量子化学在药物设计中的应用.docx

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量子化学在药物设计中的应用

量子化学在药物设计中的应用

量子化学在药物设计中的应用量子化学发展史量子化学的重要性§1量子化学基础一、薛定谔方程二、分子轨道理论分子轨道理论简介2、单电子波函数的近似3、分子轨道由原子轨道线性组合而成§3、从头算基组basisset常见的基组定义用一些符号表示，极小基组minimalbasisset是Slater型轨道Slatertypeorbitals,STO，每个占据轨道只用一个指数项表示，其形式是STO-nG，n为表示每个原子轨道的Gaussian函数个数，适当表示Slater轨道至少要有3个Gaussian函数，随着n的增加，计算量也在增加。

为了回避从头计算方法的复杂运算，发展了若干种近似性更大的分子轨道理论计算方法。

在物理模型上，它们都引入可调参数，体系基于Hartree-Fock-Roothaan方程，借用经验或半经验参数代替分子积分，统称为半经验semi-empiricalmethod分子轨道法。

ZINDO/1ZINDO/1将INDO扩展到过渡金属，用于计算含过渡金属分子的能量与几何优化ZINDO/SZINDO/S可用于预测紫外可见光谱，不适用于计算几何优化和分子动力学。

§6、QM/MM方法二、量子化学参数与结构－活性关系当分子间以形成电荷迁移络合物方式相互作用时，HOMO能可作为分子给电子能力的量度，而LUMO能则可作为分子接受电子能力的量度，即电子从给体的HOMO迁移到受体的LUMO。

一般情况下，除库仑作用外，带正电的酶或受体，主要提供LUMO与配体或药物的HOMO作用；而带负电的酶或受体用其HOMO与配体或药物的LUMO作用如胆碱酯酶应用实例之一：

喹诺酮类化合物的定量结构－抗菌活性关系5、量化参数在定量构效关系研究中的优势及局限性§2量子化学软件及资源简介ADF软件ADF可以进行单点计算、几何优化、寻找过渡态、计算力常数和热化学性质、跟踪反应路径、研究电子结构、通过比较离子的激发态和基态而获得激发能。

新版本的ADF包括了含时密度泛函理论，基组库中包含了1～118号所有元素，而且对常见元素有不同大小的基组，从最小的到高质量的。

DF软件在材料科学和生命科学均有应用，但更侧重于前者，尤其在重元素化学、无机化学、催化领域非常流行。

最新版的ADF加入了QM/MM方法，可用于生物大分子体系的研究。

二、量子化学资源InternationalJournalofQuantumchemistryJournalofmolecularmodelingJournalofphysicalchemistryJournalofchemicaltheoryandcomputation（美国化学会2005年推出）JournalofmolecularstructureTheochemReviewsinComputationalChemistry（丛书）JournaloftheoreticalandcomputationalchemistryTheoreticalchemicalaccountsJournalofcomputationalchemistryGaussian公司的官方网站国际上著名的计算化学列表网站，开通较早，内有大量关于计算化学的邮件列表。

北京大学化学系开设的量化计算论坛。

厦门大学化学系开设的量化计算论坛国内著名的量子化学论坛国内著名的量子化学论坛几十年来，量子化学发展非常迅速，刚开始只是个别的一些工作，目前已成为物理化学的主要内容之一。

不仅如此，量子化学已深入到化学的各个领域，并作为一个强有力的工具广泛应用于物理学、生物学、药学、大气科学、环境科学、材料科学等诸多学科领域。

可以毫不夸张地说，只要一个科学领域有从原子或分子层次进行认知的需要，量子化学都有它的用武之地。

随着量子化学理论及方法的不断完善，量子化学计算软件用户界面的不断改进以及计算机性能的提高，量子化学将不再是理论化学家的专有工具，而是广大实验科学家包括药物化学家的必备工具之一。

