种原因导致的主动脉瓣叶结构和形态改变，粘连，在心脏收缩时主动脉瓣叶运动异常，开放面积减小，血流在主动脉瓣叶水平受阻，出现跨瓣压差。

主动脉瓣关闭不全（aorticinsufficiency，AR）是指心脏舒张期主动脉内的血液经病变的主动脉瓣反流入左心室，左室前负荷增加，导致左心室扩大和肥厚。

据统计，在西方人群中，主动脉瓣狭窄发病率在＞75岁人群达2.5％，在＞85岁人群可达8％，AS是仅次于高血压和冠心病是第三常见的心血管疾病[1]。

  重度主动脉瓣狭窄出现心衰，晕厥，心绞痛等症状，如不经治疗，第一年的死亡率为25％，第二年的死亡率可以高达50％[2]。

20世纪80年代，在欧洲曾经盛行过主动脉瓣膜球囊扩张术，但是再狭窄率非常高，且未能改善患者的预后，这种技术很快就失去了关注，仅仅作为高危外科手术患者的桥接治疗。

  2002年，法国医生Crabier教授为一例不能接受外科手术的重度AS患者实施第一例经导管主动脉瓣置换术（TranscatheterAorticValveReplacement，TAVR），这种新的技术为手术高风险或者无法手术的患者带来了希望。

TAVR是一项快速发展的技术，多项随机对照试验表明，在外科极高危，高危，中危和低危手术风险患者中，外科主动脉瓣置换术（SurgeryAorticValveReplacement，SAVR）与TAVR相比甚至没有优势。

在这篇综述中，我们将总结有关TAVR领域中的最新进展。

一、TAVR患者选择

  根据美国心脏病学会/美国心脏协会瓣膜性心脏病指南，外科手术风险分为低危，中危，高危和极高危（禁忌），风险评估主要根据美国胸外科学会预测的死亡率风险评分（SocietyofThoracicSurgeons，STS）、虚弱、主要器官系统合并症以及特定手术的障碍（包括气管切开术，严重的升主动脉钙化，胸部畸形，辐射损伤和冠状动脉移植物附着于后胸壁）。

（一）外科手术极高危（禁忌）风险患者

  该类患者没有外科手术机会，保守治疗预后极差。

最初的观察性研究证实了TAVR治疗这类患者的安全性和有效性。

PARTNERIB是最早开展的，最具影响力的研究，于2015年结束，旨在评估第一代球囊扩张瓣膜Sapien的效果。

结果表明：

相比于保守治疗组，TAVR能够显著降低极高危AS患者5年的病死率（71.8％vs.93.6％，P＜0.001），并有效改善患者心功能[4]。

2014年CoreValveExtremeRISKPivotal试验再次证明TAVR在治疗此类极高危患者时的良好效果和安全性[5]。

  基于上述系列随机对照研究及大样本观察性研究结果，2014年美国心脏病学会/美国心脏协会（AmericancollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation，ACC/AHA）瓣膜病管理指南推荐TAVR作为无法接受外科手术且预计存活期超过12个月的重度AS患者的首选治疗方案（Ⅰ类推荐，B级证据）[6]，并且在2017年瓣膜病管理指南更新中仍推荐TAVR作为该类患者的首选治疗方案（Ⅰ类推荐，A级证据）[7]。

（二）外科手术高危风险患者

  该类患者可以进行外科手术，但是手术风险高危。

2018年JACC发表了CoreValve试验5年随访结果，研究者将将外科高危患者按1：

1随机分配至TAVR自膨胀生物瓣膜组或SAVR组。

进行为期5年随访。

结果显示，5年时全因死亡率TAVR组为55.3％，SAVR组为55.4％。

亚组分析显示，两组死亡率无显著统计学差异。

研究提示，TAVR或SAVR术后高危患者的中期生存率和卒中发生率相似[8]。

  2017年ACC/AHA瓣膜病管理指南推荐TAVR作为高危重度AS患者的首选治疗方案（I类推荐，A级证据），并建议成立心血管疾病诊治团队，在充分评估患者合并症、解剖特征、患者偏好和预期寿命等因素后选择最合适的手术方式[9]。

