纳米载体及其药物释放.docx

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纳米载体及其药物释放

纳米载体及其药物释放

作者：

邓广王熙游周治国杨仕平

来源：

《上海师范大学学报·自然科学版》2017年第06期

        摘要：

        通过纳米载体运输药物，并在特定的组织释放药物已经成为生物医学的热门研究之一.由于实体肿瘤的高通透性和滞留效应，纳米颗粒容易进入肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中富集，因此以纳米粒子为载体加载药物并在目标细胞或组织释放药物可以提高靶部位的药物浓度，增加药效，降低药物对生物体全身的毒副作用.通常，载药的纳米粒子释放药物的方式有两种，即扩散型释放与侵袭型释放.而刺激纳米粒子释放药物的方式多种多样，包括pH响应、酶响应、光响应、磁响应以及超声波响应等.主要介绍了多功能纳米粒子的载药原理及其研究现状.

        关键词：

        纳米载体；药物运输；生物医学

        中图分类号：

O633.4文献标志码：

A文章编号：

1000-5137（2017）06-0780-09

        Abstract：

        Oneofthehottestfieldsinbiomedicineresearchistoencapsulatedrugsandreleasetheminparticularorgansbyusingnano-platform.Becausenanoparticlescanentermostcancercellseasilyandaccumulateinsidethecells，drug-loadednanoparticleswithtargetingmodificationcanhelptoincreasethedrugconcentrationinlesionposition，enhancingthedrugeffectsandreducingthetoxicity.Ingeneral，drug-loadednanoparticlesreleasedrugsbydiffusionorerosion.Therearemanywaystostimulatethereleaseofdrugsfromnanoparticles，includingpH，enzyme，light，magnetism，andultrasoundresponses.Thisarticlereviewstheprincipleandrecentadvancesofdrug-loadednanoparticles.

        Keywords：

        nano-carriers；drugdelivery；biomedicinee

        0引言

        纳米粒子药物输送系统（NDDSs）[1]已经被广泛应用于医药研究领域和临床治疗，以增强抗癌、抗菌、抗病毒药物，及诊断试剂的效果，同时又可以降低这些药物的毒性.纳米载体的类型有很多种[2]，例如：

脂质体纳米粒子、聚合物纳米粒子、配合物纳米粒子、金属纳米粒子、碳纳米管、囊泡、树枝状聚合物等.利用纳米粒子输送药物相比于传统的化疗具有以下优点：

1）提高了疏水性药物在特定细胞内的浓度；2）在到达靶点前可以更好地保护药物免受极端环境的影响，并延长药物的血液半衰期；3）可以靶向特定细胞或组织实现药物疗效的最大化，同时降低系统的毒副作用；4）在可控的时间内实现药物剂量的精确释放；5）实现多种药物或造影剂的共同传递，达到诊疗一体化的目的.虽然纳米粒子作为给药载体为癌症及其他疾病的治疗提供了许多优势，但是仍存在一些问题有待解决，例如纳米粒子在血液循环过程中具有不稳定性；纳米粒子的生物分布不理想；生物体对纳米粒子的清除率低等.为解决这些问题必须综合了解纳米粒子对生物系统在细胞、组织和器官方面的影响，才能合理设计出理想中的纳米载体.

        通过药物释放的方式，纳米粒子药物输送系统主要可以分为两类：

1）持续释放，包括扩散控制释放、侵蚀控制释放；2）刺激响应释放，包括pH敏感性释放、酶敏感性释放、温敏敏感性释放、光敏感性释放等.

        1持续性释放

        持续性释放的目的是保证在一个相对较长的时间段内提供一个比较恒定的给药速率，当携带有药物的载体进入体内后，纳米载体会随着体液到达靶点，并在可控的时间段内释放药物分子.这种释放模式的关键是药物进入人体后会迅速代谢并排出体外，持续释放可以通过调控药物的释放率和清除率的比值来维持药物在血液或者靶组织中的浓度，使其维持在一个相对稳定的数值内，这在癌症治疗中是一个非常重要的手段.

        1.1扩散控制释放

        在扩散性控制释放中，药物分子是预装在不溶性有机聚合物中，这样的目的是通过不溶性的有机聚合物来限制药物分子溶于水环境.通常扩散控制释放可以分为两种模型：

一种为容器型（reservoir-basedsystem），利用不可溶的聚合物包裹溶有药物分子的水溶液；另一种为矩阵型（matrix-basedsystems），将药物分子直接分散在纳米颗粒状的聚合物内部，如图1所示.容器型纳米载体装载的药物只能通过不溶性的聚合物薄膜扩散出来.药物的释放速率取决于膜的性质、药物的性质，以及薄膜的厚度.虽然这种基于聚合物薄膜的释放机制很简单，但是它却有一个缺陷：

外层的包裹薄膜上很容易负载多余药物.在矩阵模型纳米载体中，药物分子均匀地分散在不溶性聚合物载体中，在这种模式中，药物分子在初始时刻有一个非常明显的释放，这是因为吸附在纳米颗粒表层的药物解吸所造成的，而接下来的释放速度将会变得缓慢，因为药物分子从纳米颗粒的内层扩散到表面需要一段时间.扩散性控制释放的最大优点是可以负载疏水性的药物，但是不溶的有机聚合物纳米载体在生物体内的代谢是必须考虑到的难题之一.

