GMP培训教材偏差处理.docx

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GMP培训教材偏差处理

2014年药品生产质量管理规范培训教材

偏差处理

一概述

偏差：

是指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。

包括任何与产品质量有关的异常情况，如物料、产品检验结果超标；物料、产品存贮异常；设备故障；校验结果超标；环境监测结果超标；客户投诉等；以及与药品相关的法律法规或已批准的标准、规程、指令不相符的意外或偏离事件。

偏差管理：

是指对生产或检验过程中出现的或怀疑存在的可能会影响产品质量的偏差的处理程序。

即根据现场、现物、现实、发现问题，查找原因，制定纠正和预防措施，并通过PDCA循环，即计划---执行---检验---处理的循环来进行改进和创新。

从而促进组织的整合能力和应变能力。

建立偏差调查管理程序有利于产生偏差批次产品经过调查后得出正确的处理，及时纠正产生偏差的原因，通过采取预防措施避免事件的再次发生。

偏差分析是通过审核批生产记录、检验记录、现场考察、人员询问等方式，研究发生偏差的原因，随之展开实验室调查、生产过程调查和相关批次的质量追朔，进行偏差性质的分析和质量造成影响的评估并决定放行与否，同时探索更优化的工艺条件、生产、质量管理流程的过程。

偏差确认是指根据事先规定的标准程序，对偏差有效性进行确认的过程。

在实验室偏差

中即确认为OOS或是OOE，在全面偏差调查中即确认为生产工艺偏差或是非生产工艺偏差。

偏差评估是指偏差经过确认后进人调查阶段，调查必须是完全的、及时的，不带有任

何偏见，记录是完整和规范的。

偏差管理作为一种发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的有效手

段，对提升质量管理理念、提高质量改进的执行力具有重大意义。

二、偏差管理

（一）偏差管理的目的

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》规定，任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法及操作规程等的情况，均应有记录，并立即报告主管人员及产量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，形成调查报告。

