血脂异常的药物治疗现状和进展.docx

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血脂异常的药物治疗现状和进展

血脂异常的药物治疗现状和进展

　血脂异常（dyslipidemia）一般是指血中胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）超过正常及/或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低下，血脂异常也常称为高脂血症（hyperlipidemia），则主要是指TC或/和LDL-C或／和TG增高。

血脂异常在动脉粥样硬化（athero-sclerosis,AS）的发生发展及其引起的心血管事件（cardiovascularevents,CVE）中起非常重要的作用，是近平来AS和冠心病（CAD）防治中飞速发展的领域之一。

本文拟对血脂异常药物治疗的几个主要问题作简单介绍：

5个W、1个H，即6个问题的英文字头。

1、为什么要调脂（或降脂）治疗（Whytotreat）

1.1首先，血浆TC及LDL-C增高与AS及CAD关系最为肯定。

高胆固醇血症，特别LDL-C增高，增加发生CAD的危险，在临床脂质研究与冠心病一级预防（LRC-CPPT，1984）及多种危险因素干预试验（MRFIT，1986）中均证实了这一点。

Hebert等1997分析他汀类使LDL–C下降30%，非致死性和致死性冠心病下降33%，脑卒中下降29%，心血管疾病死亡率下降28%，总死亡率下降22%。

这些试验充分论证了降低TC及LDL-C对降低死亡率及心血管事件的重要性。

最近Goud等在荟萃分析中强调TC下降10%，CAD死亡率的危险下降15%（P<0.001），而且各种原因的死亡危险亦下降11%（P<0.001），未见非心血管原因的死亡危险有所增加。

从上述临床流行病学、一级及三级冠心病预防及冠脉病变回缩等大量资料，已无可争辩地证实TC及/或　LDL-C的升高是冠心病最主要独立危险因素之一，而各种治疗干预特别是他汀类对降低TC或LDL-C，对降低冠心病患病率、病死率及粥斑样块的回缩具有肯定的效果。

1.2其次，TC及LDL-C处的其他血脂异常也与AS及CAD有关系。

因为资料表明降脂治疗后TC或LDL-C明显下降，而仍有一部分人发生冠心病以及由此引起粥样病为的进展和死亡。

因而从脂蛋白的范围可能忽略了其他脂蛋白的动脉粥样硬化作用。

近年提出所谓致动脉粥样硬化脂蛋白表型（atherogeniclipoproteinphenotype，ALP）的新观点。

血浆TG水平与AS与CAD的关系一直有争议。

（1）早年单变量分析发现TG增高与急性冠脉事件呈正相关，而多量分析校正HDL、吸烟、糖尿病、高血压等因素后其相关性显著减弱。

（2）富含TG的脂蛋白很不均匀，其颗粒大小与致动脉粥样硬化性也大不相同。

如脂蛋白酶基因缺陷，血中大量富含TG的乳糜微粒CM堆积，但不发生粥样硬化，而综合性家族高脂血症富含TG的极低密度脂蛋白（VLDL）较小，发生冠心病多。

（3）TG测定方法存在问题，如受游离甘油的干扰，并且血中TG浓度变动很大，长期以来各家报告不一致，所以美国学者长期以来不承认TG为冠心病独立危险因子，直到近1~2年才有改变。

　　HDL-C具有逆转运胆固醇作用，即将动脉壁中多余的胆固醇直接地或间接地转运给肝脏，经相应的受体途径进行分解代谢；动物实验表明，HDL能够消大鼠食源性所致的主动脉脂质沉着及脂肪纹；美国明汉心脏研究发现冠心病的相对危险性在LDL-C水平固定情况下，随着HDL-C水平的下降冠心病危险性增加，HDL-C水平增加冠心危险性下降；据一项前瞻性的Munster心血管疾病研究4407名男性患者，年龄40~56岁，根据HDL-C水平评估冠心病危险性，发现HDL-C水平<35mg/ld（0.69mmol/l）6年1000人心血管事件110，而HDL-;55mg/dl（1.4mmol/l）时只有21。

过去调脂含域重点放在LDL-C水平，认识人到HDL-C为“好的胆固醇”，抗动脉粥样硬化胆固醇，但缺乏非常有效的措施或药物来提高HDL-C水平明确降低冠心的危险性。