        Zhang等[3]采用分子自组装的方法合成杂化纳米粒子，将水溶性差的药物分散在疏水性的聚合物中并包裹一层脂质体，再在脂质体外包裹一层亲水的聚乙二醇（PEG），从而得到了一种具有应用前景的载药纳米粒子（图2）.该纳米粒子具有可调控的粒径、较高的载药率、稳定的药物释放曲线、良好的血清稳定性、良好的细胞靶向性以及简单的合成步骤等优点.

        1.2侵蚀控制释放

        侵蚀控制释放中，载药的纳米载体组成聚合物在人体内可以被侵蚀或降解（图3）.采用侵蚀控制释放的大多数是可生物降解的聚合物[4]，药物缓释可能持续几天或几周.侵蚀控制释放相比于扩散控制释放最大的优点是，无论该聚合物是合成的还是天然的，当药物完全释放后，不需要考虑纳米载体的回收或进一步的操作.这种释放模式还可以通过筛选聚合物的种类或者改变药物的封装技术来控制纳米载体的降解，以达到控制药物释放的目的.Ma等[5]通过ε-己内酯和Tween80的反应合成了一种在生物体内可降解的有机聚合物纳米载体PCL-Tween80.该纳米载体进入生物体内后，可以在28d内缓慢释放其负载的抗癌药物，从而达到有效治疗的目的.

        2刺激响应性释放

        药理学研究表明某些疾病如肿瘤的发生和生长，表现出很强的生理依赖性.治疗这种疾病需要一种更加智能的药物释放方式，可以智能地响应体内的生理条件以及体外的刺激.对于生物系统而言，可用于触发释放药物的刺激大致可以分为内部和外部[6].相比于外部刺激，内部刺激更具有专一性，例如：

肿瘤细胞溶酶体的pH值较低，谷胱甘肽浓度较高；某些酶的浓度异常高.

        2.1pH敏感释放

        众所周知，在不同组织或器官中的pH值不同，相同的组织在疾病状态下pH值也会有明显的差别.人体健康组织的pH值约为7.4，而实体肿瘤细胞环境的pH值为6.5～6.8，这是因为肿瘤细胞在有氧或缺氧的环境下都具有很高的糖酵解率，所以肿瘤细胞的pH值比正常细胞的低[7].这种差异在亚细胞水平上表现得更为明显，其中次级内体和溶酶体内的pH值低得多，为4.5～5.5.

        pH敏感释放模式大致可以分为两类：

一种是使用聚合物作为纳米粒子载体，这种聚合物具有特殊的官能团，可以随着pH值的变化改变自身官能团的电荷密度.值得注意的聚合物有聚丙烯酰胺（PAAm）、聚丙烯酸（PAA）、聚甲基丙烯酸（PMAA）、聚丙烯酸甲酯（PMA）等.以这些聚合物为基础的纳米粒子的结构或疏水性质可以随着质子化或去质子化的改变而改变[8]（图4）；另一种方法是使用对pH值敏感的化学键链接药物.当pH值改变时，化学键断裂，这样就可以直接释放药物[9].图5列出了可以纳入这种体系的相关化学键.

        Oberoi等[10]利用两亲性的嵌段共聚物作为纳米载体，成功负载了经典的抗癌药物顺铂，顺铂通过酯键封装在胶核内，并通过pH响应的方式释放.Jo等[11]利用卵磷脂和二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE）制备了具有pH响应的脂质体，当pH值为5.5时脂质体被破坏，药物被释放.Chen等[12]将光敏分子（Ce6）和顺铂前药的白蛋白与氯化锰偶联在一起，从而得到一种独特的多功能智能纳米载药系统.该纳米粒子不仅对肿瘤微环境中的H+和H2O2敏感，还能改善乏氧肿瘤的微环境，如图6所示.

        2.2酶敏感释放

        酶在生物体内发挥着重要的作用，它即可以以催化剂的形式将高分子链链接在一起，也可以精准破坏某些化学键，例如：

蛋白酶可以通过破坏肽键、脂肪酶能水解脂质体中的磷脂，所以酶促反应可以用来触发药物的释放.一种病理状况的改变通常伴随着一种相关特异性酶的表达的改变，这一点恰恰可以用来实现相关病变部位的酶介导药物的释放.一种酶敏感释放的纳米载药平台应该具有一种可以被特定酶破坏或是打断链接的框架结构，这种结构的改变往往伴随着静电平衡的破坏、亲水疏水的改变以及共价键的断裂等.

