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肺结节病提纲

第十三章肺结节病

第一节结节病的认识历程与命名演变

一、结节病的认识起源

英国医生HutchinsonJ及其在1877年描述的第一例皮肤结节病的诊治认识经过。

二、结节病的命名演变

结节病的病理发现与命名的由来

BoeckC及其发现

结节病的多系统影响

SchaumannJ及其发现

三、结节病的定义

四、结节病认识史上的重大事件

第二节结节病的病因与发病机制

一、遗传因素

ACCESS研究

二、环境因素

ACCESS研究

三、免疫学机制

第三节肺结节病的诊断进展

一、临床表现（多系统累及）

二、Kveim-Siltzbach试验及其临床应用价值的评价

三、Wurm的肺结节病胸部影像分期及其临床应用价值的评价

四、结节病的胸部CT表现及其应用价值评价

五、镓67扫描的临床应用价值评价

六、血清血管紧张素转化酶及其他生化标志物的临床应用价值评价

七、支气管肺泡灌洗检查的临床应用价值评价

八、经支气管镜活检的临床应用价值评价

九、纵隔镜和外科肺活检的临床应用价值评价

十、结节病的诊断标准

第四节肺结节病治疗的相关问题

一、肺结节病治疗的指征

结节病的活动性

二、糖皮质激素应用的合理性与临床应用指征

三、细胞毒素药物应用的合理性与临床应用指征

四、结节病治疗的循证医学研究

五、结节病药物治疗研究中需要考虑的问题

1.结节病的自限性

2.结节病与结核的关系

3.药物治疗的副作用

第十三章肺结节病

结节病自发现以来已有一个多世纪，对这种疾病认识在不断深化。

最初认识结节病是通过皮肤损害，后来发现结节病是一种累及多个器官和系统的全身性疾病。

随着X线胸片成为了常规的检查手段，进一步认识到结节病是通常伴有双肺门淋巴结肿大和肺部浸润的无症状疾病。

1991年在东京召开的结节病国际会议上，首次提出了结节病的概念。

1999年ATS、ERS和WASOG在结节病的历史上首次达成共识，提出结节病是病因不明，侵犯全身多个系统的疾病，其病理改变是非干酪性肉芽肿（HunninghakeGW,CostabelU,AndoM,etal.ATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis.AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySociety/WorldAssociationofSarcoidosisandotherGranulomatousDisorders.SarcoidosisVascDiffuseLungDis1999;16

（2）:

149-173.）。

结节病活动期的病变部位存在着增强的细胞免疫反应。

结节病是一种较为常见的炎症性疾病，不分种族、性别和年龄在全世界范围内均有发病，回顾结节病的认识历程和结节病概念的提出，可以为我们提供许多有益的启示。

第一节结节病的认识历程与命名演变

一．结节病的认识起源

回顾对结节病的认识历程，是在不同地域呈几条分支同步向前推进的，最终融汇为这个疾病的全貌。

英国Hutchinson医生是最早发现结节病皮肤损害的医生。

Hutchinson生于1828年7月23日，从英国伦敦的圣Bartholomew医院毕业后，由于涉猎广泛他成为了伦敦最著名的医生。

他同时在伦敦的6家大医院分别兼任皮肤科医生、眼科医生、性病医生、内科医生和普通外科医生。

从1889年至1896年7年间，他出任了7个不同医学专业学会的主席。

1869年1月，一位58岁的码头运煤工人就诊于Hutchinson，主诉2年来双腿和双手出现对称的无痛性紫红色皮疹并逐渐进展。

1877年发表的文献中Hutchinson将皮损描述为青紫色乳突样皮癣，认为与该患者的痛风有关。

1898年Hutchinson进一步描述了其它的病例，认为这是一种尚未被认识的特殊类型的皮肤病。

几乎Hutchinson同时，1889年法国医生E.Besnier描述了一名有着紫色肿胀的鼻子、耳朵和手指的患者，这些皮肤损害被称为冻疮样狼疮（lupuspernio）。

