盘尼西林合成方法综述.docx

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姜昊（912103860236）化工学院

摘要：

青霉素（Penicillin，或音译盘尼西林）又被称为青霉素G、peillinG、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。

青霉素是抗菌素的一种，是指分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是由青霉菌中提炼出的抗生素。

在医药史上它与阿司匹林、安定并称为三大经典药物。

鉴于它在医药史上的重要性，本文就此介绍一些比较成熟，有效的合成方法。

关键词：

青霉素合成方法

青霉素是抗菌素的一种,是从青霉菌培养液中提制的药物,是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。

青霉素的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。

在二战时期拯救了数千万人的生命。

天然青霉素：

青霉素这族抗生素包括着若干种结构密切相联系的物质，他们共同的结构经证明如右式：

它们的差别只在于R基的不同。

今天我们所知道的由霉菌合成的青霉素而其结构式已肯定者共有六种（见下表）

在这些青霉素中,青霉素a和b是最早发现的。

多年以来,只有苯甲基青霉素是唯一广泛使用的青霉素,因此关于这个青霉素的化学也是研究得最广泛最深入的。

早期，青霉素的合成是十分困难的，一直通过生物合成的方法来进行。

[1]美国著名的化学家席恩对于青霉素合成进行了很多研究以后，1957年3月成功了天然青霉素之一种—青霉素v，结构式如下：

席恩青霉素V合成法的特点在于:

应用了非常温和的条件,同时使形成四环的反应但可能蛟其他可能进行的反应优先地进行。

此种反应收率只有百分之十，但对于合成天然青霉素已经比较高了。

半合成青霉素：

半合成青霉素由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点，因此，通过改变天然青霉素G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等一系列不同品种的半合成青霉素。

以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应，可制得各种类型的半合成青霉素。

6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。

酶反应一般在40～50℃、pH8～10的条件下进行；近年来，酶固相化技术已应用于6APA生产，简化了裂解工艺过程。

6APA也可从青霉素G用化学法来裂解制得，但成本较高。

侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯，然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中，以无机或有机碱为缩合剂，与6APA进行酰化反应。

缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。

经过研究人员与科研人员的不断研究，关于半合成青霉素的合成有了很大的进展。

唐广安等[2]以D-天门冬氨酸和阿莫西林三水酸为原料,经过6步反应形成产物。

经过IR,1H-NMR和13C-NMR分析,证明产物是阿扑西林。

本方法原料易得,反应条件温和,成本低,易于放大生产。

该反应的流程如下：

熊振平等[3]研究了以6APA为母核，d-苯甘氨酸甲酯盐酸盐或p-羟基-苯甘氨酸甲酯盐酸盐为侧链化合物，用酶缩合法制备苯苄青霉素（APC）羟苯苄青霉素（AMC），得到的收率相对较高。

夏莘强等[4]改进了左旋磺节青霉素的合成，苯乙酸的分拆系用L一赖氨酸为旋光分拆剂,甲醇为溶剂,使左右旋的磺苯乙酸赖氨酸盐分离,我们试验成功用水为溶剂进行分拆，用乙醇和水精致的方法，分拆所得右旋磺苯乙酸在碱性下煮沸即可消旋成消旋体,而用于再分拆,很简单地就解决了右旋体反复利用问题。

向红琳等[5]改进磺苄西林钠的合成工艺。

方法:

以苯乙酸为原料,经磺化、手性拆分、酰氯化后,再与6-氨基青霉烷酸（6-APA）缩合、成盐制备磺苄西林钠。

对磺化反应和缩合反应进行了工艺改进。

反应总收率为46%,产品结构经IR、1HNMR等数据确证。

本工艺操作过程简单,反应时间缩短,收率提高,适合工业化生产。

日本田边制药公司[6]开发出的世界第一支氨基酸型半合成青霉素aspc:

开发出了两种合成路线，一条路线系羟基苄青霉素与具有氨基保护剂的天冬酰胺缩合后再除去保护基，另一条路线为具有氨基保护基的天冬酰胺与对羟基苯甘氨酸缩合后再与6APA缩合，然后再除去保护基。

孙万儒等[7]深入探究了酰化酶对于半合成青霉素合成的影响，通过实验确定了ph，底物，酶用量，反应温度反应时间等对于反应的影响，该方法有反应条件温和,操作简便易于控制,基本无污染问题等优点。

从目前来看对某些产物的合成产率也已达到一定水平,利用酶的特异性,不仅可以从6一APA而且可以从青霉素G合成某一半合成青霉素。

由于酶的多功能性,某一酶既可以用于生产6一APA和7一ADCA,又可以用于合成青霉素和头抱菌素。

王华[8]采用微波辐射法研究了对青霉素G酰化酶的固定方法，青霉素G酰化酶具有巨大的工业应用价值，对青霉素的合成具有重大的意义。

陈凤英[9]以2-咪唑烷酮为起始原料，经甲磺酰化、酰化等四步反应，合成了酰脲类青霉素美洛西林钠。

在合成过程中用氯甲酸三氯甲酯替代光气对其重要中间体1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成工艺进行了改进，不仅避免了使用光气，而且收率也从文献值70%提高到75%。

湖南制药厂实验室新青霉素合成组[10]研究制备氟氯青霉素钠

它是继临床上已应用的苯甲异嚷哩青霉素钠、氯青霉素钠及双氯青霉素钠后的又一个新的耐

青霉素酶的异嗯哇类青霉素,与双氯青霉素钠同样的适用于某些对青霉素G具有耐药性或经

一般抗菌素治疗无效的葡萄球菌感染。

氟氯青霉素钠的优点是口服后血中游离的青霉素浓度

要比双氯青霉素钠高一倍。

合成路线如下：

纵观这些反应和研究，都是为了更好更绿色的实现半合成青霉素的合成，但各自都有各自的局限性，在不久的将来，我相信更好更绿色高效的反应会被人们发现。

参考文献

[1]戴乾圜《化学通报》, 1957（10）

[2]唐广安，许激扬，邹巧根《中国新药杂志》, 2009（10）:

937-939

[3]顾康福，许文思，熊振平《中国医药工业杂志》, 1983（3）

[4]夏莘强，王清福，潘翠娥，吴凤桃，黄大钰《中国抗生素杂志》, 1981

（1）

[5]向红琳，谭转云，杨小红《中国药科大学学报》, 2007, 38（6）:

496-498

[6]许铁男《国外医药:

抗生素分册》, 1991（3）:

192-197

[7]孙万儒，张启先《国外药学:

抗生素分册》, 1980

（1）

[8]王华，王安明，周成，祝社民，宗璟《化学学报》, 2008, 66

（2）:

271-275

[9]陈凤英《高校化学工程学报》, 2003, 17（4）:

448-450

[10]湖南制药厂试验室新青霉素合成组《中国医药工业杂志》, 1974（5）