分裂价基来考虑，即对内层轨道用一个Slater轨道来拟合原子轨道，价轨道则用2个Slater轨道来拟合。

其中一个Slater轨道称为内轨，另一个称为外轨。

由于量子化学从头计算方法耗时，需要大的内存和磁盘空间。

虽然随着计算机性能的提升，所能处理的体系越来越大，但还是远无法与计算量正比于电子数的四次方相比。

因此从头算目前还只能处理相对简单的分子。

为了使量子化学方法能处理更大的体系，人们尝试多种办法来减少计算量。

半经验量子化学计算方法即是在这一背景下产生的。

由于很多药物分子通常具有较大的分子量，而且药物分子设计中往往要对一系列的体系进行处理，因此半经验量子化学计算仍是该领域一种广泛应用的方法。

AM1对MNDO中的核－核排斥函数（CRF）进行了修正从整体和大量研究看，两者互有优势，并不存在其中一种方法明显优于另一种。

从文献统计看，AM1方法似乎更常用些。

由于方法中采用高级别的从头计算结果来拟合参数和实验值，因此这两种方法得到的计算结果可与一些从头计算结果相媲美。

MNDO特点MNDO方法计算了一系列有机化合物，平衡几何构型（包括键角、键长、两面角）、生成热、第一电离势、偶极矩等都取得显著的成功，与实验结果符合得很好MINDO3MINDO3是将INDO许多相互作用的计算用参数代替，主要用于有机大分子，特别适用于含硫化合物（四）AM1法由于MNDO在一些计算中有明显的局限性，1985年Dewar提出另一种基于NDDO的方法AM1（AustinModel1）法。

AM1对MNDO中的核－核排斥函数（CRF）进行了修正用于含有第一周期和第二周期元素的有机分子，不适用于过渡金属。

计算同时含有氮和氧的分子结果好于MNDOAM1中采用了大量的实验数据来进行参量化，因此与MNDO相比计算结果有显著的改进，主要表现为：

1）AM1在氢键处理上，明显优于MNDO。

2）AM1对于反应活化能垒的计算显著好于MNDO。

3）对高价磷化合物，AM1的计算与MNDO相比有一定的改进。

一般AM1计算出的生成热值较用MNDO方法的计算值误差低约41％。

（五）PM3法MNDO－PM3法（简称PM3,ParametricMethod3）Stewart在1989年提出的一种基于MNDO模型的新参量化方法。

PM3法与AM1法相比有一定的改进，表现在

（1）PM3计算出的生成热误差要小于AM1方法；

（2）PM3在处理高价态化合物上优于AM1。

AM1和PM3法是目前应用最广泛的两种半经验量化计算方法缺点：

是计算产生的误差随意性大，使得结构差异很大的体系依据半经验计算的结果来进行性质比较时，往往可靠性不高。

优点：

量子化学半经验计算的优点是计算速度快、计算所需的磁盘空间和计算机内存小、计算的体系大；5、密度泛函理论1964年，Hohenberg和Kohn证明分子基态的电子能量与其电子密度有关。

一个可与分子轨道理论相提并论、严格的非波函数型量子理论密度泛函理论（DensityFunctionalTheory,DFT）由于密度泛函理论中融人了统计的思想，不必考虑每个电子的行为，只需算总的电子密度，所以计算量大减。

1998年，DFT的开创性工作Kohn与另一位著名量子化学家Pople一道获得了该年度的诺贝尔化学奖。

基本思想是：

用量子力学处理感兴趣的中心，如酶和底物结合的活性位点，其余部分用经典分子力学来处理。

近年来人们发展了一种量子力学与分子力学结合的方法（QM/MM方法），该方法既包括了量子力学的精确性，又利用了分子力学的高效性。

量化计算已成为药物设计工作者的基本工具之一，其中一个重要的应用是构效关系，即通过量化计算获得的结构信息来定性或定量地阐述化合物的结构与活性之间的关系，并藉此指导新化合物的设计1.量子化学参数量子化学参数，大致可分为电荷、轨道能级、轨道电子密度等、超离域度、原子极化率、分子极化率、偶极矩和极性以及能量等八大类分子轨道能级最高占有分子轨道（HOMO）能级和最低空轨道（LUMO）能级是最常用的量子化学参数，因为这些轨道在许多反应及电荷转移复合物形成中起着至关重要的作用。