但最近美国一项退伍军人的临床研究，为迄今唯一的以干预HDL-C低下为目标的冠心病二级预防试验，2531例患者随机分子为服吉非罗齐（贝特类调脂药）及安慰剂，观察5年，结果LDL-C无明显变化，吉非罗齐组HDL-C上升7.5%，TG下降31%，冠心病死亡就及心肌梗死下降22%，有明显统计学意义。

从而初步奠定了HDL-C升高对防治冠心病的重要意义。

2、谁是需要调脂（降脂）的重点对象WHOshouldbetreated）

2.1凡具有血脂异常的人，从预防冠心病的观点看，都需要调脂。

但是血浆脂蛋白水平，难以从某一人群分布划分统一的正常值，TC及LDL-C水平与冠心之间存在从较低水平起连续增高的关系。

只能人为地确定某个国家或地区不超过的合适水平，国际上没有统一的正常值各个国家不同。

我国人群血脂水平TC、TG都较欧美人群低，其正常值不同于欧美。

各类脂蛋白高于正常或低于正常的即称为血脂异常。

从血脂异常情况不同，高脂血症临床上可分为4类，即

（1）高胆固醇血症，相当于Fredrickson等1967年提出，WHO1970年修定的6型高脂蛋白血症分型中的IIA亚型，即血清TC水平增高

（2）高甘油三酯血症，相当于IV型，血清TG增高，TC、LDL-C正常或稍增高；

（3）混合型高脂血症：

相当于ⅡB型，血清TC及TG水平都升高。

（4）低高密度脂蛋白血症，即血清HDL-C水平低下。

发生血脂异常的原因可分为：

原发性高脂血症（或血脂异常），即未找到系统性疾病引起血脂异常，往往由于遗传因素或后天环境因素，生活方式不良所致；继发性高脂血症（或血脂异常），是指继发于系统性疾病的，常见病因为糖尿病、甲状腺功能低下，肾病综合征等，这两类血脂异常都需调脂，但继发性血脂异常不仅调脂，根本是需要治疗原发病。

2.2冠心及其他动脉粥样硬化的患者则是调脂重点对象：

从前述冠心病的几项大规模临床试验，以他汀类药物调脂证明不仅明显降低LDL-C改善血脂异常，而且降低心血管事件（心肌梗死、心脏性猝死、PTCA等）及总死亡率。

并且还见到降低脑卒中。

最近发表的一项慢性稳定心绞痛患者341例多中心随机分为作介入治疗经皮腔内冠脉成形术PTCA及一般治疗可加降脂药物或服阿伐他汀强化降脂治疗使血LDL-C达到80mg/dl,18个月后可见冠脉缺血事件的发生率在强化降脂治疗组较PTCA组危险减少36%，而且出现首次缺血事件的时间明显延迟，从而他汀类对低危患者防治冠心病心肌缺血以可伐他汀为代表挑战PTCA获得成功。

这里缺血事件包括心脏死亡、心脏停搏，非致死性心肌梗死、脑卒中，PTCA及冠脉搭桥术（CABG）或心绞痛，恶化需住院治疗为复合终点。

从AVERT试验亦表明已经血管成形术或其他介入治疗，冠脉搭桥术后的患者也应为调脂重点对象。

2.3高危心血管病人群糖尿病患者合并血脂异常也是调脂重点对象，已有资料表明在多项危险因素干预试验（MRFIT）中II型糖尿病患者心血管疾病的危险性增加，以年龄校正的心血管疾病死亡率发生率比较糖尿病患者与非糖尿病患者，血浆胆固醇在较低水平（<4.7mmol/L,<180mg/dl）时为58/10000病人年比20/10000病人年，血浆胆固醇要较高水平（>7.2mmol/L,>280mg/dl）时为127/10000病人年比47/10000病人年。

说明在同样胆固醇水平，糖尿病患者较非糖尿病者心血管疾病的危险性增加2~3倍。

　　其他高危心血管病人群，有多项冠心危险因子的患者如早发冠心家族史、妇女更年期后并发血脂异常患者，并无专门针对这些危险因子的大规模临床试验，但从包括一部分妇女的大型床试验中如胆固醇心脏病复发事件试验（CARE），普伐他汀对缺血性心脏病长期干预试验（LIPID）及一级预防试验空军德克萨斯试验AFCAPS/TexCAPS中，经他汀类治疗，妇女与男性一样得益，有的试验中得益甚至更多。