  （三）外科手术中危患者

  该组患者STS评分4％－8％。

SURTAVI试验纳入了美国，欧洲，加拿大1,746名中危（STS评分4.5％左右）的重度AS患者，二年随访原发终点事件：

全因死亡及致残性卒中，在SAVR组为14％，TAVR为12.6％，TAVR不劣于SAVR，而30天中风的发生在TAVR组为3.4％明显优于SAVR组的5.6％。

TAVR患者还有更低的肾损伤，输血，新发房颤的发生[10]。

S3i研究共入选1077例外科手术中危的患者，结果分析显示，对外科手术中危的严重主动脉狭窄患者，TAVR治疗较外科手术治疗能更有效改善患者预后，1年死亡率7.4％vs13％，应该成为优先治疗选择[11]。

  PARTNER2试验显示，与外科瓣膜置换相比，经导管主动脉瓣置换在中危患者中具有非劣效性，无论是在死亡还是致残性卒中方面。

研究者对2032例严重主动脉狭窄、中危患者进行了TAVR或SAVR治疗，2年时两组患者的死亡或致残性卒中发生率是相似的。

在研究人群中，TAVR组与SAVR组的主要终点发生率分别为19.3％与21.1％（HR=0.89；95％CI，0.73－1.09；非劣效性P=0.001）,研究者发现，TAVR组患者的主动脉瓣面积更大，急性肾损伤、严重出血及新发房颤发生率更低，而SAVR组的严重血管并发症及主动脉瓣周反流发生率更低[12]。

  （四）外科手术低危患者

  该类患者STS评分＜4％。

NOTION研究是观察TAVR用于“外科手术风险低－中危”的主动脉瓣狭窄（AS）患者的前瞻性随机对照研究。

该研究于随机纳入了280例年龄≥70岁、外科手术风险低－中危、预期寿命大于1年且适合行TAVR或SAVR术的AS患者；5年随访时，两组在复合终点事件方面无明显差异（TAVR39.2％vs.SAVR35.8％，p=0.78）[13]。

另一项探讨外科手术低危风险AS进行TAVR安全性及有效性的LRT研究入选了125例患者STS评分＜3％患者，平均STS评分1.9±0.5％分，其主要终点30天死亡率为0％。

脑卒中、中度以上瓣周漏发生率均为0，永久起搏器植入发生率为4.8％[14]。

  Partner3研究纳入来自71个中心的1000例患者，患者平均年龄73岁，平均STS评分为1.9％。

结果表明，TAVR组患者的30天卒中发生率（0.6％vs.2.4％，P=0.02）、死亡事件发生率（1.0％vs.3.3％，P=0.01）、新发房颤率（5.0％vs.39.5％，P＜0.001）均显著低于外科手术组。

此外，TAVR组患者平均住院时间更短（3天vs.7天，P＜0.001），30天不良预后结局（死亡或堪萨斯城生存质量评分低）风险也更低（P＜0.001）。

TAVR组患者在NYHA功能分级、6分钟步行试验以及KCCQ生活质量评分上的改善也优于外科手术组。

在Partner3研究中TAVR组患者的1年主要终点事件发生率显著低于SAVR组[15]。

  EVOLUT研究随机分配了1468名低手术风险的患者进行TAVR或者SAVR手术。

研究中TAVR组的主要终点的发生率约为5.3％（24个月），而SAVR组为6.7％（非劣效P＞0.999）。

完成一年随访的患者中，TAVR组的死亡率为0.4％，而SAVR组为1.2％，两组无显著性差异。

数据同时显示，TAVR组的全因死亡率和致残性卒中发生率较低（2.9％vs.4.6％），但也不存在显著性差异；致残性卒中明显减少（0.8％vs.2.4％）；因心衰住院治疗的患者显著减少（3.2％vs.6.5％）[16]。

