验证管理规程.docx
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验证管理规程
一．目的
规范厂房、设施、设备、系统、仪器、操作规程、分析方法、清洁方法和产品等验证的管理，确保验证有效实施并符合GMP要求，保证验证工作的系统化与规范化，从而使药品质量能达到预期的结果。
二．适用范围
适用于厂房、设施、设备、仪器确认及工艺、清洁方法、分析方法、操作规程验证等。
三．责任者
总经理助理（分管质量）：
负责公司的验证管理工作，审核批准公司验证主计划。
质管部部长：
负责公司日常验证管理，审核、批准验证方案和验证报告，签发验证合格证书。
与验证相关的部门：
准确提供制定公司验证主计划所需的各项材料，按本规程要求和已经批准的验证主计划，制定验证方案，按照批准的验证方案组织实施验证，编写验证报告。
生产子公司生产总助：
负责审核工艺、清洁及厂房设备设施等系统验证/确认方案和报告。
生产子公司制造部生产运营主管：
负责审核车间工艺、清洁验证文件，并对工艺验证报告最终结论进行评价和建议。
生产子公司设备工程部负责人：
负责审核厂房设备设施等系统验证/确认方案和报告，并对厂房设备设施确认报告最终结论进行评价和建议。
生产车间主任：
负责审核车间工艺、清洁验证，设备确认文件；组织完成清洁验证有关的部分工作，如设备详细内表面积计算、设备取样示意图、清洁验证取样工器具的准备及处理、送样等；跟踪车间各项验证实施情况，确保验证按照计划及时有效开展。
物料仓库主任：
负责审核物料仓库设备、仪器的确认文件。
车间工艺员：
负责制定工艺验证文件；根据车间年度验证计划及补充的各项验证计划跟踪各项验证的实施情况，若计划有变或不能按计划执行应及时填写《验证变更审批表》并流转审批，确保车间各项验证工作及时有效开展。
设备班长/设备管理员：
负责制定车间/QC设备确认文件，参与制定车间清洁验证文件。
QA巡检员：
负责审核工艺验证及设备确认文件，制定清洁验证文件，负责清洁验证过程的取样，并按照要求监督验证工作的开展。
QA验证管理员：
负责公司年度验证主计划的制定、验证或确认方案及报告的审核，负责清洁验证结果的评价，负责验证工作的动态管理。
QA主管：
负责公司年度验证主计划的审核，审核验证方案和验证报告，以及监督验证工作的管理。
QC主管：
负责组织人员制定方法学验证、仪器确认文件，审核与QC相关的验证文件。
质管部副部长（分管QC）：
负责QC日常验证管理，审核、批准QC相关验证方案和验证报告，签发验证合格证书。
四．相关定义
1.验证：
证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
2.确认：
证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
3.前验证：
指一项工艺、一个操作规程、一个系统、一种分析方法、一个设备或一种物料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的验证。
4.同步验证：
指生产中某项工艺、设备运行或操作规程执行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺、设备或操作规程达到预定要求的活动。
5.回顾性验证：
指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。
6.再验证/确认：
指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证/确认并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。
7.设计确认（预确认）/DQ：
证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和GMP规范要求。
8.安装确认/IQ：
