瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗研究进展全文.docx

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瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗研究进展全文

瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗研究进展（全文）

  瑞芬太尼痛觉过敏是指应用瑞芬太尼所导致的机体对伤害性刺激的反应增强。

瑞芬太尼是一种超短效的μ－阿片受体激动剂，由于它具有起效快、清除快、无蓄积、代谢不依赖于肝肾功能等优点，在临床工作中，广泛应用于急性、慢性疼痛的治疗及全身麻醉的维持。

但是，瑞芬太尼痛觉过敏的发生率远高于其他的阿片类镇痛药物。

由于瑞芬太尼痛觉过敏与其治疗初衷相悖，严重限制了瑞芬太尼的临床应用。

因此，对瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗的研究是目前麻醉医生的研究热点之一。

1.瑞芬太尼痛觉过敏的高危因素

  瑞芬太尼痛觉过敏的高危因素包括:

瑞芬太尼的输注剂量、手术时间及累计输注量。

我国学者在一项队列研究中发现，手术时间超过2小时的患者，瑞芬太尼痛觉过敏的发生率为32.7％;累计输注量超过30μg·kg－1时，瑞芬太尼痛觉过敏的发生率为41.8％。

  临床调查发现，术中以0.2μg·kg－1·min－1瑞芬太尼临床剂量输注会导致切口周围区域机械痛阈值降低，增加患者术后对镇痛药物需求，引发痛觉过敏现象。

2.瑞芬太尼痛觉过敏的发生机制

  瑞芬太尼痛觉过敏的发生机制尚不清楚，目前对于瑞芬太尼痛觉过敏的机制研究，得到肯定的机制包括以下三个方面。

2.1通过NMDA受体激活谷氨酸能系统，从而导致脊髓中枢敏化

  研究发现瑞芬太尼能直接激活突触后膜的NMDA受体，使Ca2+通透性增加，导致大量Ca2+进入细胞，激活了胞内Ca2+依赖的PKC和CaMKII，二者被激活后从胞浆转位至胞膜磷酸化NMDA受体，并可刺激NMDA受体的不同亚型之间发生结合，使NMDA受体兴奋性增高和Ca2+内流增加，又可以进一步活化PKC，形成一种正反馈。

2.2诱导突触传递的长时程增强（long－termpotentiation，LTP）

  LTP是通过短暂的高频强直刺激诱发突触传递效能的持久性增大，是由突触前与突触后机制共同参与的过程，分为诱导和维持两个阶段。

LTP的诱导以突触后机制为主，包括NMDA受体和AMPA受体的激活，其中AMPA受体GluR1膜转位是脊髓LTP产生的关键环节。

脊髓LTP现已被认为是一种“痛记忆”，是长期慢性疼痛、痛觉记忆、痛觉过敏的神经基础。

2.3脊髓胶质细胞的活化

  近年来，小胶质细胞在疼痛中的作用逐渐受到关注，它们通过调控神经元的活性，参与疼痛信息的传递和调控。

当机体受到伤害性刺激后，小胶质细胞会迅速发生活化反应，活化的小胶质细胞可以表达多种受体（ATP受体、趋化因子受体和Toll－like受体），接受周围的神经元或其他胶质细胞释放的信号分子;同时，释放多种神经活性物质（促炎细胞因子IL－1β，IL－6，TNF－α，趋化因子和生长因子），这些活性物质一方面与突触前神经元相应受体结合，增强其伤害性传入信息相关递质的释放;另一方面与突触后膜上相应受体结合，调控突触后结构的电活动反应性，从而增强突触的兴奋性。

3.瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗

3.1氯胺酮

  氯胺酮是目前临床上最常用的NMDA受体拮抗剂，小剂量氯胺酮（单次静注剂量小于1mg·kg－1）目前被广泛用于预防术后痛觉过敏，氯胺酮可与NMDA受体结合，阻断NMDA受体与谷氨酸结合，从而发挥镇痛作用。

大量研究证明氯胺酮可有效预防瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏，效果确切，术前给予氯胺酮0.6mg·kg－1可以达到满意的预防瑞芬太尼术后痛觉过敏的效果。

  Choi等临床研究也证实，腹腔镜下妇科手术患者术前给予氯胺酮0.5mg·kg－1，术中持续泵注氯胺酮5μg·kg－1·min－1可以有效的预防瑞芬太尼痛觉过敏。

Hang等对应用瑞芬太尼全身麻醉的腹腔镜胆囊切除术患者的临床研究发现，氯胺酮用于预防瑞芬太尼诱发痛觉过敏的ED50和ED95分别是0.24mg·kg－1和0.33mg·kg－1。