OBSERVANT试验1年结果显示，对于低中危风险的患者，经股动脉的经导管主动脉瓣置换术（TAVR）安全，且死亡率与SAVR类似[17]。

  上述临床试验为TAVR在低危重度AS患者中的应用提供了有效性和安全性的有力证据，但其长期的随访结果仍然欠缺。

目前在该类患者中选择TAVR治疗仍应非常慎重，需要更多的研究数据来进一步明确TAVR在该类患者中应用的有效性和安全性。

对于低危重度AS患者目前指南仍然推荐首选SAVR治疗。

二、TAVR适应症的拓展

（一）主动脉瓣二瓣化畸形（Bicuspidaorticvalve，BAV）

  正常三叶式或异常二叶式主动脉瓣的退行性钙化病变是主动脉瓣狭窄的主要病因。

BAV是最常见的先天性心脏结构异常，相较于正常三叶式主动脉瓣其更易发生钙化和狭窄，需要接受治疗的患者年龄更小。

对TAVR治疗而言，BAV解剖形态的特殊之处在于其瓣叶空间形态类似火山口、钙化重且多呈不对称分布、常合并严重的左室流出道钙化及升主动脉扩张。

这些因素可导致TAVR瓣膜在释放过程中明显移位，进行瓣中瓣、置入后扩张不良和/或呈椭圆形扩张影响瓣膜耐久性，并且增加瓣周漏、冠脉堵塞和瓣环破裂的发生风险。

70岁以下因主动脉瓣狭窄接受外科主动脉瓣置换的患者中，70％以上为BAV患者，71岁－80岁和81岁－90岁的患者中BAV的比例仍高达50％和30％。

与西方国家相比，我国大陆地区TAVR患者的年龄明显较轻（平均年龄：

73岁vs.＞80岁），BAV所占比例超过40％。

在全球范围内，随着TAVR被逐渐用于治疗相对年轻的患者，术者所面临的BAV患者将越来越多。

  近年来，多项多中心回顾性研究均已显示，在经过选择的BAV患者中，TAVR治疗可取得满意疗效，30天生存率可达95％。

2017年Yoon等将561例进行TAVR的BAV患者与4546例三叶瓣患者进行倾向性匹配，得到546对匹配的患者。

比较的结果显示，两组患者2年全因死亡率无明显差异（17.2％vs.19.4％；p=0.28）[18]。

  BAV曾一度被视为TAVR的相对禁忌症，被排除于主要的TAVR临床试验之外。

2012年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲心胸外科学会（EACTS）心脏瓣膜病管理指南明确指出BAV是TAVR的相对禁忌症，2017年版指南仍认为BAV患者不是TAVR的理想适宜人群，有待于进一步临床证据的积累。

（二）无症状的重度主动脉瓣狭窄

  无症状性AS猝死率可达为1－2％/年，进行早期干预可能获益。

2016年公布CURRENTAS注册试验数据显示无症状的重度主动脉瓣狭窄患者初次行SAVR与心力衰竭采取保守治疗策略的死亡率相比风险较低。

基于以上数据分析患者应该及早行TAVR。

  在所有主动脉瓣狭窄患者中，无症状重度AS占所有重度AS比例为40－50％，因此，当我们拥有了相较外科手术创伤更小安全性更高的TAVR后，更积极地对AS进行有效干预是一个非常重要的课题。

正在进行的EARLYTAVR研究计划将无症状重度AS同时负荷试验阴性患者随机纳入药物治疗及早期TAVR治疗，主要终点为2年全因死亡、卒中及反复住院复合终点。

相信这些研究数据的公布能为TAVR适应证的拓展带来了证据。

  （三）中度主动脉瓣狭窄

  为了明确TAVR是否对中度AS和左室功能障碍患者有益，目前正在进行TAVRUNLOAD研究（NCT02661451），600名患者随机接受TAVR加最佳心衰治疗，或仅接受最佳心衰治疗，观察两组患者临床预后。

如果结果理想，将大大扩展TAVR适应症。

  （四）症状性的重度主动脉瓣关闭不全

  症状性的AR保守治疗效果差，SAVR仍然是该类患者标准治疗方式，但与重度AS一样，部分患者手术风险大，术后病死率高，导致很多患者失去手术机会。

这类患者能否从TAVR手术获益呢?