偏差调查报告应由质量管理部门的制定人员审核并签字。

企业还应米取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。

确保在制造和与质量相关的程序中出现的偏差被记录、调查并评估其对产品的影响，以保持与GMP执行的一致性，同时对所采取的措施进行记录及执行。

（二）偏差分类

1.根据偏差管理的范围，偏差分流如下：

.根据偏差管理的范围可将偏差分为实验室偏差和生产偏差两类。

实验室偏差是指与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。

包括取样、样品容器；存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。

实验室异常的检验结果包括超标结果（OOS）和非期望结果（OOE）。

而超趋势结果（OOT）作为非期望结果（OOE）的一种，广泛应用于稳定性研究和产品年度质量回顾中。

，

OOS（Out。

fSpecification）：

超标结果，是指实验结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果。

OOE（O：

t。

fExpectation）：

非期望结果，是指实验结果超过历史的、预期的或先前势的一个或一系列结果。

这类结果并未超标。

以下类别的结果均称为非期望结果。

同一制备样品的重复检验结果或重复制备样品的检验结果显示不良的精密度。

基于对检验仪器、检验样品或检验方法的认识，实验结果超出正常的范围。

超趋势结果OOT（Out。

fTrends）：

是指随时间的变化，在质量标准限度内，但是超出历史的预期的或先前的一系列结果。

（比如稳定性降解产物的增加），形成一定的趋势。

非实验室偏差指在排除实验室偏差以外的由于其他任何因素所引起的对产品质量产生

实际或潜在的影响的偏差。

非实验室偏差又可分为：

非生产工艺偏差系指因操作工未按程序操作，设备故障，生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。

生产工艺偏差：

是指因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。

2．根据偏差对药品质量影响程度的大小，可将偏差类如下

重大偏差：

违反公司质量管理体系政策或国家法规，危机产品安全及产品形象，导致或可能导致产品质量受到某种程度的影响，以致产品整批报废或成品收回等后果。

中等偏差：

导致或可能导致产品质量受到某种程度的影响，造成返工、重新包装等后果。

严重违反GMP及操作规程事件。

微小偏差：

不会影响产品质量，或临时性调整。

三、偏差处理的职责及要求

（一）偏差处理人员的职责

1．所有职员

（1）接受偏差处理管理制度相关的培训。

（2）按照偏处理管理制度的规定，定时限上报直接主管、生产部门部门或质量部门人员、质量受权人，不得私自隐瞒偏差或对偏差进行处理。

2．3.1质量受权人：

3.1.1决定偏差所涉及的物料或过程的处理方法。

3.1.2负责确认相关偏差纠正措施实施的效果。

3.1.3负责偏差处理程序的批准。

3.2质量监督员

3.2.1负责对偏差进行编号，建立偏差台账，并对偏差进行汇总分析汇报，对相关文件记录及时归档。

3.2.2参与评估偏差的风险等级，调查偏差产生的根本原因。

3.2.3负责跟踪纠正预防措施的实施。

3.3偏差发生部门：

3.3.1偏差发现人负责及时、如实报告偏差。

3.3.2偏差发生部门负责人采取应紧急措施。

3.3.3偏差发现人、偏差发生部门负责人协同质量监督员调查偏差的根本原因。

3.3.3执行纠正及纠正预防措施的实施。

4．管理层

（1）确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次或停止生产操作。

（2）为调查及措施跟踪提供足够、合格的资源，包括调查人员和调查团队。

（二）偏差调查的要求

1．所有可能参与调查的人员，包括从偏差事件的发现至文件保存的人员，都应接受适当的培训，使他们在实际工作中都能了解偏差作用及处理程序，便于在工作中发现偏差、报告偏差，并能够完成偏差调查组分配的工作任务。

2．应规定报告及调查的时间周期，并根据事件的严重性，规定报告不同的管理层。

3.每个调查从时间发起之日起，需在在规定的周期内完成。

4．偏差管理要求任何人员出现或发现偏差必须立即报告，偏差管理人员按照批准的

偏差管理程序操作，任何人不能隐瞒不报告偏差及其产生原因或未经批准私自进行偏差

处理。

（三）实验室偏差与生产偏差的关系

实验室检验结果异常易于发现，当发现检验结果异常时应首先开展实验室内部的偏差调查，当检验结果异常存在不是实验室原因的可能性时，在实验室调查的任何阶段，均可启动生产偏差调查，尽可能减少生产偏差所造成的影响。

（四）偏差产生的范围

1.文件的制定和执行方面

文件、规程版本错误；文件的缺失；已批准文件存在错误或不完善的方面；具体操作人员未按照程序规定执行；记录与相应的规程不一致；各种记录未按规定执行。

2．物料接收、取样、储存、发放方面

货物损坏、标签错误、未经批准的供应商；未按照规定程序取样、取样过程对产品造成污染；储存过程中物料状态标志错误、物料超过有效期、物料储存环境超标；工艺用水个别监测项目如电导率超标；包装材料存在缺陷；检验过程中配置溶液未按规定条件放置等。

3.生产、检验过程的控制方面

未控制或未监控规定的控制参数（如混合时间、温度、压力、喷雾率）；未执行设备／仪器测试参数；中间产品储存时间超期；超出工艺规程、检验规程规定的处理措施。

4．环境控制

无菌试验室或生产车间菌落数不符合标准、高效过滤器泄漏或未符合再确认要求、压差不符合标准、温度或湿度不符合标准、尘埃粒子数不符合标准、未授权人员出入控制区域、控制区域空气或水的泄漏；对温湿度有特殊要求的实验如IR、水分测定，实验环境不符合规定；

5．仪器设备校验

未按规定对计量仪器设备进行周期性校验；个别仪器使用前未校准。

6．清洁方面

设备未按照规程进行清洁、消毒；检验用容器清洗不彻底；色谱柱未按规程进行清洗；清洁、消毒后容器具保存环境及时间不符合。

7．设备／设施生产设备或重要的辅助器具（如扫描仪、金属探测器）出现故障，对产品质量产生影响；使用未经批准生产、检验设备；仪器、设备预防性维护中对仪器产生影响；公用设施（如水、HVAC、压缩空气）故障可能对产品质量产生影响。

8．生产过程数据处理

物料平衡限度不符合规定；平行样品检验结果相差较大，换算、计算错误；单位控制错误；计算过程中保留位数不正确；批生产指令处方有误。

9．其他

未在上述列出的、可能会对产品质量或质量系统产生潜在影响的事件。

四、实验室偏差管理

（一）超标结果（OOS）调查

超标结果（OOS）调查是偏差调查的一种类型。

产生OOS结果可能是实验室原因导致，也可能是生产过程中的差错等原因导致的，所以OOS调查时首先应由实验室偏差调查后如有必要应扩展到生产全过程的调查。

产生质量控制实验室应建立超标调查的书面程序。

任何超标结果都必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录。

1．实验室初步调查

当OOS检验结果出现时应该进行调查，调查的目的是确认引起OOS的原因。

即使因OOS结果判断该批不合格，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同类产品其他批号或其他产品。

