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多相不对称氢化研究进展

多相不对称催化氢化研究进展

摘要：

本文综述了不对称催化加氢的最新研究进展，特别是对多相不对称催

化氢化以及均相催化剂的多相化进行了简单介绍，评述了多相不对称

催化加氢的优缺点，提出了不对称催化加氢未来发展的方向和需要解

决的问题，即一是如何得到更好的对映选择性，二是如何使催化剂具

有更好的重复使用性能。

关键词：

不对称氢化；多相催化；手性

1.前言

近年来，手性化合物已广泛应用于医药、农药和香料等精细化学品领域中。

不对称催化是获得手性化合物最有效的途径之一。

多相不对称催化因其具有手性增值、高光学选择性和经济性等优点使其成为手性药物工业制备中最具有发展前途的研究领域，且容易实现手性催化剂的分离和处理，具有很好的工业应用前景[1-3]。

长期以来，人们只能从天然产物中提取单一对映体药物，或用生物酶催化方法合成。

如用一般的化学方法合成得到的是外消旋体，还需经过繁琐的化学拆分。

不对称合成开辟了从非手性物质人工合成手性产物的新途径，而在众多的不对称合成反应中，在手性药物工业制备中最有发展前途的是不对称催化法。

不对称催化反应体系包括均相不对称催化和多相不对称催化体系。

近年来研究得较多的不对称催化反应包括不对称催化氢化、不对称催化环氧化、不对称催化氢甲酰化等。

均相不对称催化体系自从20世纪60年代Knowels发现了手性铑-膦配体的不对称催化氢化反应以来，Noyori又成功地合成了BINAP等手性配体，并将其用于不对称催化氢化反应，得到了很好的光学选择性[4]；20世纪80年代，Sharpless报道了在四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯存在下，用叔丁基过氧化氢对烯丙醇进行环氧化，产物的ee值大于90%，成功地实现了催化的不对称环氧化反应[5]。

由于Knowels和Noyori在不对称氢化方面的杰出贡献以及Sharpless在不对称环氧化方面的杰出贡献，而获得了2001年诺贝尔化学奖。

多相不对称催化除了具备容易分离、催化剂容易再利用且产物容易纯化等优点之外，还可以利用固体表面的不对称性和纳米孔中的立体选择性来提高对映体选择性，因此近年来逐渐引起各国科学家的重视；此外，多相不对称催化与均相不对称催化交叉可能在某些体系获得创新性结果，突破目前已有的专利限制。

近年来多相不对称催化领域研究范围较广，本文将主要介绍多相不对称催化氢化领域的一些新进展。

2.多相不对称催化氢化

2.1传统过渡金属催化剂催化加氢

几乎所有的贵金属都可用作氢化反应催化剂，其中尤以镍、铂、钯、铑应用最为广泛。

过渡金属的d电子轨道都未填满，它们表面易吸附反应物，有利于中间活性化合物的形成，且具有较高的催化活性，同时还具有耐高温、抗氧化、耐腐蚀等优良特性，在加氢反应中的应用相当广泛。

大多数多相催化剂为载体负载贵金属及其合金，如Pt/Al2O3、Pd/C、Rh/SiO2、Pt-Pd/Al2O3、Pt-Pd/CaCO3、Pt-Rh-Al2O3等[4-5]。

按载体的形状，负载型的贵金属催化剂又可分为微粒状、球状、柱状及蜂窝状。

不同类型的催化剂有不同的制备方法，有浸渍法、共沉淀法、离子交换法、混合法和喷涂法等[6]。

贵金属催化剂以其优良的活性及稳定性而倍受重视，除在催化加氢应用外，还广泛用于脱氢、还原、异构化、芳构化、裂化、合成等反应。

因此其在化工、石油精制、石油化学、医药、环保及新能源等领域起着非常重要的作用。

2.2由手性分子修饰的多相催化加氢体系

尽管Izumi[7]在1956年就已经报道过多相催化不对称氢化反应，然而，人们对这个研究领域产生浓厚兴趣是在1978年Orito[8]报道了金鸡纳生物碱修饰的负载铂催化剂对α-酮酸酯的不对称氢化反应之后。