        组织蛋白酶B[13]是一种在肿瘤细胞高度表达的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，被认为是原发性乳腺癌的重要预警因素之一，可以特异性地分解由甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸连接在一起的四肽片段（GFLG）.Zhang等[14]将抗癌药物阿霉素与树枝状的多肽大分子通过GFLG连接在一起，再通过该大分子的自组装合成纳米粒子（图7），从而实现酶响应的纳米载药.Bernardos等[15]通过在介孔SiO2纳米粒子的表面修饰乳糖的衍生物，制备了一种酶响应的纳米载药平台，当胰酶存在时乳糖衍生物被分解，药物从介孔SiO2内被释放.

        2.3光热敏感释放

        光热治疗[16]治疗肿瘤具有很大的潜力.光热治疗还可以与药物释放相结合，利用纳米载体的光热效应使肿瘤部位温度升高，从而释放纳米载体所载的药物.用于光热治疗的纳米载体主要分为无机纳米粒子和有机聚合物纳米粒子，前者以贵金属以及碳材料为主，后者则以脂质体以及有机染料为主.在材料方面，无机纳米粒子和有机化合物各有优劣，无机纳米粒子在生物体内通常不可降解，因此具有潜在的毒性；而有机纳米粒子在水溶液中溶解性有待提高.Chen等[17]通过超声剥离的方法制备出多褶皱结构的黑磷纳米片，实现了对抗肿瘤化疗药物阿霉素的高效负载，最高负载量为950%，远远高于目前同类纳米药物载体的负载量.特别是在近红外光照下，黑磷纳米片可有效产生热量和活性氧[18]，并释放药物阿霉素，实现了化疗、光热、光动三种模式的联合治疗.Yang等[19]以具有临界溶解温度（UCST）的聚合物[20]为纳米薄膜，装载阿霉素和光热材料，制备了一种具有光热刺激药物释放的纳米载体，如图8所示.虽然该项工作未能应用到临床上，但是其对具有临界溶解温度的聚合物的应用同样引起了研究者的重视.Zhang等[21]以Au@SiO2为主体，在表面修饰具有温度敏感的聚合物并将化疗药物封装在聚合物中得到了具有光热治疗和化疗相结合的纳米载体.因为激光可以精确控制，所以肿瘤部分阿霉素的浓度远大于正常组织，随着肿瘤细胞内金纳米粒子的聚集，激光照射又可以使肿瘤细胞温度升高促使癌细胞凋亡.Liu等[22]在SiO2介孔材料内装载药物并在其表面包裹一层金纳米壳层，再在表面修饰聚乙二醇从而大大降低了化疗药物的毒性.

        2.4磁热敏感释放

        超顺磁性纳米粒子（SPMNPs）[23]在交变磁场中会产生热量.利用磁性纳米粒子的这种性质，负载药物就可以得到磁热敏感的纳米载药平台.这类纳米载体有一个共同的特点：

必定会以磁性纳米粒子为主体或是负载有磁性纳米粒子，其中又以铁系的纳米粒子最为常见，因为相对于其他元素，铁对生物的毒性更小.Cazares等[24]以热敏感型聚合物为框架，负载γ-Fe2O3纳米粒子和阿霉素得到磁热敏感型的载药平台，如图9所示.当该纳米载体进入肿瘤后，γ-Fe2O3纳米粒子在外加交变磁场中会产生热量，一方面促使聚合物溶解从而释放阿霉素达到化疗的目的；另一方面热量的产生会使肿瘤细胞的温度升高[25]，促使肿瘤细胞的凋亡.Thorat等[26]以超顺磁性纳米粒子La0.7Sr0.3MnO3（0.7，0.3分别为La和Sr的摩尔分数量）为主体负载化疗药物阿霉素得到磁热敏感型的载药平台.王力等[27]将化疗药物与具有磁性的铁酸盐复合材料相结合，得到了具有靶向性和磁热性质的无机纳米载体，实现了由交变磁场刺激纳米载体产生热量从而释放药物的目的.该方法不仅解决了光热效应中光源穿透深度不够的问题，且该纳米粒子可以被用于核磁共振成像，提供了一个治疗效果的定性评价标准.

        2.5光敏感释放

        光作为一种刺激来触发药物释放是一种非常精准的释放方式，因为光是一种远程可控的条件.纳米粒子的光敏感性常通过在纳米粒子中引入适当波长的光照后以改变构象或其他性质的化合物或官能团来实现，如图10所示.光敏感性刺激的光源大致可分两种：

近紫外光和近红外光.近紫外光除了可以使分子的构象或结构发生变化外，也可用来破坏聚合物的化学键以释放药物.但是软组织对光的强散射性造成了近紫外光的穿透深度不够，而且在活体应用中，近紫外光会对细胞造成不可逆的伤害.与之相对的近红外光（700～900nm）则因为具有更深层的软组织穿透能力，且不会对细胞造成明显的伤害而得到青睐.