所有调查活动包括调查结论和随后采取的措施，并须记录。

OOS实验室调查须优先于实验室其他日常活动，特别是牵涉已分销的产品（如投诉样品检验、稳定性检验），则实验室调查须在24小时内进行。

同时须立即通知实验室主管，必要时须通知质量管理部和受权人。

调查必须是全面的、及时的、不带有任何偏见的，记录是完整的和经得起科学推敲的。

OOS调查的最初阶段，应该在检验溶液丢弃前，对实验室数据正确性进行最初评估，如果是实验室错误或仪器故障，可以使用原溶液进一步检测。

如果最初的评估显示在得到该数据的分析过程中没有发生错误，必须立即开展一个完全的OOS实验室调查。

由检验人员同其主管或其他指定人员一起实施实验室调查目的是确定（）OS结果的有效性（或是归因于实验室误差）。

（1）检验人员使用了符合标准、经过校验并通过系统适应性确认的仪器。

（2）当OOS结果无法解释时，检验人员应保留样品制备液并通知主管。

（3）如错误明显，检验人员应立即记录并停止进一步检验。

（4）回顾检验方法，确定遵循了相关规程和技术要求。

（5）检查原始数据，包括图谱及任何非典型或可疑的信息。

（6）回顾检验结果及其计算。

（7）确认仪器性能，检查保留的溶液和玻璃器皿的外观，确定使用正确的容量，无污染的玻璃器皿。

（8）确定使用了适当的标准品、试剂及溶剂。

（9）评估检验方法的执行情况以确保其检验是依据基于方法验证数据和历史数据建立的质量标准。

（10）评估分析或产品的历史（至少10批或两年的历史数据）。

（11）检查取样程序。

（12）检查检验人员的培训历史及其经验。

当实验室初步调查确认错误是源于检验过程或样品处理过程（包括取样程序）时。

则OOS结果无效。

无效检验结果的初步调查须被记录在实验室调查报告中。

调查报告内容包括对样品处理或检验期间发生错误的详细描述及其预防再次发生而采取的纠正措施。

再检验的样品须取自均一的原始样品。

再检验可由同一检验人员或另一个检验人员使用同一的仪器完成。

如果再检验合格，则最初的检验结果无效且再检验结果用于产品批的放行决定。

如果再检验确认OOS结果，再检验结果用于将来对产品批的处理决定。

如初步调查确定了OOS结果的原因，则实验室调查报告一般应在5个工作日内完成。

错误原因、预防错误再次发生的纠正措施须被记录。

同时，实验室调查报告须归人批记录／检验记录，供质量管理部最终评估和批准。

如果最初调查确定OOS结果原因不明，则认为调查中的原始数据结果有效，实验室调查须扩展并考虑额外的检验。

如果随后确定原始数据无效，须记录并由质量管理部批准。

2．OOS结果全面实验室调查

如果初步实验室调查不能确定是实验室错误造成OOS结果，且检验结果是正确的，应按照预先确定的程序进行全面实验室调查。

这样调查的目的是确定OOS结果的来源，生产工艺的问题或取样问题都可能导致多变的检验结果。

调查应该由质量管理部门和所有其他相关的部门完成。

其他的潜在问题也应该被确定和调查。

应该充分调查生产过程的记录和文件以判断引起OOS结果的可能原因。

全阶段实验室调查包括对原始样品的再检验，进一步评估是否考虑再取样或确定实验室错误。

（1）再检验

再检验的样品须取自均一的原始样品，须对2个原始样品（如检验存在双倍样品制备时）或至少3个原始样品（如检验只有单个样品制备时）再检验。

再检验须由和原始检验不同的检验人员使用同一仪器操作。

（2）平均值

正常情况下检验结果不使用平均值。

特别是在检验产生了个别的超标值和个别的合格检验结果，而其平均值符合质量标准时。

当检验用于确定可变性时，不能使用平均值，如含量均匀度检验。

此外，也不允许平均原始OOS结果和再检验结果。

平均值可以用于下列情况，如一个检验规程要求HPLC含量的检验结果由同样制备样品连续的、重复的进样（通常2次或3次）得到的平均峰面积确定，检验结果为峰面积的平均值。