到目前为止研究过的多相不对称催化体系有很多，但比较成功的主要有用于β-酮酸酯和α-酮酸酯不对称氢化的镍/酒石酸（Ni/tartaricacid,Ni/TA）体系和铂/金鸡纳生物碱（Pt/cinchonaalkaloid）体系。

对于镍/酒石酸（Ni/TA）体系，许多研究人员以乙酰乙酸甲酯（MAA）的不对称氢化为模型反应（图1）进行过系统研究，得到许多规律性的信息[8-9]。

对于铂/金鸡纳生物碱体系，科学家通过多年对丙酮酸甲酯（MEPY）或丙酮酸乙酯（ETPY）的不对称氢化（图2）等模型反应的详细研究，也取得了很多成果[8,10-14]。

图一乙酰乙酸甲酯（MAA）的多相不对称催化氢化反应

图二MEPY或ETPY在cinchonidine-Pt/γ-Al2O3上的氢化

2.2.1镍/酒石酸（Ni/TA）体系

在β-酮酸酯的多相不对称催化氢化反应中，雷尼镍（RaneyNi，RNi）是首选的催化剂前体，镍粉[15-17]或担载的镍催化剂[15,16,18,19]也是可行的。

双组元金属催化剂中除NiPd/SiO2外光学选择性都较低，新鲜的雷尼镍催化剂效果最好。

对于其它镍催化剂，制备方法（镍前体、浸渍方法和还原方法等）将影响反应结果[15,16,20]。

Tai和Harada[21]研究表明，用超声波处理过的RNi催化剂催化β-酮酸酯和β-二酮的不对称氢化反应时，反应活性和光学选择性最高（>94%e.e.）。

由于RNi催化剂结构的特殊性，很难对其进行表征和控制。

另外，Ni表面修饰的过程中，修饰剂的腐蚀吸附将改变Ni的表面结构。

Nitta等认为Ni的分散度是影响负载型Ni催化剂光学选择性的重要因素[22-25]。

2.2.2铂/金鸡纳生物碱体系

金属Pt、Pd、Rh和Ir都可以作为此类反应的催化剂[7,26-29]，对α-酮酸酯或含其它官能团的潜手性酮类的不对称氢化反应Pt的活性最好；而对于含官能团的碳碳双键或碳氮双键的不对称氢化反应金属Pd的活性最好。

除了铂胶体外，一般都将金属担载在氧化铝、氧化硅和活性炭表面[7,26]，近年来也有用分子筛作为金属催化剂载体的文献报道[27,29]。

还有人用K-10蒙脱土负载的铂催化剂催化ETPY的不对称氢化反应得到中等程度的光学选择性[30]。

另外，将金属浸渍到粘土表面，再将辛可尼定负载到催化剂表面后，用于ETPY的不对称氢化反应时得到高于56%的光学选择性，并且催化剂可以重复使用[31]。

3.均相不对称加氢催化剂的多相化

研究表明均相催化加氢体系的选择性一般高于多相，活性高、条件温和。

但是某些手性配体对氧气敏感、易分解，造成储存和重复使用的难度。

多相不对称催化易分离回收，可多次使用，生产成本低[32]。

而均相体系不易分离，而且分离过程中往往会出现络合物的破坏和配体的流失。

随着催化反应越来越广泛的应用，人们为将均相催化剂的配体负载到非均相或可溶性的载体上进行了许多努力。

早在上世纪30年代Schwab和Stewart己经开始利用多相金属催化剂催化不对称合成反应，但由于多相催化往往受到载体性质的影响光学选择性不好[33-34]。

从上世纪70年代开始人们将均相不对称催化剂与多相催化剂的优点相结合，实现了均相催化剂的多相化[35-37]。

近年来，在均相手性催化剂的多相化在下列几个方面取得了一些进展：

（1）在均相催化剂的基础上，通过不同的物理或化学吸附方法，将均相催化剂固定在无机载体上，如硅胶、沸石或硅氧烷薄膜，制备出固相化均相催化剂，希望它既保持均相催化剂高活性和高选择性的特点，又拥有多相催化剂易分离和易操作的优势[38]。

（2）手性配体与高分子物质化学键合，先通过固相合成的方法将手性配体通过化学键合锚定到高分子树脂上[39]；也可以先将配体做成单体，再发生自身聚合或者与其他高分子单体进行共聚，从而生成聚合的高分子手性配体，再与金属配位，形成化学键合在高分子上的手性催化剂[40]。