证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准。
9.运行确认/OQ：
证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。
10.性能确认/PQ：
证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。
11.预验证：
指对新品研发阶段确定的工艺参数或正常生产时工艺变更后的参数进行初步确定而开展的验证。
12.工艺验证：
证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
13.在线清洗/CIP：
指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。
14.在线灭菌/SIP：
指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。
15.挑战性试验：
旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。
五．工作程序
1.验证方法的分类及验证范围
1.1.前验证
－前验证通常用于一项工艺、一个操作规程、一个系统、一种分析方法、一个设备或一种物料在正式投入使用前，因缺乏历史资料而开展的连续三批验证，通过验证确立文件的各项依据。
－当首次验证没有充分把握或发生重大变更而需开展的前验证，因无法评估变更对验证结果的影响，则可进行一个批号的试生产，即预验证。
预验证必须有经过批准的待验证文件，包括工艺规程（供验证或确认用）、操作规程（供验证或确认用）、批生产记录（供验证或确认用）和预验证方案后方可执行。
根据预验证的结果，确定前验证所需的工艺规程、批生产记录；若仍不能评估变更影响或有把握开展正式前验证，可继续开展预验证。
－前验证过程中应加大抽样频次或抽样量进行监控，进一步确定工艺、设备运行参数及其他相关操作规程、分析方法、物料的可行性。
－前验证至少需要连续进行3个产品批次，验证方案和报告完成并批准是工艺、设备、系统、操作规程、分析方法、物料等正式投入使用的前提，前验证批次产品应进行加速和长期稳定性试验。
－前验证的范围和程度应经过风险评估。
1.2.同步验证
－适用于经过验证且经年度评估运行稳定的工艺、设备或操作规程，为考察其在规定的周期内是否仍能满足生产要求而开展的验证，一般与定期再验证合并实施。
1.3.回顾性验证
－可用于厂房、水系统、空调净化系统的再确认；对于工艺再验证，不可采用回顾性验证的形式开展。
1.4.再验证/确认
1.4.1.分类
再验证/确认包括改变性再验证/确认和定期再验证/确认两种。
1.4.1.1.定期再验证
－定期再验证/确认指对产品的安全性起决定性的作用的设备设施、工艺、操作规程等在没有发生任何变更的情况下进行的定期验证、确认工作。
－定期再验证/确认的时间从上次验证合格证书批准之日起算，再验证/确认应在验证合格证书有效期到之前1～3个月启动，再验证/确认具体提前时间由车间根据生产安排进行评估并制定《验证计划表》，但应确保再验证/确认工作在上次验证合格证有效期到之前完成。
若因客观原因如无生产计划不能按时完成再验证/确认工作，应在再验证/确认有效期到之前15天内根据上一年度趋势分析或年度回顾数据进行评估，并执行《验证变更申请表》延期，报告归档时，应附《验证变更申请表》复印件一份。
1.4.1.2.改变性再验证
－改变性再验证适用于影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料等发生改变；关键设备大修或更换、批量的变更、生产作业有关规程发生变更等；由自检或工艺数据分析所发现的改变，也应重新验证。