ＥＨＯＭＯ和ＥＬＵＭＯＥＨＯＭＯ与分子的电离势相关，作为分子给电子能力的量度，ＥHOMO越小，该轨道中的电子越稳定，分子给电子能力越小,对于供体分子EHOMO对电荷转移起重要作用。

ＥＬＵＭＯ与分子的电子亲和能直接相关，其值越小，电子进入该轨道后体系能量降低得越多，该分子接受电子的能力越强,对于受体分子ELUMO的电荷密度则非常重要。

举例致幻剂色胺乙胺类的致幻活性与分子EHOMO有良好的对应关系，ＥHOMO愈高，致幻活性愈大。

最强的致幻剂麦角酸二乙酰胺LSD，其ＥHOMO最高0.218β，故致幻剂在与受体相互作用时是电子给予体。

普鲁丁类化合物是杜冷丁型鸦片受体镇痛剂，其镇痛活性与ＥＨＯＭＯ呈正比轨道电子密度原子的前沿轨道电子密度是确切表征给体－受体相互作用的非常有用的手段。

分子中某个原子附近的电子密度。

化合物的许多化学反应和物理性质都是由分子内电荷密度和原子所带电荷决定的。

电荷密度的大小可以反映各原子发生反应的倾向性电子密度越大的位置与亲电试剂的反应性越大；而电子密度越小的位置则与亲核试剂的反应性越大。

电荷密度计算的差异大多数半经验量化方法采用Mulliken布居分析计算分子中的电荷分布。

原子电荷的定义有一定的随意性，有多种定义可供利用，尽管它们没有一个可与实验观测量相对应。

但是，由于这些量易于得到，而且定量构效关系中所需的是相对意义的电荷，因此，半经验方计算的原子电荷仍广泛采用。

喹诺酮的抗菌作用与酮基上氧原子的净电荷有很好的相关性键级（bondorder，Prs）即键的数目，表示两个相邻原子间成键的强度，与它们的原子轨道的电子云重叠有关。

键级的大小同一个键的成键能力是相关联的，键级的数值越大，键的强度亦大，键长则越短，键也越难以断裂单环β内酰胺抗生素酰胺键强度的削弱有利于化合物活性的增强超离域度超离域度是一种占有轨道和空轨道的反应性指数。

所以此参数经常用于表征分子间的相互作用及用于比较不同分子中相对应原子的反应性。

原子极化率原子自身或原子-原子的极化率（pAA，pAB）亦被用于表征化学反应性。

这些量化指数是建立在微扰理论基础之上，仅表示由一个原子的扰动对同一原子（pAA）或不同原子（pAB）电荷所产生的影响。

分子极化率分子极化率是电子密度分布对静电场响应的一种度量。

分子极化率最重要的特征是它可用于表征分子的大小或体积。

偶极矩和极性指数分子的极性对化合物的许多物理化学性质都非常重要能量体系总能量、结合能、相对生成热、电离势喹诺酮类药物是目前广泛使用的一类重要的抗生素，新一代喹诺酮的抗菌作用和疗效可与第三代头孢菌素媲美。