氯胺酮由于其精神方面的副作用在临床上使用备受争议。

已有研究表明，虽然正常或大剂量氯胺酮可能会产生精神方面的副作用，但是小剂量的氯胺酮则较少出现精神方面的副作用。

小剂量氯胺酮不仅可以达到预防痛觉过敏的作用，而且可以减少甚至避免氯胺酮引起的术后幻觉、谵妄等精神神经方面副作用的发生。

3.2非甾体类抗炎药

  非甾体类抗炎药（non－steroidanti－inflammatorydrug，NSAIDS）通过抑制环氧合酶－2（cyclooxygense－2，COX－2），抑制前列腺素合成，减少炎症介质产生，减轻手术创伤引起的炎症反应和组织水肿，具有抗炎镇痛作用。

NSAIDS通常分为非选择性药物和COX－2选择性药物。

研究发现布洛芬、对乙酰氨基酚、鲁诺西康、帕瑞考昔等对瑞芬太尼痛觉过敏有预防作用，而其中COX－2抑制剂效果优于COX－1抑制剂。

Naime等临床研究发现，对应用瑞芬太尼全身麻醉下行经腹全子宫切除术患者术后的痛觉过敏，对乙酰氨基酚与氯胺酮同样有效。

其机制一方面可能与抑制TNF－α、5－HT释放，减轻缓激肽和细胞因子所致的疼痛，以及与内源性阿片肽相互作用有关，另一方面可能与COX－2抑制药对中枢NMDA受体活性的抑制作用有关。

3.3布托啡诺

  布托啡诺为阿片受体部分激动剂，主要激动κ1受体，对μ受体有弱的阻断作用，其作用与喷他佐辛相似，镇痛效力为吗啡的3.5～7倍，可缓解中度和重度的疼痛。

有报道，行腹腔镜下妇科手术患者术前应用布托啡诺能减轻瑞芬太尼诱发的痛觉过敏。

Kong等在对腹腔镜下行胆囊切除术患者的临床研究发现，持续静脉输注低剂量的布托啡诺（0.2μg·kg－1）能有效的预防术后瑞芬太尼诱发的痛觉过敏。

布托啡诺对瑞芬太尼痛觉过敏的预防作用机制可能与其激动κ受体，促进脊髓镇痛的产生有关，大脑、脊髓等是κ受体分布的主要场所，在减弱瑞芬太尼镇痛效果方面，和拮抗μ受体相比，激活κ受体具有更为强大的镇痛作用，因此可以认为其能够促进瑞芬太尼术后痛觉过敏的极大减轻。

3.4异丙酚

  异丙酚是一种新型快速短效的静脉麻醉药，广泛应用于临床各科麻醉及重症病人的镇静。

异丙酚的作用机制尚不完全明了，可能对脂膜具有非特异性作用。

异丙酚对中枢神经系统多种受体及离子通道有不同程度的影响，如钠离子通道、GABA受体、NMDA受体等。

在动物实验和健康志愿者中，异丙酚表现出短效的镇痛作用和抗痛觉过敏作用。

  异丙酚的抗痛觉过敏作用的机制尚未阐明，可能与其对NMDA受体的抑制作用，外周伤害性感受神经末端TRPV1和TRPA1受体敏感性下调，内源性阿片肽的参与，及外周GABA受体的激活有关。

3.5氧化亚氮（N2O）

  N2O是一种吸入性麻醉镇痛剂，它通过抑制中枢神经系统兴奋性神经递质的释放、神经冲动的传导、改变离子通道的通透性而产生药理作用。

N2O对呼吸道无刺激，对心、肺、肝、肾功能无损害，其最显著的特点是镇痛作用强而麻醉作用弱。

低于50％浓度的N2O有很好的镇静作用，50％～70％浓度有镇痛作用，大于80％浓度的N2O才有麻醉作用。

Echevarría等临床研究发现，70％的N2O对瑞芬太尼痛觉过敏有明显的抑制作用。

3.6右美托咪定

  右美托咪定是一种高选择性的ɑ2肾上腺素受体激动剂，于1999年首次在美国上市，具有镇静、镇痛、抗焦虑和抑制交感神经活性的作用，并且无呼吸抑制，常用作麻醉过程的辅助用药。