其他的检验如水分含量要求双倍检验并报告平均值作为检验结果。

必须注意，平均值的使用必须是每个单独结果符合质量标准。

（3）再取样

依据再检验结果和全面实验室调查的结论，确定了明显的取样错误时，则可以从相关批中再取样。

例如，在排除实验室错误的前提下，从原始样品几部分中得到相差很大的结果，显示其不具代表性，允许再取样。

（4）最初超标值有效

如果再检验确认最初的超标结果有效时，那么最初的检验结果和再检验／再取样结果应分别报告，以便于最终的批处理决定。

（5）最初超标值无效

如果再检验结果合格（所有的再检验结果在质量标准限度内），最初的超标值无效时，那么最初的超标结果和所有再检验结果须分别报告，以便于产品的放行决定。

（6）报告调查结果

全阶段实验室调查报告应在10个工作日完成。

当调查不能在10个工作日完成时，需有阶段报告，详细描述需要增加的工作和完成时间。

（7）记录和产品批处理

实验室调查报告须归人批记录／检验记录，供质量管理部最终评估和批准。

如果再检验初步确定超标的检验结果或调查明确显示产品失败时，须确定产品批失败并拒绝放行。

最后，一个全阶段偏差调查必须确定批失败的根本原因。

质量受权人须在批放行前审核完成OOS实验室调查报告。

（二）超趋势结果（OOT）

通常超趋势分析应用于稳定性数据分析，验证数据分析，产品质量年度回顾和环境检测中。

OOT稳定性结果是指按照规定的检验方法和取样周期，结果在质量标准限度内，但是超出预期期望的一系列结果（比如稳定性降解产物的增加）。

企业对OOT结果进行审核和调查，可参照OOS调查程序。

五、生产偏差处理程序

生产偏差处理程序适用于当实验室检验结果异常时，经上述偏差调查发现与实验室偏差相关性较低时，需要启动全面的偏差调查程序，主要涉及生产全过程的偏差调查；生产过程中发现的偏差，可能未引起检验结果的异常，但也需要报告，记录并开展相应的调查。

（一）对事件的报告

1.偏差定义中的任何事件都要以《偏差处理传递单》的形式立即（自偏差发生时起1天之内）报告给质量保证部，并同时在批生产记录或其他相关记录

相应位置记录该偏差。

2．部门内部进行最初的风险评估并立即采取纠正措施。

（1）偏自发现人参与偏差判定及评估活动中，对偏差进行初步的评估，界定其影响范围，严重性，详细记录偏差事件报告。

（2）立即采取以下措施（但不仅限于此），以减少事件对生产物料/设备/区域/工艺/程序等的负面影响；

①停止生产：

GMP相关活动的恢复和继续需质量部的批准。

②调查结束前，问题原辅料、包材、中间体或成品应清楚地贴上待验标签或通过在软件系统中控制其待检状态。

③任何怀疑有问题的设备、仪器、系统应安放在一个安全的条件下，调查结束后方可使用，如必要，须贴上明显的标签。

3．确定唯一的生产偏差的跟踪编号。

收到偏差处理传递单后由质量保证部质监员编号，并在《偏差处理台帐》上登记，

（二）偏差事件报告评估

偏差事件发生部门负责人上报QA，QA通过与发现偏差的部门经理及相关人员沟通后进行偏差确认，评估和批准最初的风险评估及采取的应急处理措施；确认偏差涉及的物料或产品的隔离方式，避免发生偏差的物料或产品发生混淆／误用；对偏差进一步确认过程。