喹诺酮类药物的基本结构大致可分为萘啶酸类、吡啶并嘧啶酸类、喹啉酸类和噌啉酸等几大类。

李江波等采用半经验量子化学AMl方法对4种环系的喹诺酮广义上的化合物进行了研究，建立了很好的定量结构－活性关系方程。

在此基础上，对其它不同的母核变化情况进行了预测。

首先对所有16个化合物进行完全构型优化计算，优化梯度设定为Polak-Ribiere共轭梯度法。

比较了AM1优化出的一些喹诺酮能量最低构象与实测晶体结构，二者十分符合。

3.30234.406.442-0.3112NMPp-F-C6H4－XYN163.90334.907.410-0.3091NMPp-F-C6H4－XN,YCH156.011-1.196.729-0.3465NMPp-F-C6H4－XCH,YN146.010-2.877.793-0.3445NMPp-F-C6H4－XYCH133.28734.206.294-0.3122Pipzp-F-C6H4－XYN123.88833.657.605-0.3152Pipzp-F-C6H4－XN,YCH116.286-3.216.483-0.3458Pipzp-F-C6H4－XCH,YN106.585-3.057.575-0.3440Pipzp-F-C6H4－XYCH93.52533.397.009-0.3127NMP－C2H5XYN84.42733.918.355-0.3137NMP－C2H5XN,YCH75.933-6.997.322-0.3468NMP－C2H5XCH,YN66.221-6.068.733-0.3469NMP－C2H5XYCH53.25234.366.604-0.3117Pipz－C2H5XYN44.40833.627.958-0.3134Pipz－C2H5XN,YCH35.949-5.706.771-0.3453Pipz－C2H5XCH,YN26.504-5.818.444-0.3461Pipz－C2H5XYCH1R2aR1X,Ylog1/MICmol?

dm-3FmDebyeQO1化合物log1/MIC-19.0561-73.006QO16－41n16;R0.96;F165.745;Sd0.38log1/MIC-0.0816|?

|+6.5362（6－42）n16;R0.96;F162.721;Sd0.39log1/MIC-0.0785|?

|+0.3919?

+3.5984（6－43）n16;R0.98;F193.193;Sd0.25（6－41）显示4-位羰基上氧原子的净电荷与抗菌活性有很好的相关性（相关系数为0.96），其对应化合物的抗菌活性随药效团的氧的电子密度的增大而增大表明该位置是此类药物重要的药效基团。

（6－42）式表明3-位羧基与母核的共面性对抗菌活性有十分重要的影响，共面性好则有利于抗菌活性的提高，反之，共面性差其抗菌活性亦差。

（6－43）式可看出，药物分子的偶极矩亦对活性有一定影响，偶极矩越大对活性越有利。

例如许辽萨等对一系列19-位取代的雄烯二酮芳构酶抑制剂的定量构效关系进行了研究。

发现量化参数HOMO能级（由AM1方法计算获得）结合经验参数分子体积（Vm/100）和疏水常数（ClogP）可很好地用于该类化合物的QSAR建模（见方程）。

n10;R0.957;F21.636;Sd0.32这一模型表明该类化合物主要作为电子供体与P450芳构酶结合，同时19-位取代基必须符合酶活性位点立体效应和疏水作用的要求优点：

1）可以直接基于分子结构进行计算，无须输入其它信息。

2）量化参数通常具有很明确的物理意义。

3）与实验测量的参数不同，量子化学参数不存在统计误差。

3）一些经验性参数往往可以用量化参数来代替。

例如，给电子取代基可以增加分子反应中心原子的亲核性，其微观反映则是该位置的电荷密度或亲核前沿电子密度增加；相反，吸电子取代基可以增加分子反应中心原子的亲电性，微观上则是该位置的电荷密度减少或亲电前沿电子密度增加。

4）从模型入选的量子化学参数可以直接在分子水平推测药物分子与靶标的可能作用机理。

局限性：

1）量子化学计算，尤其是精度较高的从头算和密度泛函计算，计算量较大，因而不适合较大的体系和大规模（化合物较多）的构效关系研究。

2）除了体积和表面积外，量化参数很难描述化合物的立体结构特征，尤其是局部的立体结构特征，而这类参数往往在决定生物活性中起非常重要的作用。

一、量子化学软件Gaussian软件Gaussian可以做从头算、也可进行半经验和DFT的计算。

Gaussian的功能很强大，可用来研究分子的能量与几何结构、化学反应过渡态的能量与几何结构、振动频率可分析、红外与拉曼光谱、分子的热化学性质、键能与化学反应能、化学反应途径、分子轨道的能量与性质、原子电荷分布（布居分析）和自旋密度分布、分子的多极矩（永久偶极矩和四极至十六极矩）、NMR屏蔽常数、化学位移及分子的磁化率、振动园二色强度、电子亲和性与电离势、极化率与超极化率、静电势与电子密度分布等。