这名患者的皮肤损害与Hutchinson患者的皮肤损害分布部位不同，因而Besnier认为这两种皮肤损害是不同的疾病。

在Hutchinson时代，结节病的皮肤损害是皮肤病学的新发现。

二．结节病的命名演变

在北欧，医学家们也正在展开对结节病的研究。

1869年夏天，J.Hutchinson访问了挪威奥斯陆大学，W.Bidenkap向他展示了大学博物馆的一些手工绘制的病理图片。

其中，有一名叫C.W.Boeck的患者吸引了Hutchinson的注意。

他是一名健康的瑞典水手，他的皮损与Hutchinson看过的那例58岁的码头工人相类似，但没有患痛风。

C.W.Boeck是C.Boeck的叔叔，他对结节病的贡献是发明了"sarkoid"一词，因为结节病的皮肤损害类似肉瘤，但是良性的。

后来C.Boeck报道了24例“良性粟粒状狼疮”，其中部分病例累及了全身的其他器官，包括肺脏、结膜、骨骼、淋巴结、脾脏和鼻粘膜。

1914年瑞典的皮肤学家J.Schaumann首次提出了具有多系统损害的结节病是一种临床-病理综合征，称之为良性的淋巴肉芽肿病，以区别于恶性何杰金肉芽肿。

至此，起先在英国伦敦发现的以皮肤损害为表现的疾病，在瑞典认识到是一种全身性疾病。

三．结节病的定义

结节病自发现以来已有一个多世纪，随着对这种疾病认识的不断深化，结节病的概念每10年就要重新修改。

最初认识结节病是通过皮肤损害的特征性表现，由于X线胸片作为常规和筛查的手段，进一步认识到结节病是通常伴有双肺门淋巴结肿大（BHL）和肺部浸润的无症状疾病。

1991年在东京举行的国际会议首次描述了结节病的概念。

（2）:

149-173.）。

结节病活动期的病变部位存在着增强的细胞免疫反应。

迄今为止，我们还难以给结节病下一个确切的定义。

1985年英国Chapman和Hall出版社出版的结节病第二版中，Scadding和Mitchel这样定义结节病，“结节病是一类疾病，其组织病理特征是多处受累的组织中都有非干酪样类上皮细胞结节形成，尽管部分结节的中心出现纤维素样坏死，随病情进展结节可以消褪或转化为透明的纤维组织。

这个定义偏重于描述了疾病的组织病理特征，现在我们对这个疾病的认识愈加全面，不仅包括了临床特征，而且还有影像学，免疫学，生物化学和基因等各个方面。

目前结节病的病因尚不清楚，一个简单的定义无法涵盖有关这个疾病的诸多内容。

1999年美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）以及结节病与其它肉芽肿疾病世界联合会（WASOG）共同发表了关于结节病的共识（HunninghakeGW,CostabelU,AndoM,etal.ATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis.AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySociety/WorldAssociationofSarcoidosisandotherGranulomatousDisorders.SarcoidosisVascDiffuseLungDis1999;16

（2）:

149-173.），将结节病定义为以下内容，“结节病是不明原因的多系统疾病，通常于年轻和中年的成人发病，经常表现为双侧肺门的淋巴结肿大，肺脏浸润，眼部和皮肤损害。

肝脏、脾脏、淋巴结、唾液腺、心脏、神经系统、肌肉、骨骼和其它脏器也可以受累及。

组织病理证实为非干酪性类上皮细胞样肉芽肿，结合临床和影像的结果诊断可以成立。

应该除外不明原因的肉芽肿和局部的类结节病样反应。

常见的免疫学特征是发病部位皮肤迟发性过敏反应降低，T辅助细胞类型-1（Th-1）免疫反应增高。

也可以见到循环免疫复合物和B细胞活性增加的现象。

疾病病程和预后可能与起病方式以及疾病的程度有关。

突发的结节性红斑或无症状性的双侧肺门淋巴结增大，通常预示着疾病自限的过程，而隐匿起病，特别是伴随多发性肺外损害可能随之进展为不可逆性渐进性的肺以及其它器官的纤维化。

”