－对于头孢粉针制剂，在已验证的无菌分装时间内因特殊原因改变分装批量时，可不进行改变性工艺验证；固体制剂、冻干粉针剂及APIs为非水溶性或为水溶性但在水中溶解度为“略溶”及“略溶”以下的大小容量注射剂、口服液体制剂，改变批量超过原批量10%时均需进行验证；APIs为水溶性且在水中溶解度为“溶解”及“溶解”以上的大小容量注射剂、口服液体制剂，若最大批量及最小批量均经过验证，生产中间批量产品时不需进行改变性验证；采取干粉压片工艺的固体制剂产品在最大批量和最小批量经过验证后，中间批量产品生产时不需进行验证。
－对于工艺稳定且无重大变更的大小容量注射剂、口服液体制剂，批量改变时需开展1-3批连续验证，可在验证方案中经过风险评估决定具体开展批次。
1.4.1.3.除1.4.1.2.中对部分再验证批次的规定外，其他再验证至少应连续进行3个产品批次。
1.5.验证范围及方法
验证范围应包括所有与产品质量相关的各项验证，具体如下
1.5.1.非最终灭菌的无菌制剂主要验证包括：
－工艺验证
－清洁验证
－厂房、设备设施确认
－压塞轧盖系统密封效果验证（滴眼剂不需开展）
－无菌分装过程验证
－洁净服清洗灭菌效果及存放周期验证
－无菌更衣操作验证
－消毒剂消毒效果验证
－除菌过滤系统验证
1.5.2.最终灭菌的无菌制剂主要验证包括：
－工艺验证
－清洁验证
－厂房、设备设施确认
－压塞轧盖系统密封效果验证（小容量注射剂不需开展）
－洁净服清洗灭菌效果及存放周期验证
－消毒剂消毒效果验证
－除菌过滤系统验证
1.5.3.口服液体制剂主要验证包括：
－工艺验证
－清洁验证
－中间产品/待包装产品储存条件验证
－厂房、设备设施确认
－洁净服清洗效果及存放周期验证
－消毒剂消毒效果验证
1.5.4.固体制剂、软膏、乳膏、中药提取主要验证包括：
－工艺验证
－清洁验证
－厂房、设备设施确认
－洁净服清洗效果及存放周期验证
－中间产品/待包装产品储存条件验证
－消毒剂消毒效果验证
1.5.5.化验室主要验证包括：
－物料、产品的微生物、无菌、细菌内毒素分析方法学验证；
－清洁验证残留物的取样方法学验证及分析方法学验证；
－检验方法的验证及确认；
－各类对照品溶液的储存期验证；
－厂房、仪器设备确认。
以上验证首次以前验证的方式开展，定期再验证以同步验证的方式开展，若工艺、操作规程、设备设施、消毒剂、洁净服材质等发生变化的，仍以前验证的方式开展相关验证工作；工艺规程、操作规程中规定的程序、条件、周期等需要依据的，可以通过验证的方式获取；各种剂型的消毒剂消毒效果验证可由制造部组织统一进行。
2.再验证/确认周期
2.1.定期再验证/确认
2.1.1.非无菌产品周期如下：
－生产工艺再验证每三年一次；
－设备再确认每两年一次。
2.1.2.最终灭菌的无菌产品周期如下：
－生产工艺再验证每两年一次；
－灭菌设备（含隧道烘箱）再确认每年一次（包含口服液体制剂灭菌设备）；
－其它设备再确认每两年一次。
2.1.3.非最终灭菌的无菌产品周期如下：
－生产工艺再验证每两年一次；
－TSB无菌分装试验每班次每半年一次，每次至少一批；
－灭菌设备（含隧道烘箱）再确认每年一次；
－其它设备再确认每两年一次。
2.1.4.对于洁净工作台和净化层流车再确认周期为每两年一次;
2.1.5.厂房设施、公用系统类确认周期如下：
－厂房再确认为每两年一次；
－空气净化系统初次再确认为一年一次，之后再确认为每两年一次;
－工艺用水系统首次确认后，根据趋势分析及年度回顾数据评估是否需要进行再确认，若存在不良发展趋势，需及时开展再确认工作，若无不良趋势，可不开展再确认；
－臭氧消毒系统再确认每两年一次，臭氧浓度检测每季度一次；
－压缩空气系统再确认每两年一次。
2.1.6.检验仪器再确认周期每两年一次。
2.1.7.清洁验证按照《清洁方法的监测规程》对已验证合格的清洁方法每两年监测一次，以评估清洁方法的有效性和适用性。
2.1.8.若某一系统、工艺因发生重大变更而开展了改变性再验证的，则该系统、工艺的定期再验证周期从改变性再验证合格证书批准日期起算，具体验证周期参照2.1.执行；若改变性验证只是验证系统、工艺中的一部分，则定期再验证周期仍从原系统、工艺验证合格证书批准日期起计算。
2.2.改变性再验证