第一步工作是要准备输入文件。

Gaussian程序对输入文件有一定的格式要求，如图显示了一个完整的Gaussian输入文件准备好输入文件后，便可在Gaussian程序中读入此输入文件进行计算程序运算完后，Gaussian会给出正常结束的信息。

此时，可打开文本格式的输出文件，提取所需信息。

MOPAC软件MOPAC软件是一款大众化、功能强大的半经验量化程序，可以计算分子、自由基、离子和聚合物的电子结构、光谱，热化学性质、同位素取代效应和力常数等。

其中的一个过渡态定位程序和两个过渡态优化程序用于研究化学反应。

此外，它还常用作定量结构－性质（或活性）关系研究中结构参数的计算。

**1927年，海特勒和伦敦运用量子力学原理成功地解释了H2分子形成的原因，从而标志着一门新兴学科――量子化学的诞生。

1900年，普朗克能量量子化的观点。

1905年，爱因斯坦在光电效应实验中揭示光具有粒子性1924年，德布罗意提出微观粒子的波粒二象性观点薛定谔、海森堡、狄拉克等在这些实验的基础上，各自运用微分方程或矩阵等数学工具，建立了量子力学基础。

量子化学是一门以量子力学的基本原理和方法来研究化学问题的学科。

它从微观角度对分子的电子结构、成键特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究，并藉此阐明物质的反应性以及结构和性能关系等等。

量子化学学科的建立标志着化学摆脱了单一依靠实验的局面，将化学带入了一个新的时代。

波函数?

：

只是空间坐标的函数，与时间无关。

表示微粒运动的状态描述了微粒在空间某点出现的相对几率密度。

若微粒指的是电子，则表示电子云密度。

要使薛定谔方程能描述微粒运动的规律，必须有合理的解。

?

应符合一定的条件，包括

（1）?

及其一级微商是坐标的连续函数；

（2）?

有确定的单值；（3）?

满足归一化条件。

薛定谔方程的解就不可能是任意的，只能是某些可能的函数以及一定的相应的E值。

这样，很自然就得到了能量量子化的结果。

一个由m个核n个电子组成的分子，其原子单位下的薛定谔方程可描述为拉普拉斯算符M和Z分别为核质量和核电荷；Rij、rst和ris分别为核间距、电子间距以及核与电子间的距离。

电子结构理论价键理论、分子轨道理论和配位场理论。

价键理论的中心思想是分子中的电子两两配对形成定域的化学键，具有物理图像清晰的特点，在对分子结构、成键特征以及键的形成和断裂的描述上有一定的优势，易于被化学家所接受。

在20世纪60年代前，价键理论在理论化学中占据主导地位配位场理论适用于以金属为中心的配位化合物分子轨道理论的基本框架主要是建立在如下几条假设基础上1、玻恩－奥本海默近似（冻核近似）假设分子中m个核不动或冻结，而电子在核周围运动。

这样，我们就可以把核的相对运动（振动和转动）和电子的运动进行分离。

令（?

e和?

n分别为电子和核运动的波函数）单电子近似假定n个电子的运动是彼此独立的，每一个电子是在m个核和n-1个电子所组成的场中独立运动，与其它电子无关若其状态用?

i来表示，则分子的状态为各单电子波函数的乘积单电子波函数就是分子轨道在分子中电子的空间运动状态可用相应的分子轨道波函数ψ来描述分子轨道可以由分子中原子轨道波函数的线性组合（linearcombinationofatomicorbitals，LCAO）而得到由n个原子轨道进行线性组合，可得到n个不同的分子轨道只要原子轨道和组合系数确定，分子轨道就确定下来了即得到k个?