四．结节病认识史上的重大事件

年代

事件

1869年

1888年

1892年

1897年

1902年

1906年

1909–1910年

1914年

1915年

1937年

1941年

1958年

1961年

1967–1981年

1984年

1987年

1999年

J.Hutchinson：

首次报道了皮肤损害

E.Besnier：

发明了“冻疮样狼疮”一词

M.Tenneson：

描述了皮肤损害的组织病理学

C.Boeck：

描述了有皮肤损害的警察

R.Kienbock/K.Kreibich/O.Jungling：

描述了骨损害

Darier–Roussy综合征：

皮下结节

H.Schumacher/ChristianHeerfordt/F.Bering：

认识了眼葡萄膜炎

J.Schaumann：

结节病是一种全身性疾病

E.Kuznitsky：

将皮肤损害分类

A.Bittorf：

描述了肺脏损害

W.Bruins-Slot/L-M.Pautrier/W.T.Longcope/J.Pierson/J.CostaWaldenstrom：

眼色素层腮腺热

A.Kveim：

发明Kveim试验

S.Löfgren：

描述Löfgren综合征

K.Wurm：

首次提出肺部X线分级

第1届结节病国际会议，英国，伦敦

第1届美国会议，美国，华盛顿

H.Reynolds,G.Hunninghake,RCrystal：

支气管肺泡灌洗

G.Rizzato：

创办结节病杂志，现在更名为结节病，血管炎和弥漫性肺疾病

G.Rizzato：

创办结节病和其他肉芽肿疾病世界联合会（WASOG）

ATS、ERS以及WASOG：

共同发表了关于结节病的共识

第二节结节病的病因与发病机制

一．遗传因素

1．家族遗传研究

目前结节病的病因仍然不清楚，研究显示基因易感的个体暴露于特异性的环境导致了免疫介导的肉芽肿形成。

结节病具有家族聚集倾向，1923年首次发现一对德国姐妹患有结节病，之后结节病家族发病的病例分别在瑞典北部和日本北海道被陆续发现。

研究显示芬兰家族性结节病的患病率为3.6%，瑞典为6.9%，美国黑人为19%，日本为4.3%。

在爱尔兰2.4%的结节病具有家族聚集性，发生频率最高的是兄弟和姐妹，母亲和孩子次之。

兄弟姐妹发生结节病的相对危险度（OR）是5.8，亲子间发生结节病的OR是3.8%，绝对危险值是1%（BrennanNJ,CreanP,LongJP,FitzgeraldMX.HighprevalenceoffamilialsarcoidosisinanIrishpopulation.Thorax1984;39:

14–18.）。

ACCESS（ACase-ControlEtiologicStudyofSarcoidosis）是迄今为止病例数最多的一项探讨结节病病因的病例对照研究，入选了10,862例一级亲属和17,047例二级亲属中的结节病患者706对（RybickiBA,IannuzziMC,FrederickMM,etal.Familialaggregationofsarcoidosis.Acasecontroletiologicstudyofsarcoidosis（ACCESS）.AmJRespirCritCareMed2001;164:

2085–2091.）。

结节病在家族中兄弟姐妹发病的相对危险度（RR）高于父母亲（比值比（OR）=5.8比3.8）。

非裔美国人家族结节病的RR值为2.8，白人家族结节病的RR值高达16.6。

ACCESS显示兄妹或父母患结节病的病例数比对照组高5倍。

结节病的临床表型提示它是一种多基因遗传病，结节病的各种表型是在一个或多个刺激下，由一个以上的基因相互作用的结果。

Schurmann等采用微卫星标记和多位点非参数连锁（NPL）的方法研究家族结节病相关的基因，分析了来自55个家庭122位发病的兄弟姐妹主要组织相容复合物（MHC）区域7个DNA的多态性，NPL结果显示与整个MHC区域连锁，峰值出现在III级MHC区域（D6S1666），易感区域在II级MHC基因位点附近（SchurmannM,LympanyP,ReichelP,etal.Familialsarcoidosisislinkedtothemajorhistocompatibilitycomplexregion.AmJRespirCritCareMed2000;162:

861–864.）。

随后他们用225个微卫星标记了63个家族138名患结节病的兄弟姐妹，发现最高峰值出现在MHC，包括以前报道的D6S1666（SchurmannM,ReichelP,Muller-MyhsokB,etal.Resultsfromagenome-widesearchforpredisposinggenesinsarcoidosis.AmJRespirCritCareMed2001;164:

