脑微出血患者的抗栓治疗.docx

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脑微出血患者的抗栓治疗

脑微出血患者的抗栓治疗

脑微出血患者的抗栓治疗：

一个两难选择中华神经科杂志2019-12-02发表评论（2人参与）分享解放军总医院神经内科田成林蒲传强对脑微出血的认识始于20世纪90年代核磁共振梯度回波T2*（GRET2*）序列的应用。

在GRET2*及后续开发的磁敏感加权序列的脑部影像中经常可以发现一种小圆形、均匀一致的低信号改变，尸检资料证实陈旧性出血是这种影像改变的病理基础，局部沉积的含铁血黄素产生顺磁性效应，使病变局部呈现低信号。

除信号特征外，脑微出血的定义中强调出血灶的微小特征，但并无公认一致的界定标准，病灶最大径＜5、＜7及＜10mm是3种比较常用的标准。

随着GRET2*和磁敏感加权成像日益广泛地得到应用，脑微出血也成为近年来脑血管病领域的研究热点，相关研究涉及脑微出血的发生率、危险因素和临床意义等多个方面。

其中脑微出血对抗栓治疗安全性的影响是关注的焦点之一。

一、脑微出血的高发生率在荷兰鹿特丹，60岁以上无痴呆的健康老年人群脑微出血的发生率达到24.4%，其中80岁以上人群中发生率为35.6%，在平均3.4年的随访中，脑微出血发生率增加至28%。

华盛顿地区多种族的高龄老人（平均84.5岁）中发生率为27%。

一项汇总分析的结果显示，健康成人中脑微出血发生率为5%，在脑梗死和症状性脑出血的患者中脑微出血发生率更可高达33.5%和60.4%。

二、脑微出血患者症状性脑出血的风险增加当患者被发现存在无症状的脑微出血时，对症状性大出血的担忧往往成为患者本人和医生的自然反应，越来越多的研究也逐渐证实了这种担忧的合理性。

日本的一项研究中纳入了2102例没有脑血管病史的健康老年人，在平均3.6年的随访中，有脑微出血患者发生症状性脑出血的风险是无脑微出血患者的50.2倍。

在缺血性卒中（IS）或短暂性脑缺血发作（TIA）的患者中，脑微出血同样预示更高的脑出血风险。

一项包括了3607例IS或TIA患者的meta分析显示，有脑微出血患者的脑出血风险是无脑微出血患者的8.52倍，而这种趋势在亚洲人群中更加明显。

急性症状性脑出血患者中，脑微出血同样是脑出血复发的危险因素。

仅有脑叶微出血的患者未来发生脑出血的风险接近症状性脑叶出血患者水平。

脑淀粉样血管病患者中，脑叶微出血也预示更高的脑叶大出血风险。

三、脑微出血患者的抗栓治疗需求在脑微出血预示出血性卒中风险增加的同时，部分脑微出血患者却有着明确的抗栓治疗需求，甚至是高强度抗栓治疗，造成治疗决策上的困难。

对16项研究结果的汇总分析显示，IS患者中脑微出血的发生率高达33.5%，其中亚裔人群为41.5%。

这些患者在IS急性期治疗和二级预防中都存在溶栓、抗血小板或抗凝治疗的需求。

不仅如此，并发脑微出血的IS或TIA患者可能面临更高的新发IS风险。

瑞典176例TIA患者中，有脑微出血的患者3个月内的IS风险是无脑微出血患者的8.91倍。

在一欧洲TIA和IS队列中，脑叶微出血被证明与卒中（主要是IS）复发有关。

在荷兰鹿特丹地区进行的RotterdamScanStudy项目中，先前存在脑微出血的患者新发腔隙性梗死的风险升高（OR=4.67）。

一项meta分析的结果也显示，TIA和IS患者中脑微出血是新发IS的独立危险因素。

四、脑微出血对抗栓相关脑出血风险的影响对768例接受抗血小板或抗凝的卒中患者（IS555例，出血性卒中90例）和123例TIA患者进行的汇总分析显示，有脑微出血患者的脑出血风险是无脑微出血患者的12.1倍。