－清洁方法发生改变应进行清洁验证；对新增品种、产品批量扩大（清洁难度增加）、清洁有效间隔时间、清洁频次发生变化等情况，由QA在《清洁验证前期评价审批表》填写初始信息，并向QA验证管理员申请编号,编号方式为CV+四位数年份号+三位数流水号如：
CV2010007，送验证对象所在车间填写表格中验证相关信息后进行初步评估，经所属部门负责人签署意见，交QA主管初审，最终经质管部部长审核后批准实施，必要时经总经理助理（分管质量）批准同意；该审批表原件由QA存档，复印件附入所实施的清洁验证文件中。
－当洁净服的材质或清洗方式发生改变时进行洁净服清洗及灭菌再验证；
－当产品的组分或原检验条件发生改变时，微生物、无菌、细菌内毒素的检查方法应重新进行验证。
－当与药品直接接触的设备内表面材质发生变化时，化学残留取样方法需重新进行验证；当新的化学残留限度不在上次验证的线性范围内时，需重新开展相关化学残留的分析方法学验证。
－符合1.4.1.2.中改变性再验证定义的情况，均需进行再验证。
3.验证批次产品的稳定性考察按照《产品稳定性试验操作规程》执行。
4.验证计划
4.1.公司年度验证主计划
4.1.1.每年xx月xx日前，QA收集车间/公用工程/物料仓库/QC的相关信息，整理完成下一年度公司验证主计划，经相关部门审核后（具体审核部门同5.7.），送总经理助理（分管质量）批准执行。
对新增验证计划的情况，由相关部门提交《验证计划表》进行验证增补申请，经批准后实施。
该表附入验证主计划。
《验证计划表》编号规则：
1）年度计划：
NDJH+年份+流水号（4位），2）补充计划：
BCJH+年份+流水号（4位），如NDJH20110001表示2011年第一个年度计划;BCJH20110001表示2011年第一个补充计划。
工艺、清洁类补充计划流水号由0001-1000，厂房设备设施、水系统及空调系统类验证变更流水号由1001-9999。
新建车间、车间重大改建项目，应制定新的验证主计划，根据公司年度验证主计划的审批流程进行审核批准后执行。
验证或确认的范围和程度应经过风险评估来确定。
4.1.2.公司年度验证主计划的内容应至少包括以下内容：
－概述;
－编制依据;
－验证实施总原则和方针目标；
－各车间设备使用情况及清洁验证生产线的划分；
－各车间最近一次验证项目列表；
－验证管理组织机构与验证职责；
－文件格式：
包括验证方案和验证报告的格式；
－计划和日程安排；
－变更、偏差控制；
4.1.3.公司年度验证主计划的格式按照“6.格式要求”执行，公司年度验证主计划编号格式为：
英文代码（VMP）－年份。
4.1.4.公司年度验证主计划批准后，由QA在批准后的10个工作日内将其复印件发放至制造部/QC。
5.验证程序
5.1.QA验证管理员根据已经批准的公司年度验证主计划，下发至各车间和QC执行，各类验证文件的编号方式如下：
－验证文件编号格式为：
英文代码—类别号、顺序号—年份，配套的验证方案和报告采用相同的类别号、顺序号。
例如，VP-3001-2004表示2004年第1个生产工艺验证或设备清洁验证方案，VR-3001-2004则表示与之配套的生产工艺验证或设备清洁验证报告。
－对于设备确认，DQ、IQ、OQ、PQ共用同一验证编号。
－对于跨年度的验证项目，保留原编号，不再申请新编号。
表1：
关于编号组成部分及其表示内容的规定
编号组成部分
表示内容
英文代码
V
验证文件
VP
验证方案
VR
验证报告
类别号
3
生产工艺、设备清洁验证
4
厂房、设施、设备确认
51-56
51表示取样方法、残留物分析方法验证；52表示微生物检测方法验证；53表示无菌检测方法验证；54表示细菌内毒素检测方法验证；55表示仪器确认；56表示QC其他验证文件。
顺序号
可从001至999，按顺序编号
年份
验证方案批准年份，以四位数表示
－分析方法转移方案、报告文件编号格式为：
英文代码-4位数的顺序号-4位数的年份，配套的验证方案和报告采用相同的类别号、顺序号。