3、血脂异常要调到什么样的目标水平（Whatisthetargetlevel）

　　冠心病一级预防及二级预防，调脂的目标水平不同。

根据我国《血脂异常防治建议》（1997）参考美国成人胆固醇教育计划（NCEP）等，标准为：

（1）无动脉粥样硬化疾病，也无冠心危险因子者：

TC<5.72mmol/l（220mg/dl）；TG<1.70mm

ol/l（150mg/dl）；LDL-C<3.64mmol/l（140mg/dl）；

（2）无动脉粥样硬化疾病，但有冠心危险因子者；TC<5.2mmol/l（200mg/dl）；TG<1.70mmol/l（150mg/dl）；LDL-C<3.12mmil/l（120mg/dl）；

（3）有动脉粥硬化疾病或冠心病者，属于冠心二级预防：

TC<4.68mmol/l（180mg/d）；TG<1.70mmol/l（150mg/dl）；LDL-C<2.60mmol/l（100mg/dl）。

　　从上可见，由于LDL-C增高对AS及CAD影响最为肯定，因而随着AS及CAD的有无，CAD危险因子多少，LDL-C需调整到的目标水平不同，TG及HDL-C由于研究还不够充分，远不及LDL-C。

因此期调到的目标水平国内外有很大差异。

从TG过高时使LDL-C亚型小而密LDL增多，现在暂定目标值为<1.70mmol/（150mg/d），对国人也是有待探索的。

HDL-C目标值是越高越好，但亦无足够研究，一般认为至少应40mg/dl为宜。

　　对于冠心病患者二级预防目前国际上对规定LDL-C目标值为100mg/dl，尚在探索最水平。

已有一些研究如冠脉搭桥术后研究（POST-CABG）及强化降脂治疗与血管成形术稳定性冠心病疗效比较（AVERT）研究，认为LDL-C低于2.5mmol/，l（100mg/l），如达到2.0mmol/l（77mg/dl），冠脉事件减少更多。

LDL-C对于冠心病患者最佳目标水平是多少，国际上大规模试验为治疗到新的目标水平（TNT）等正在进行之国。

对于我国动脉粥样硬化及冠心病患者来说，当前首要的是强化降脂治疗，达到“建议”的目标水平。

根据1999年国内京、沪、穗三大城市17家三甲医院1000例心血管、内分泌及神经内科患者需要降脂治疗，而达到目标值的只有10%，其中心血管内科冠心病患者只有5.1%。

最近高胆固醇血症控制状况多中心协作研究（中国L-TAP，2000年4月至6月），在12生活上市心、肾、内分泌、神内调查2217例患者，达标率有所提高为24.8%，冠心达标率为15.8%，按科室达标心内科为26.7%，比去年提高，仍有大部分未达标。

所以需要大力呼吁积极强化降脂治疗，使冠心病患者进一步降低冠心病事件，获得更多的益处。

4、血脂异常应该从什么时候开始药物治疗（Whentotreat）

　　血脂异常的治疗包括非药物治疗及药物治疗。

前者例如饮食调节保持合适体重，及健康饮食结构，要控制总热量，减低脂肪尤其胆固醇及饱和脂肪酸的摄入量，适当增加蛋白质和碳水化合物的比例限制食盐，减少饮酒及戒烈性酒；戒烟和适当运动锻炼等。

非药物治疗是所有血脂异常患者治疗的基础，不论是冠心病一级预防或二级预防都需要非药物治疗。

何时开始药物治疗要视患者发生冠心病或冠心事件的危险程度及其基础血脂异常的水平。

对于一级预防来详尽，药物治疗适用于不能进行饮食调节及非药物治疗或者治疗后疗效不满意的患者，以下TC与LDL-C水平为判断基础，按国内建议：

无冠心病危险因子者：

TC>6.24mmol/l（240mg/dl）；LDL-C>4.16mmol/l（160mg/dl）；有冠心危险因子者：

TC>5.72mmol/l（220mg/dl）；LDL-C>3.64mmol/l（140mg/dl）。

 　　对于冠心病二级预防，药物治疗应何时开始？

过去几项里程碑式的大型临床试验如4S、CARE及LIPID都是在心肌梗死（MI）或不稳定心绞痛（UA）3~6个月后即开始用调脂药他汀类的。

MI及UA患者，80%以上都由于冠脉内粥样斑块不