一项小样本病例对照研究发现脑叶和深部微出血都是华法林相关脑出血的独立危险因素。

接受溶栓治疗的急性IS患者中，合并脑微出血的患者溶栓后脑出血发生率有增加趋势，但差异并没有达到有统计学意义。

亚组分析显示，脑微出血数量与溶栓后脑出血风险有关。

两项横断面调查显示，急性IS患者中脑微出血不是出血转化的危险因素。

五、权衡脑微出血患者抗栓治疗的风险和获益综合上述研究结果，合并脑微出血似乎并不增加IS患者急性期抗栓相关脑出血以及出血转化的风险。

但脑微出血患者出于预防IS目的而长期接受抗凝或抗血小板治疗时，抗栓相关脑出血的风险显著增加。

出血风险的增加是否抵消或超过抗栓治疗的获益需要进行量化评价。

现有的研究证据表明，脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。

我国研究者对908例急性IS患者进行了平均26.6个月的随访，发现存在脑微出血的患者总体上仍能从抗栓治疗中获益，但随着脑微出血数量增加，出血和死亡的风险增加，当脑微出血数目超过5个时，风险已大于获益。

脑微出血患者能否从长期抗栓治疗中获益也与其病因有关。

脑微出血有多种原因，高血压性小动脉病变和脑淀粉样血管病是其中最常见的两种病因。

脑淀粉样血管病是脑出血的主要危险因素之一，主要引起脑叶出血、蛛网膜下腔出血和脑叶微出血，而较少导致IS。

据此推测，以脑叶为主的微出血患者在接受长期抗栓治疗时可能面临较高的出血风险，一项小样本的病例对照研究也证实脑叶微出血数量较多的患者不能从长期抗栓治疗中获益。

高血压性小动脉病变引起的微出血主要位于基底节、丘脑和脑干等深部结构。

高血压为IS和出血性卒中的共同危险因素，这部分患者更容易合并大动脉粥样硬化和更高的IS风险。

因此，当深部微出血患者存在明确抗栓治疗指征时，其从抗栓治疗中获益的可能性更高。

目前的证据显示，多数情况下脑微出血还不足以作为改变抗栓治疗策略的依据。

脑叶微出血和脑微出血数量较多时，患者似乎不宜接受长期抗凝或抗血小板治疗。

但总体而言，已有研究多为横断面调查、病例对照研究，且样本量小，证据级别较低，需要规范设计的大规模前瞻性研究提供更可靠的决策依据，在研究设计中应对不同病因导致的脑微出血加以区分。

来源：

中华神经科杂志2019年11月第47卷第11期[CSC2019]张微微：

脑微出血的临床进展医脉通2019-05-21发表评论分享在2019中国脑卒中大会的出血性卒中热点论坛上，北京军区总医院神经内科张微微教授就脑微出血的临床进展进行了讨论。