840–846.）。

此外，还有6个小的峰值分别出在染色体1，3（接近化学趋化因子受体基因CCR2和CCR5），染色体7（接近T细胞受体B基因），染色体9（接近转化生长因子-β受体1基因）以及X染色体（接近编码IL-2受体γ链的基因）。

研究没有发现与备选基因如血管转换酶以及NRAMP1基因之间的关系。

后续研究需要加大标记的密度和增加样本量。

Valentonyte等应用三相寡核苷酸多态（SNP）分析的方法精确定位家族性结节病和结节病散发病例的染色体6，发现了类嗜乳脂蛋白2（BTNL2）基因的一个15kb的片段与疾病相关（ValentonyteR,HampeJ,HuseK,etal.SarcoidosisisassociatedwithatruncatingsplicesitemutationinBTNL2.NatGenet2005;27;）。

BTNL2是免疫球蛋白超家族中的一员，与B7-1同源，它作为共刺激分子参与T细胞的活化。

研究发现BTNL2的作用独立于II级MHC。

2．其他研究

遗传学上易感基因可以解释不同人种和种族患者结节病的症状和疾病严重程度的异质性。

多数研究提示II级主要组织相容性复合体（MHC）区域染色体6与结节病密切相关，Löfgren综合征与人类白细胞抗原（HLA）-DQ，HLA-DR以及肿瘤坏死基因相关，提示其它的临床亚型和表型可能与不同的易感基因有关。

少数HLA-DR等位基因对结节病具有保护作用。

HLA-I级影响着结节病的易感性和预后。

HLA-B8与高加索患者密切相关，与黑人患者无关。

HLA-B8和HLA-A1与意大利患者有关，其中HLA-B8与急性发作和相对较短的病程有关。

日本患者没有发现与HLA中I级抗原的关联，但与II级抗原连锁失衡有关。

斯堪的纳维亚患者中HLA-B*07和HLA-B*08独立地增加了结节病的风险。

A*03，B*07，DRB1*15是HLA中I级连锁于II级的等位基因，与疾病的持续存在密切相关，见于25.3%的患者和7.1%的健康对照。

HLAII级中HLA-DR5，-DR6，-DR8和-DR9与日本结节病患者密切相关。

德国患者HLA-DR5与慢性疾病相关，HLA-DR3与急性疾病相关。

在斯堪的纳维亚HLA-DR14和-DR15与慢性疾病相关，DR17与疾病的自限有关。

HLA-DR9与日本患者的发病相关，而在斯堪的纳维亚它对疾病具有保护作用。

HLA-DPB1，HLA-DQB1，HLA-DRB1和HLA-DRB3位点也与结节病有相关性。

HLA-DR3等位基因提示预后良好，与急性发病有关，日本患者缺乏HLA-DR3基因，Löfgren综合征少见。

1，25-二羟胆钙化醇（1，25-DHCC）与细胞核的维生素D受体（VDR）结合，在钙代谢和免疫调节中发挥作用。

在染色体12上VDR基因的多态性与感染如结核和麻风的易感性相关。

VDR基因多态性和VDR-B等位基因是结节病发病有相关性。

大约60%的结节病患者血管紧张素转化酶（ACE）大于正常范围，结节病与ACE基因多态性的关系仍不清楚，尽管ACE基因的多态性能影响血清ACE水平，但大多数研究未能表明ACE的基因型和结节病发病危险度有相关性。

DD（缺失）基因型与ACE较高水平有关，ID（插入/缺失）基因型与ACE中度水平有关，II（插入/插入）基因型与ACE低水平有关。

细胞因子和化学趋化因子在结节病的发病中起着重要的作用，一些研究探讨了与肉芽肿形成和免疫反应相关的细胞因子和化学趋化因子的基因。

在英国人和荷兰人中TNFA2与Löfgren综合征相关，TNFA-857T与严重的病情有关。

CCR5Δ32，RANTES-403A/A纯合子与疾病的严重性有关。

总之，与结节病表型关系最为密切的基因型位于染色体6的主要组织相容性复合体区域。

其它备选基因均不具备可重复性，功能的有效性也未能得到证实。