（3）水溶性手性催化剂，研究较多的是水溶性磷配体，这类催化剂既能发挥均相催化剂的高活性、高选择性和反应条件温和等特点，又具有易与产物分离的两相特征[41-43]。

例如Davis等报道了固载水相催化剂，大大促进了在水溶性膦配体及两相催化体系中的研究[44-45]。

随后，Davis对催化剂进行了改进用乙二醇作为亲水多孔载体担载催化剂的液膜，有效地阻止配合物进入有机相中，大大提高了反应的收率和选择性。

一般而言，均相催化剂多相化技术可以保持均相催化剂的高反应活性、易重复性、反应的专属性、催化反应的可控性、催化剂的热稳定性等，更重要的是能简化反应后的催化剂与产物的分离、回收等操作。

4.前景展望

由于在分离、操作等方面的优越性，多相不对称催化氢化具有广阔的应用背景。

随着世界手性药物市场需求的进一步增加，以及受Sharpless、Noyori和Knowles等人获2001年诺贝尔化学奖的鼓舞，多相不对称催化将成为未来有机合成和不对称催化等领域中的热门研究方向之一。

但到目前为止，由于反应底物、手性修饰剂等的特殊性，多相不对称催化氢化研究的体系仅局限于为数不多的几个。

对于目前已有的两个典型的多相不对称催化氢化体系还有许多问题亟待进一步解决，且有关多相不对称催化氢化体系工业应用的成功例子还不多。

我们认为在未来的研究中以下几个方面值得重视：

（1）研制手性催化新材料。

例如选择具有规整表面或中孔的材料（如MCM-41或SBA-15等）作为载体，将催化剂活性组分和手性修饰剂化学铆联到其内表面，从而可以发挥分子筛孔道的立体择型效应和手性修饰剂表面的光学选择的双重功效。

也可以利用金属络合物的大小和特定的官能团，将金属络合物截留（ent-rapment）到具有层状材料的层之间，使其具有不对称催化的活性和选择性。

选择合适的天然手性物质（例如Pd/蚕丝体系中的丝心蛋白）作为载体也是研究的一个方向。

另外，由于树状高分子手性材料在反应体系中可以溶解，反应后可以通过改变溶剂、热沉淀、膜分离等简便方法分离，使其兼有均相催化体系的高活性和高光学选择性的优点和多相催化体系容易分离的优点，其合成和应用近年来也逐渐引起人们的重视[46]。

（2）手性修饰剂的稳定。

通过手性修饰剂（或手性配体）官能团和载体表面官能团之间形成的共价键，可以将手性修饰剂嫁接到催化剂表面；或者利用两者可以形成离子对作用，使手性修饰剂和载体相互作用，可能解决已有研究体系中手性修饰剂在催化剂表面吸附造成的容易脱落这一问题。

运用分子烙印的方法，在载体表面形成具有一定光学选择性的手性环境，也是一个值得探索的方向。

（3）拓宽催化反应体系。

选择合适的催化剂体系将反应类型拓宽到含C=C、C=N双键以及含取代基的芳香环等类型底物的不对称氢化反应等，可以进一步扩展不对称催化反应的研究领域。

根据已有的研究经验设计和合成具有特定官能团（适合催化剂表面吸附和嫁接）和手性诱导中心（产物具有光学选择性的根源）的化合物，拓宽多相不对称催化领域中的手性修饰剂体系，也是一个值得研究的方向。

另外，也可以运用手性溶剂直接参与不对称催化反应而帮助提高手性选择性等。

（4）降低催化剂制作成本，提高重复使用效率。

已报道的非均相催化剂和均相手性催化剂的中心金属研究主要集中在Ru、Ir、Rh等贵金属，花费较大，其应用有相当大的局限性。

若利用廉价的金属（Mo、W、Ni和Fe等）作中心原子，将大大地降低工业生产中的成本。

（5）利用绿色化学过程。

超临界流体或离子液体对反应物、产物具有较强的溶解能力，可以作为反应体系的介质，优化反应条件，进一步提高体系的光学选择性，同时也满足绿色化学的要求。

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