脑微出血（CerebralMicro-bleed,CMB）源自病理脑标本切片提示的在光学显微镜下观察到的那些出血后产生的含铁血黄素沉积。

微出血是指光镜下小出血，最先的组织病理学提出的微出血是Tanaka和Fazekas观察到MRI低信号是局灶出血后含铁血黄素沉积在小动脉周围。

证实了病理学所见的出血后铁蛋白沉积，通常是因高血压小动脉病或脑淀粉样血管病所致。

脑出血与微出血的关系◢症状性脑出血ICH年发生率为30-40/100,000，危险因素主要有高血压，吸烟，饮酒，糖尿病等。

◢高血压小动脉硬化和淀粉样血管病是ICH的主要原因，占原发性脑出血的78-88%。

◢然而，曾经发生急性症状性脑出血患者影像学几乎都伴随残留微出血，这一点提示有再发出血的风险。

组织病理学与系统命名CMB这一术语，是指在GRET2*或SWI/MRI序列所见的小的，圆或椭圆的直径100mm的低信号。

这些序列提供高对比脑实质与顺磁性物质，例如脱氧血红素以及抗磁性物质钙；且有能力识别200vm直径的小血管出血。

应用这类序列MRI，还可看到是有铁沉着区域，看到小血管破裂后蛛网膜下腔含铁血黄素沉积。

神经影像学：

MRI异常◢近年来Shoamanesh及其同事从5篇文章中综述了18例组织病理学所见：

6例伴痴呆、7例ICH；1例IS，还有4例有其他病理改变。

◢在MRI所见微出血有81%是以往有出血史（例如含铁血黄素标记吞噬细胞内或陈旧血肿）其他发现还有可以钙化1个微动脉瘤，distended夹层血管。

其余非特异性发现病例占13%。

◢微出血在无症状的个体中也可被发现，且随年龄增长而发生率增加，尤其是那些APOE4基因携带的高龄人群。

◢与CMB相关的其他影响学表现包括腔隙性脑梗死和脑白质改变，以及碳11标记PET所见的脑淀粉样物质沉积增多的患者。

慢性高血压与CAA老年人血脑屏障破坏容易发生微出血与高血压密切相关：

高血压病是造成CMB的直接风险，也可形成微动脉瘤后瘤破裂形成微出血。

在这里介绍一个脑出血病例。

如下：

女，36岁，河南籍，2005年起反复卒中样发作；查智力无异常。

无定位体征。

无偏头痛、高血压、糖尿病等病史；母亲和大姐反复脑梗死，均已病故；皮肤活检电镜：

GOM沉积；Notch-3基因分析：

117氨基酸位置有Cys-Phe（TGC-TCC）的突变。

2019年2月右丘脑出血。

福尔马林固定的脑出血标本SWI结果有关脑出血的内容◢脑出血72小时内血肿扩大，与全身状况有关，与血肿大小和出血部位无关；一些人会有争议：

血肿越大，周围组织破坏严重，所以会更容易造成72小时内血肿扩大。

这一争议最终也没有得出结论。

VII◢因子治疗可以减少或终止血肿扩大，但不能降低死亡率；一些人也会有争议：

病例数少所以没有看出死亡率降低，还有，价格无法接受也是不能继续研究和应用的原因；但从理论上讲，血肿不扩大，生存机会就多。

糖尿病与微出血DM◢患者血管内皮功能被破坏，几乎没有平滑肌层的毛细血管和小静脉端容易产生病理性的微出血现象；◢糖尿病是脑内微血管的危险因素之一，但不是脑微出血的常见原因，有研究发现在糖尿病所致的脑微血管病人中约11.8%的病人可出现脑微出血。

影像学是微出血的必要条件微出血部位能区别CAA与高血压脑出血。

GRE/SWAN序列研究显示：

CAA脑微出血病灶分布在软脑膜血管丰富区如额颞顶枕区；高血压微出血的最常见部位是基底节、丘脑、小脑或脑桥。

抗栓治疗与微出血◢对于那些正在接受抗血小板聚集药物预防脑卒中的个体和应用抗凝治疗的患者，是否应该慎重用药，这个问题在《2019中国急性脑卒中诊疗指南》上没有明确。

◢那些被发现有CMB的患者说明他曾经发生过极微量的光镜下可见到的出血，标志着有再次脑出血的风险。

◢有研究报道明确微出血是淀粉样血管病和高血压性ICH的预警信号。

在这里举一个例子，一项Meta分析从几个方面研究了缺血性卒中（IS）或TIA病人的MB:

①抗栓与无抗栓病人的ICH；②抗栓与无抗栓病人的缺血性卒中/TIA；③抗栓病人的ICH与缺血事件。

◢该分析包括1460例ICH和3817例IS/TIA。

CMB更多存在于ICH病人：

◢与未使用药物治疗的患者相比，使用华法林发生ICH者MB增多（OR2.7，95%CI1.6-4.4，P0.01），但使用华法林的IS/TIA病人MB并不增多（）；与未使用药物的患者相比，抗血小板的ICH病人MB也增多（），但是抗血小板的IS/TIA的MB相同（）。

768◢例抗栓的随访病人，基线MB的存在与后来的ICH的危险增高相关（）。

◢结论：

使用华法林的ICH病人的MB较多，提示MB增加华法林相关ICH危险。