：

?

1，?

2，…，?

k。

将E1，E2，…，Ek以及相应的?

1，?

2，…，?

k按照能量高低来排列，就成为分子中一套分子轨道，再由Pauli原理决定每个能级最多可能填充两个电子，其自旋方向相反，把电子逐一填入，从而得到整个分子的状态。

分子轨道方法主要有两大类简单分子轨道法和自洽场（SCF）分子轨道法。

处理全部价电子的休克尔分子轨道方法（EHMO）简单的分子轨道只处理?

电子的休克尔（Hückel）分子轨道方法（HMO）这类方法的主要特点是不直接处理电子的排斥积分项，而代之以经验参数以使计算结果尽量地解释实验事实自洽场分子轨道法直接处理电子间的排斥作用，即它的总能量表达式和相关的算符中含有电子排斥项。

对由N个原子核核n个电子组成的闭壳层分子而言，分子的电子波函数可由单斯莱脱（Slater）行列式描述分子体系的哈密顿量可写成式中为单个电子的Hamilton量，对应于电子的动能和电子受核吸引的位能；

表示两个电子间的库仑作用能。

哈崔-福克（Hartree-Fock）方程20世纪50年代，卢汤（Roothaan）提出将分子轨道表示为其它基函数的线性组合,于是，对分子轨道的变分就转化成对组合系数的变分，Hartree－Fock方程就从一组非线性的微分方程转化成矩阵方程式中S为重叠矩阵，F为Fock矩阵所谓从头算，其核心就是求解Hartree-Fock-Roothaan方程计算是建立在三个近似

（1）非相对论近似；

（2）玻恩－奥本海默近似；（3）单电子近似（或称轨道近似）的基础上，除此之外，不借助于任何参数，因此取名“从头”abinitio拉丁文从头算中，基函数的选择十分重要。

目前常用的有两种函数：

Slater型函数和高斯（Gauss）型函数。

Slater型函数适于描述电子云的分布，通常在半经验算法中采用。

但计算时十分复杂繁琐Slater型函数具有如下形式?

为轨道指数；Ylm?

?

为类氢函数的角度部分；n、l、m对应主量子数、角量子数和磁量子数；r、?

、?

为球极坐标Gauss型函数用直角坐标表示具有如下形式值得注意的是这里的l、m、n为非负整数，不同于Slater函数中的量子数；a为轨道指数优点：

Gauss函数处理则要来得简单。

Gauss型函数用直角坐标。

Gauss函数在处理双电子的三中心、四中心积分时变得容易，而且计算速度也快得多。

Gauss型函数也有明显的弱点：

1、Gauss函数与原子轨道无对应关系。

2、Gauss函数是指数的二次方，在近核处太平滑，当离核距离较大时又太陡。

因此单个Gauss函数在描述原子轨道时效果不如Slater函数。

1950年Boys提出：

用Gauss型函数拟合Slater函数来计算积分，把两者的优点很好地结合在一起，这就是所谓的STO-NG。

通常要N?

3时，才可能达到满意的拟合效果。

在实际计算中，往往需要采用多个Slater型函数（亦称Slater型轨道，简称STO）拟合一个原子轨道来提高计算精度。

使用两个Slater函数来描述一个原子轨道时，该基函数叫双?

基。

此时若再采用多个Gauss函数来拟合一个STO时就涉及计算效率的问题，通常的做法是采用分裂价基来考虑，即对内层轨道用一个Slater轨道来拟合原子轨道，价轨道则用2个Slater轨道来拟合,其中一个Slater轨道称为内轨，另一个称为外轨。

例如常用的6-31G基函数（或称基组）第一个数字6表示用6个Gauss型函数逼近内层的一个Slater轨道，数字31意思是用3个Gauss型函数逼近STO内轨，另用一个Gauss型函数拟合STO外轨。

还可以在双?

基的基础上，在增加极化函数来描述原子轨道。

如用p型函数描述s轨道的极化，用d型函数描述p轨道的极化