质量部同样需评估过去一个月中是否发生类似事件。

如发生过，过去事件的事件报告号需记录。

如果当前事件是一定时间内多次发生，即使它符合只报告事件条件，该事件应经评估以确认是否需要进入调查。

（三）偏差事件报告批准

1，质量部负责人作为事件报告的批准人，利用质量分析工具审核和评估事件报告，以确认以下事实：

偏差问题得到了充分和适当的评估；结论合乎逻辑并有调查资料支持；建议的行动得到落实；确定了根本原因。

2．质量部根据以下原则将事件报告分类，并在规定的工作日内完成事件报告的评估和批准。

对分类基本原理、所有支持资料或信息，应清楚地描述。

（1）无须根本原因调查事件，即次要偏差。

①次要生产偏差一般对生产物料／设备／区域／工艺／程序影响很小或没有影响。

在决定是否需要调查时，应考虑事件本身及周围环境。

一般包括已知根本原因和纠正预防措施已确认但未完成实施的重复发生事件或者已知根本原因、应采取的措施在相关SOP中已有规定的事件。

必须有证据证明那些特定生产偏差其性质较轻，相关过程或区域完全在控制当中。

②原因分析和最终处理：

质量部审阅已完成的事件报告，包括已确定的纠正／预防性措施。

必要时，与相关部门人员共同进行根本原因分析后，确定根本原因。

质量部决定受影响批次／设备／工艺过程／系统的处理。

（2）对于复杂事件，主要或重大偏差，协调其他部门组成调查团队。

（四）主要生产偏差或重大生产偏差的调查

偏差调查组通常由生产部门、质量部门等组成，调查组组长应拥有足够的知识实施调查。

调查过程是确定产生偏差根本原因的过程，偏差调查的过程应紧密围绕人、机、料、法、环五个关键要素以鱼骨图及Why方法为调查工具进行逐一排查。

（五）根本原因分析及纠正预防措施的制定

1．数据资料收集

2．数据资料分析，首先需要对相关的文件进行回顾，其中包括取样记录、批记录、清洁记录、设备或仪器的维护记录，涉及的产品、物料、留样，评价对比此前／后续批号潜在的影响，相关SOP、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度质量回顾报告、设备校验记录、预防维修计划、变更控制，稳定性考察结果趋势、曾经发生过类似不符合事件趋势，必要时应对相关供应商进行审计等。

通过排查确定不可能原因并给出充分的理由，逐步缩小范围，找出最可能的根本原因。

3．根本原因的确定，记录最有可能的根本原因；附上去顶和排除这些原因相应的文件和收集资料；挑战最有可能的根本原因以确保所有相关的数据资料支持和结论；如果原因不确定，需要记录所有可能的原因并进行趋势分析。

（六）调查报告的审阅和批准

1.相关部门负责人应审阅批准调查报告。

2．质量受权人负责最后审阅批准主要偏差和重要偏差。

3，审阅人和批准人应确保调查是有条理的，并确认调查的范围，深度、根本原因和适当的纠正／预防措施，需考虑的方面包括：

（1）所有的文件已完成，包括附件／相关文件（如批记录、检测记录、检定结果、温湿度记录复印件等）；

（2）符合GMP要求；

（3）对适用的根本原因进行了充分的评估；

（4）最有可能根本原因的选择是依据支持数据和可靠的科学推理；

（5）适宜、充分和及时采取了立即行动和纠正措施；

（6）预防措施实施、跟踪和监控的有效性；

（7）采取的措施和提出的建议是适当的、充分的、适时的；

（8）对必要的相关人员进行了审阅和批准。

4．尽可能记录所有的附件和引用的文件。

（七）最终处理

根据调查和纠正预防措施的结果，调查组的最终处理建议、各部门审阅意见，质量负责人／受权人应作最后批准，并决定有问题的物料、批次、设备、区域或方法的最终处理记录决定的理由。

质量管理部门跟踪纠正预防措施的实施效果，质量管理定期对偏差进行回顾评估所采取措施的有效性。

六、偏差管理中常见的问题

1.偏差未及时报告和记录

2.以前已经找到原因的偏差重复发生。

3.支持判断和结论的数据不充分或不合理。

4.调查缺乏逻辑性盒系统性，未能有效记录调查过程。

5.在进行偏差调查时未进行不要的延伸，各产品和系统之间的联系未引起重视。

6.在偏差调查时，不恰当的引入新的问题或其他潜在偏差。

7.未确定CAPA的有效性，没有系统跟踪/评价CAPA的完成情况及效果。

8.“培训”作为整改及预防措施过于频繁，针对性不强且效果未经评价；未对偏差进行定期的总结和分析。

9.临时性计划偏差的发生未被有效控制。

10.偏差发生报告/批准日期在设计产品批次放行日期之后。