研究发现右美托咪定能明显改善瑞芬太尼导致的痛觉过敏并且与性别无关。

Cheol等在90例腹腔镜下经阴道子宫切除术患者研究中得出一致结论:

右美托咪定可有效预防或缓解瑞芬太尼痛觉过敏。

右美托咪定对瑞芬太尼痛觉过敏预防作用的机制与其对NMDA受体NR1和NR2B亚单位跨膜转运，以及脊髓背角PKC和CaMKII水平的调节作用有关。

3.7硫酸镁

  硫酸镁是临床常用的一种镁盐制剂，其不同给药途径呈现不同的药理作用，通常来说，局部应用有消炎去肿的作用，口服给药用于导泻和利胆，静脉用药有降压和抗惊厥的作用。

硫酸镁作为NMDA受体拮抗剂，在术中持续输注预防术后瑞芬太尼痛觉过敏的作用已得到临床实验的肯定，Sun等动物实验也证实了椎管内给药途径的有效性，起作用机制与硫酸镁对NMDA受体NR2B亚基的酪氨酸磷酸化的调节作用有关。

  硫酸镁静注后立即起效，可引起面部潮红、出汗、口干、恶心、呕吐、心慌、头晕等症状，出现肌肉兴奋性受抑制，感觉反应迟钝，膝腱反射消失，呼吸抑制和心律失常等不良反应，连续使用还可能引起便秘，部分可出现麻痹性肠梗阻，这些副作用限制了硫酸镁的临床应用。

3.8电针

  电针是指使其在原来毫针刺激的基础上，结合不同频率和电流强度的刺激，以代替通过人工不断运针所产生的机械震荡，使机体接受较持续的刺激，从而提高治疗效果。

电针治疗各类急慢性疼痛的历史久远，不管在人和动物研究中均证实其治疗疼痛的有效性和安全性。

临床试验发现电针治疗可减少伤害性刺激向中枢神经系统的传递，减轻或阻止中枢致敏作用;动物试验可有效抑制大鼠缩腿等自发性行为，从而减轻痛觉过敏。

电针镇痛作用的机制包括外周机制、脊髓机制和脊髓上机制。

足三里是电针镇痛最常用穴位，刺激参数通常是频率2Hz，电流强度1mA。

  Shi等研究发现，EA能显著提高瑞芬太尼诱发大鼠切口痛痛觉过敏模型术后的疼痛阈值、抑制痛觉敏化，其机制可能与抑制脊髓胶质细胞活化，抑制脊髓促炎因子IL－1β、TNF－α上调和MAPK（p－p38，p－JNK，p－ERK1/2）激活有关。

3.9瑞芬太尼递减停药

  持续输注瑞芬太尼后是否发生痛觉过敏与瑞芬太尼的停药方式有关，Comelon等临床研究发现“GradualWithdrawal”（递减停药）能预防瑞芬太尼痛觉过敏的发生，Comelon的递减停药方案，以2.5ng·ml－1输注30min后每5min瑞芬太尼输注剂量递减0.6ng·ml－1。

Drdla等发现瑞芬太尼突然撤药会诱发脊髓突触的LTP，而递减停药则不诱发LTP，可能是递减停药预防瑞芬太尼痛觉过敏的机制。

药物虽然有一定的疗效，但是相应的副作用限制了它们的临床应用。

相比较而言，应用递减停药预防瑞芬太尼痛觉过敏，只是改变了瑞芬太尼的停药方式，不带来附加的副作用，更加安全。

3.10其他

  除了以上提到的药物和方法，还有一些药物，它们对瑞芬太尼痛觉过敏的作用还在研究中，尚无定论，例如:

抗氧化剂富氢水、黏液溶解剂N乙酰半胱氨酸、非麻醉性非阿片类镇痛药奈福泮、β－受体阻滞剂普萘洛尔、ɑ2－肾上腺素受体激动剂可乐定、δ－阿片受体抑制剂纳曲吲哚、抗病毒、抗震颤麻痹药金刚烷胺等。

4.展望

  瑞芬太尼作为较为理想的超短效的阿片类镇痛药被广泛应用于临床麻醉及疼痛治疗的各个领域，但其引起的痛觉过敏发生率高，加重病人的痛苦，为术后的镇痛管理和病人康复带来困难，成为限制瑞芬太尼临床应用的关键因素。

因此对瑞芬太尼诱发痛觉过敏的预防和治疗领域还需要进一步的深入研究，希望将来能够找到效果确切且无明显副作用的预防和治疗瑞芬太尼痛觉过敏的新方法。