MT代表方法转移文件，MTP代表方法转移方案，MTR-代表方法转移报告。
例如，MTP-0001-2004表示2004年第1个分析方法转移方案，MTR-0001-2004则表示与之配套的分析方法转移报告。
－待验证文件是指工艺规程（供验证或确认用）、操作规程（供验证或确认用）、批生产记录（供验证或确认用）等供验证或确认用文件的统称。
其中，工艺规程（供验证或确认用）、操作规程验证类别：
VPP表示工艺规程（供验证或确认用），VOP表示操作规程（供验证或确认用）；溯源文件指验证时可溯源到的日常使用的现行版文件，同次验证中可同时开展工艺规程、操作规程的验证。
待验证文件编号具体实例见下图1。
因首次在本车间生产而无现行版文件的，溯源文件号中的版本号为00。
－验证过程中使用的批生产记录（供验证或确认用）编号由R-工艺规程（供验证或确认用）编号-顺序号组成，如R-VPP（F-02001-01）-1指验证VPP（F-02001-01）-1工艺规程时使用的批生产记录。
5.2.工艺规程（供验证或确认用）、批生产记录（供验证或确认用）执行参照《生产工艺规程、批生产记录管理规程》制定、审批和下发；操作规程（供验证或确认用）参照《文件管理规程》制定、审批和下发。
5.3.制造部/QC/QA根据已经批准的公司验证主计划，组织制定验证方案，验证方案至少应包括：
验证时间安排、验证组织、培训、验证内容、变更控制等，各类验证的管理要求按照相应SOP执行。
－工艺前验证方案中需对关键验证参数的选择进行评估。
－工艺/清洁验证包括操作方法、取样计划和可接受标准等项目。
－对于改变性工艺验证，验证方案中需初步识别存在风险，并评估是否采取相应的实验、措施，数据收集等。
－分析方法验证内容包括检测限、定量限、重复性、线性和范围、稳定性、精密度等项目。
－厂房/设施/设备/仪器的确认应包括DQ、IQ、OQ、PQ。
－验证方案中应根据验证需要设计原始记录，便于验证实施过程填写。
5.4.验证方案批准后，QA验证管理员在发放的验证文件上加盖受控件章，车间/QC根据验证方案组织实施验证，且验证前应做好人员培训等工作。
如验证实施过程中，批与批开始时间间隔超过1个月，应在下次验证前再次组织相关操作人员进行培训。
5.5.验证过程中，应注意相关验证、确认实施之间的先后顺序，保证验证、确认的有效性。
如新增设备，应在新增设备的DQ、IQ、OQ合格后，方可进行PQ，PQ可与工艺验证同步开展，若由风险评估结果得知PQ对产品质量存在中等及以上风险时，必须先通过模拟生产开展PQ工作，PQ合格后再进行工艺验证，且工艺验证的同时仍需进行设备PQ。
5.6.验证报告应包括但不限于以下内容：
－验证原始记录，详细记录所有操作步骤的时间、具体参数、操作人和复核人；
－对于验证项目有数据可供记载的，必须以数据方式体现，系统统计、采取数理统计方法如RSD、趋势分析、极差、区间估计等进行科学分析、对分析结果进行评价、对验证过程进行总结；
－对于改变性工艺验证，需进行与其他批次的数据进行对比分析，比如：
批量扩大的批次和之前的生产批次；
－验证过程中的偏差、变更、OOS、风险评估等必须全部详细记载在验证报告中；
－由生产子公司设备工程部负责人对厂房设备设施确认进行评价和建议；生产子公司制造部生产运营主管对工艺验证进行评价和建议；QA验证管理员对清洁验证进行评价和建议，QC主管对分析方法验证进行评价和建议，QC设备管理员对检验仪器确认进行评价和建议；
－每个验证结束均应有结论，即验证合格证书，批准人为质管部部长；验证合格证书批准后下发至验证实施部门/车间，验证部门可将其塑封后放至生产或检验现场，作为验证合格的状态标示，只有在验证合格证有效期范围内，各产品工艺、设备、检验仪器等才可正常使用；
－验证报告应在所有检验报告出具后20个工作日内整理完毕并流转审批至质管部QA；有问题的验证报告质管部退回后应在三个工作日内修改完毕。
对于设备性能确认与工艺验证同步开展的，工艺验证报告应待设备性能确认报告合格后方可进行流转审批。