单纯AR患者瓣叶钙化少，且往往合并升主动脉和主动脉瓣环扩张。

这些因素可能导致TAVR瓣膜锚定困难、定位释放不准以及术后中重度瓣周漏发生率高等。

  我国主动脉瓣疾病流行病特点有别于西方国家，我国重度主动脉瓣关闭不全（AR）发生率较重度AS高。

目前为AR设计的主动脉瓣膜主要有ACURATE、JenaValve及J－Valve等等。

新一代介入瓣膜对AR的兼容性也在不断上升，一项发表于2017年的多中心注册研究提示新一代介入瓣膜在再次介入、主动脉瓣术后反流及手术成功率上都显著优于早期瓣膜。

相信在经验的不断积累和瓣膜的持续改进下，TAVR在治疗这类患者中的效果有望进一步改善。

  现在左心室辅助装置广泛用于终末期心衰和心脏移植的过渡。

随着更多患者使用左心室辅助装置，主动脉瓣返流在此类病人中受到关注，因为主动脉瓣返流会影响此类患者左心室辅助装置的支持效率。

但是在此类患者中，进行开胸手术无疑是高风险的，TAVR提供了另一个选择。

对于此类患者目前只有部分个案报道，我们还需要更多的数据。

  （五）外科生物瓣膜衰败

  SAVR中使用的生物瓣面临耐久性和瓣膜衰败的问题，高龄患者再次外科手术风险大。

WEBB等公布PARTNER2试验中365例衰败外科生物瓣的患者接受TAVR手术的研究结果，TAVR手术后30d全因病死率为2.7％，心血管事件病死率2.7％;1年的全因病死率为12.4％，心血管事件病死率为9.0％;术后30d和1年时中重度PVL的发生率分别为3.2％和1.9％。

DVIR等报道459例行瓣中瓣TAVR的手术结果，术后30d病死率为7.6％，严重卒中发生率为1.7％;1年病死率为16.8％，但术后患者心功能得到明显改善的比例为92.6％[20]。

由此可见TAVR治疗可能是这类患者的一种有效的替代方案，但该类患者是否真正获益仍有待进一步研究和密切随访。

三、新兴概念

  随着TAVR器械的发展和技术进步，最近有几种技术和概念出现了。

（一）早期TAVR（EarlyTAVR）

  EarlyTAVR涉及两个人群，一是无症状的重度AS，二是合并心衰的中度AS。

正在进行的EARLYTAVR研究计划将无症状重度AS同时负荷试验阴性患者随机纳入药物治疗及早期TAVR治疗，主要终点为2年全因死亡、卒中及反复住院复合终点。

TAVR－UNLOAD研究计划纳入600例优化药物治疗后仍存在心衰（LVEF＜50％或NYHA≥2级）同时合并中度AS患者，将其随机进行TAVR或药物治疗，主要终点与EARLY－TAVR基本类似。

相信这些研究数据的公布能为TAVR适应证的拓展带来了证据。

（二）极简式TAVR

  传统的TAVR是在杂交手术室、全麻、食道超声、外科医师甚至体外循环备台的情况下实施。

2014年，BabaliarosV等首先提出极简式TAVR概念。

所谓极简式TAVR手术，就是在普通导管室进行，采用局麻加轻微镇静，经胸心脏超声监测，通过股动脉路入，皮下穿刺、血管缝合器缝合，给予尿套，不需外科医师在场备台。

极简式TAVR可以使得手术流程更为简易、安全且费用较低。

但是否选择极简式TAVR还要结合中心经验、瓣膜种类等因素。

  （三）非股动脉入路

  股动脉入路为目前TAVR的常规路径，某些患者股动脉偏细或有严重狭窄，扭曲无法送入18F导引鞘管，一些重度肥胖患者股动脉的穿刺、分离及鞘管送入都存在困难。

经心尖入路伤口相对较大，且对心脏存在损伤，研究还显示经心尖途径生存率低于经股动脉路径。

锁骨下动脉路径虽然理论上比颈动脉路径安全，不用担心脑部并发症，但是有时候经锁骨下动脉走行迂曲，不利于输送鞘管，而且某些肥胖病人不易分离到锁骨下动脉。

胸主动脉路伤口较大，出血较难处理，对升主动脉长度有要求，并且对既往有搭桥者有可能损伤桥血管。

经颈动脉路径可作为经股动脉路径难以实施时的备选方案。

四、结论

  随着TAVR技术的发展，TAVR已经成为极高危、高危重度AS患者的首选治疗方式，并有望在外科手术中低危重度AS患者以及二叶式主动脉瓣、无症状重度主动脉瓣狭窄、单纯主动脉瓣重度反流、衰败生瓣膜、中度主动脉瓣狭窄等特殊患者的治疗上取得进一步突破。

随着介入器械的改进、影像技术的发展、术者经验，以及相关临床研究证据的不断累积，相信TAVR治疗AS的前景将更加光明，会使更多的主动脉瓣疾病患者得到临床获益。