        Fomina等[28]通过化学的方法合成了具有多个光敏单元的亲水性的聚合物，再利用这种光敏聚合物包裹小分子的疏水性的尼罗红染料，如图11所示.由测试表明：

当紫外光的波长为346nm时，聚合物的支链分解；当紫外光波长为400nm时，聚合物的主链分解.Zheng等[29]利用羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、吲哚菁绿、阿霉素等化合物，通过一步法合成了具有近红外敏感的纳米载体，该纳米载体可以有效抑制小鼠肿瘤的生长.Zhang等[30]通过合成具有光敏感的高分子聚乙二醇丙烯酸酯，再将其负载阿霉素后包覆在载有TiO2的纳米碳管表面，得到具有光敏感的纳米载体.当受到808nm波长的激光刺激后，纳米载体释放阿霉素以达到化疗的目的.

        2.6超声响应释放

        尽管光响应的药物释放研究发展迅速，但光在生物体内的穿透深度有限，而且刺激药物释放的光在波长以及强度方面都有一定的要求，这限制了光响应药物释放研究向更深层次的发展.超声波具有较高的穿透深度，而且在一定的强度范围内对人体完全无害，因此超声响应的药物释放研究正逐渐吸引人们的关注.

        紫杉醇[31]被认为是一种非常具有前景的抗癌药物.但在传统医疗手段中，直接注射入血液中的紫杉醇难以在病变位置有效富集，因而影响了治疗的效果.Zhu等[32]成功地制备了负载了紫杉醇的纳米囊泡，如图12所示.这种纳米囊泡不仅可以在体外超声波的刺激下定时定点地在病变的组织处释放紫杉醇，还可以作为超声成像中的造影剂，对病变组织实时监测，为治疗效果的检测提供有效的成像手段.传统的超声响应释放药物的载体往往具有过大的粒径（微米级），而微米级的药物载体一般在生物体内难以降解，由此导致的生物毒性限制了超声响应的药物载体难以真正应用于临床实验.Yang等[33]成功制备了直径为300nm的聚甲基丙烯酸载体，当装载有阿霉素的聚甲基丙烯酸纳米颗粒在肿瘤内累积后，通过外界超声的刺激可以定点释放阿霉素，从而达到较好的治疗效果，同时避免了药物的毒副作用，作为载体的聚甲基丙烯酸在生物体内也有良好的降解能力从而降低了生物毒性.此外，Huebsch等[34]利用水凝胶系统负载抗癌药物米托蒽醌，并将其用于活体层次移植瘤的治疗.实验证明，在外界超声波的刺激下，药物能够更加高效地在肿瘤内富集，从而达到很好的治疗效果.

        3总结与展望

        高效的局部靶向给药可以减小药物的毒副作用，因此集多种刺激响应于一体的纳米载体材料已见报道.这些材料中有些可以针对特殊的病理做出相应的响应，自我调节并选择性释放其所载药物；有些材料则可以响应外部刺激被动给药，从而控制药物释放这一过程.外部刺激响应已被证明比被动刺激或内部刺激具有更多的临床相关性.复杂的生物系统中，刺激响应性材料的行为变化往往是对多种环境刺激的组合反应，因此可以合理地假设，刺激响应性材料所带来的可选择性治疗是其最大的优点，这将有助于实现多种刺激协同作用.这些材料也可以通过改变其属性应用到不同的输送系统，增加材料对单个刺激响应的敏感性同样可以增加药物输送的准确性和可控性.虽然这些研究仍然处在初始的研究阶段，但相信随着研究进展的持续推进，将来这些材料在临床应用方面将起到重要作用.

        虽然目前纳米载体载药很有希望应用在临床上，但仍面临着一系列的挑战，如复杂的细胞外环境可以阻碍载体在生物体内的运输.如何设计合适的纳米载体与配体，使其绕过生物体自身的拦截系统精准地到达患处，都是进一步研究的方向.理想情况下，注射纳米载体后，材料可以在避免被降解的情况下绕过网状内皮系统到达靶细胞和靶组织，精准给药，例如聚乙二醇修饰的载体可以克服某些细胞外的障碍，并延长血液循环和规避网状内皮系统的清理.此外，纳米载体还可以和各种成像方式相结合，这种集药物的可控输送和成像于一体的模式，使得疾病的治疗和监测得以并行.相信随着科学技术的发展，将来这种智能的纳米载药粒子能显著提高癌症的治愈率.

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