5.7.验证过程中的相关规定：
－未经批准人批准，验证方案内容不得随意更改或违反方案执行；如确需改变，由验证实施部门填写《验证变更审批表》提出验证变更申请，其审批程序同验证方案审批程序，获批准后实施变更，并附入该验证方案中。
变更项目包括但不限于：
工艺参数、验证步骤、取样计划、文件格式、验证管理组织机构与验证职责等。
－制造部/QC必须严格按照各自的验证计划开展相关验证工作，若不能按照验证计划开展，验证实施部门应填写《验证变更审批表》延期或取消相关验证，《验证变更审批表》应在验证到期前至少15天内流转审批结束；若需开展计划外的验证，验证实施部门应填写《验证计划表》提出验证计划的增补申请，经批准后按新的计划执行。
－验证过程中出现检查结果超标的情况，按照《检测结果超标、超常的处理》进行处理。
－详细记录验证过程中所出现的偏差，偏差产生的原因及解决方法，并按《偏差处理规程》处理并评估不会对产品造成影响，验证方可进入下一步骤。
－《验证变更审批表》编号规则：
YZBG+年份+流水号（3位），如YZBG2011001表示2011年第一个验证变更;工艺、清洁类验证变更流水号由001-499，厂房设备设施、水系统及空调系统类验证变更流水号由500-999。
5.8.验证/确认文件制定审核要求及制定审核部门的规定
验证方案必须经过规定部门审核和质管部部长批准后方可实施。
表2：
验证/确认文件制定审核要求及制定审核部门的规定
验证/确认对象
制定部门
审核部门
制定及审核依据
批准部门
空气净化系统/厂房
公用工程车间
制造部、QA
《验证管理规程》、《厂房、设施、设备确认程序》、药品GMP指南、风险评估、图纸、相应系统的管理规程
质管部
工艺用水系统
公用工程车间
制造部、QA
《验证管理规程》、《厂房、设施、设备确认程序》、药品GMP指南、风险评估、图纸、相应系统的管理规程
质管部
生产工艺/操作规程
生产车间
制造部、*药物研究院/中药研究院、QA
工艺规程或工艺规程（供验证或确认用）、风险评估、《验证管理规程》、《工艺验证管理规程》、《中间产品/待包装产品贮存条件验证管理规程》、操作规程或操作规程（供验或确认用）、《无菌培养基模拟灌装试验管理规程》、《无菌药品压塞轧盖系统密封效果验证管理规程》、《洁净服清洗（灭菌）效果及存放周期验证管理规程》
质管部
生产设备
生产车间
制造部、QA
《验证管理规程》、《厂房、设施、设备确认程序》、药品GMP指南、风险评估、图纸、相应系统的管理规程
质管部
设备清洁方法
QA
QA、QC、制造部
《验证管理规程》、《清洁验证管理规程》、《清洁验证取样标准操作规程》、待验证清洁操作SOP、风险评估
质管部
仪器
QC
QC、QA
《验证管理规程》、相关仪器操作规程、药品GMP指南、图纸、风险评估
质管部
分析方法
QC
QC、QA
《验证管理规程》、《检测方法的验证/确认管理规程》、
药品GMP指南、质量标准或其操作、风险评估、《微生物限度检查方法验证管理规程》、《无菌检查验证管理规程》、《细菌内毒素检查法验证管理规程》
质管部
注：
标“*”者表示必要时须经此部门审核。
5.9.验证文件的归档
－所有验证文件、资料、相关检验记录、批生产记录原件均需提交质管部档案室，由QA验证管理员分类分车间归档，未经质管部部长批准一律不得借阅、复印；电子版资料需提交QA验证管理员保存，未经质管部部长批准不得复制。
－由于认证、注册等工作需要提供时，需经质管部部长书面批准。
－验证结束后，车间/QC/QA及时填写《验证记载表》，注明验证周期，设施设备验证应注明设备编号，工艺验证应注明生产工艺规程文件编号、验证批量，清洁验证应注明清洁规程编号及清洁验证设备名称、型号，供验证实施部门对本部门的验证情况进行系统管理。
《验证记载表》应与每年xx月xx日前经部门主管签字确认后交QA验证管理员存档。
6.格式要求
6.1.验证主计划、验证文件的封面及目录
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