非霍奇金淋巴瘤.docx

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非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤疾病与治疗第一部分疾病知识什么是淋巴瘤？

非霍杰金淋巴瘤的临床表现非霍杰金淋巴瘤的疾病分期B细胞淋巴瘤的预后指数B细胞淋巴瘤的疗效判断指标带着问题听培训淋巴系统淋巴系统包括骨髓,胸腺,淋巴结和网状淋巴管,脾脏将淋巴液从组织引流至中央静脉:

保持体液平衡产生淋巴细胞:

参与机体防御淋巴细胞起源于骨髓干细胞,成熟于胸腺,储存于脾脏和淋巴结B淋巴细胞体液免疫T淋巴细胞细胞免疫非T非B淋巴细胞各种分期的淋巴细胞通过细胞表面抗原:

CD（clusterofdifferentiation:

识别蔟）来区分淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴系统的恶性肿瘤按肿瘤细胞特征起病方式结外受累病程进展分HD和NHL两大类霍奇金病（Hodgkin’sDisease）恶性细胞即RS细胞增殖的结果主要发生于淋巴结有规律沿着淋巴管道扩散很少累及骨髓和其他结外器官应用化放疗可治愈非霍奇金淋巴瘤（NonHodgkin’sLymphoma）淋巴细胞恶性增殖性疾病分为B和T细胞,B细胞占可起源于身体任何有淋巴细胞存在的部位淋巴结骨髓脾肝胃肠道NHL在常见肿瘤中分别占第（男性）,第（女性）发达国家：

万中国：

万男性高于女性每年发病率平均增加％,增长最迅速的恶性肿瘤流行病学病因环境工业化心理压力感染EB病毒:

Burkitt’s淋巴瘤人T细胞淋巴瘤白血病病毒HP:

MALT淋巴瘤免疫抑制:

AIDS,RA,器官移植输血:

与感染因子和输血免疫抑制有关化疗:

二次肿瘤临床表现多种多样,决定于病变范围和程度无痛性淋巴结肿大B（全身）症状:

发热,盗汗,体重减轻,搔痒结外病变诊断NHL可能进行性淋巴结肿大尤其在部位、硬度、活动度方面符合前述NHL特点淋巴结结核,慢性淋巴结炎正常治疗无效淋巴结肿大伴进展不明原因的长期或周期性发热检查主要:

淋巴结活检其他：

CT,MRI,B超,同位素,PETNHL的AnnArbor分期I期累及单一淋巴结区域II期累及位于横膈一侧的个以上的淋巴结区域III期累及横膈两侧的淋巴结区域IV期个或个以上的结外器官受累或侵犯孤立性结外器官伴远处淋巴结受累虽然AnnArbor分期法开始为霍奇金病分期所制定但是它也常用于NHL确定疾变的范围。

然而这方法并不能显示如今已知在NHL中十分重要的某些预后或治疗因素如巨块疾病（病灶直径cm）。

每一期进一步再分“A”病人无B症状“B”病人有B症状（不明原因的体重减轻、盗汗、高热或瘙痒）“E”结外淋巴类恶性疾病特定部位的标记：

淋巴结（N）、脾（S）、肝（H）、浆膜腔（P）、肺（L）、骨（O）、骨髓（M）和皮肤（D）NHL分类简史年Rappaport形态学分类首次引入NHL结节型或弥漫型淋巴细胞型或组织细胞型年代免疫学发展出现不同分类Kiel分类（年）国际工作分类（IWF）（年）欧美淋巴瘤修正分类（REAL）（）WHO分类（年）慢淋小淋巴细胞淋巴瘤CLLSLL边缘区淋巴瘤MZL结外（MALT）淋巴瘤结内脾边缘区淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤WM毛细胞白血病HCL滤泡中心淋巴瘤FLI度小细胞II度大小细胞混合性REAL分类：

B细胞滤泡中心淋巴瘤FL:

III度大细胞弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL浆细胞瘤多发性骨髓瘤套细胞淋巴瘤MCL幼淋巴细胞白血病PLL纵隔大B细胞淋巴瘤Burkitt’s样淋巴瘤前驱B淋巴母细胞细胞白血病淋巴瘤Burkitt’s淋巴瘤白血病浆细胞白血病惰性侵袭性高度侵袭性WHO分类：

B细胞NHL前驱B细胞肿瘤成熟B细胞肿瘤慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤幼淋巴细胞白血病淋巴浆细胞淋巴瘤浆细胞瘤浆细胞骨髓瘤毛细胞白血病结外边缘区MALT淋巴瘤淋巴结边缘区淋巴瘤脾边缘区细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫大细胞性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤Burkitt’s淋巴瘤白血病年世界卫生组织（WHO）颁布了REAL分类。

REAL修正分类是基于形态学和细胞系它包括了B细胞肿瘤、T细胞肿瘤和霍奇金病在每一类别中根据每一种疾病的临床进程又分为惰性、侵袭性和高度侵袭性。

FL=滤泡性淋巴瘤CLL=慢性淋巴细胞白血病SLL=小淋巴细胞淋巴瘤HCL=毛细胞白血病MALT=黏膜相关淋巴组织PLL=前淋巴细胞性白血病MCL=套细胞淋巴瘤DLCL=弥漫性大细胞淋巴瘤。

WHO分类:

各亚型比例（中国－推算）第张内容形式不需要变化字体稍做修整惰性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤粘膜相关淋巴瘤（MALT淋巴瘤）滤泡性淋巴瘤FollicularLymphoma（FL）常为老年患者就诊时往往为III／IV血和骨髓常累及增生缓慢治疗虽可控制病情但经常复发化疗无法治愈惰性（滤泡性）淋巴瘤的生存曲线:

斯坦福大学:

–AdaptedfromHorningSeminOncol（Suppl）:

–患者（）–––年年年年中位生存时间:

年ActuarialsurvivalcurvesforpatientswithindolentNHLtreatedatStanfordUniversityfromto,to,andtoareessentiallyindistinguishable,whichshowsthatthewidespreaduseofsingleagentormultiagentchemotherapyorcombinedmodalitytherapyhasnothadasignificantimpactonthenaturalcourseofthedisease滤泡性淋巴瘤的传统治疗选择观察和等待单药化疗:

氮芥联合化疗：

CVPMCP等滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）LDH（血清乳酸脱氢酶）水平:

＞正常Age（年龄）:

＞＝yNoofnodalsites（淋巴结数量）:

＞＝Stage（临床分期）:

IIIIVHaemoglobin（血红蛋白）:

gdlFLIPI评分：

低危组中危组高危组侵袭性淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤DiffuseLargerBCellLymphoma（DLBCL）任何年龄,常为成人肿瘤快速生长若不治疗自然病程年应用化疗放疗有治愈的可能弥漫大B细胞淋巴瘤:

一线化疗方案患者死亡年生存预测CHOPmBACOD％ProMACECytaBOMMACOPB年CHOPmBACODProMACECytaBOMMACOPBFisheretalNEnglJMed:

CHOP方案于s创立:

CTX,ADM,VCR,PDNCR:

国际预后指数（IPI）DLBCLPerformancestate（一般状况）:

LDH（血清乳酸脱氢酶）水平:

＞正常ExtranodalInvolvement（结外侵犯）:

＞Age（年龄）:

＞yStage（临床分期）:

IIIIVIPI评分：

低危组中低危组中高危组高危组所有年龄患者年龄调整国际预后指数（aaIPI）DLBCLPerformancestate（一般状况）:

LDH（血清乳酸脱氢酶）水平:

正常Stage（临床分期）:

IIIIVIPI评分：

低危组中低危组中高危组高危组岁患者病灶直径减少至少％并且无疾病进展至少维持天病灶直径增大或减少不超过％无新病灶出现病灶直径增大超过％出现新病灶部分缓解PR无残余病灶的证据至少维持天或残余病灶直径小于xcm完全缓解CR疾病稳定SD疾病进展PD疗效判断（治疗中结束）病灶直径减少至少％不确定的完全缓解CRu主要的疗效参数是总缓解率（ORR）完全缓解率（CR）和部分缓解率（PR）。

建立了一套经过多名淋巴瘤专家审定的严格的疾病缓解评价标准。

完全缓解是指至少天无残余病灶的证据所有淋巴结缩小至×cm以下。

部分缓解是指肿瘤直径减少％以上至少无疾病进展至少天。

疾病进展时间（TTP）指从开始治疗到疾病进展的时间。

缓解时间指从出现完全或部分缓解起到疾病进展的时间。

THANKYOUSUCCESS可编辑疗效判断（长期观察）总生存（OverallSurvival）（率）：

指治疗开始日期到某个特定时间的生存比例无事件生存（EventFreeSurvival）EFS（率）从治疗开始到某个特定时间未出现第一个相关事件:

疾病进展,开始新治疗,任何原因致死的生存比例无疾病生存（DiseaseFreeSurvival）DFS（率）从治疗开始到某个特定时间未出现第一次复发或死亡的比例无进展生存（ProgressionFreeSurvival）PFS（率）：

类似EFS疾病进展时间（TimeToProgress）TTP：

从治疗出现缓解到病灶再次生长的时间FL和DLBCL:

一线治疗传统化疗方案无法显著改善治疗结果FL无法治愈DLBCL:

仅约一半患者可获年生存需要创新的治疗手段FisheretalNEnglJMed:

第二部分产品知识带着问题听培训为什么CD是B细胞的理想目标抗原？

美罗华的作用机制是什么？

美罗华的安全性如何？

一旦发生美罗华输注反应该如何处理？

美罗华用法、用量？

保存、包装？

美罗华®全球第一和唯一的B细胞靶向的单克隆抗体单克隆抗体（MoAbs）的生产过程融合细胞并在含选择性介质的平皿中培养筛选杂交株以合成理想的单抗单克隆抗体选择性杂交瘤大量培养生长HGPRTlgB细胞HGPRTIg多发性骨髓瘤细胞多发性骨髓瘤细胞培养免疫AdaptedfromKöhleretalNature:

年发明了制造单抗的方法单克隆抗体是指一个细胞后代产生。

使小鼠的B细胞产生特异性抗体再与无抗体合成功能丧失的骨髓瘤细胞融合组织培养工程性制备。

什么是单克隆抗体？

        单克隆抗体（MonoclonalAntibodyMcAb）即单个B淋巴细胞克隆所分泌的抗体。

抗体主要由机体的B淋巴细胞合成每个B淋巴细胞有合成一种抗体的遗传基因。

当机体受抗原刺激时抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B细胞。

被激活的B细胞分裂增殖形成该细胞的子孙即克隆。

如果选出一个合成一种抗体的细胞进行培养就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群即单克隆。

单克隆细胞所合成的抗体即为单克隆抗体。

      年Kohler和Milstein首先报道用细胞杂交技术使经绵羊红细胞（SRBC）免疫的小鼠脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞融合创建了第一个B细胞杂交瘤细胞株获得了抗SRBC的单克隆抗体。

这是免疫学乃至医学史上的一个里程碑。

单克隆抗体的特点是：

理化性状高度均一、生物活性单一、与抗原结合的特异性强、便于人为处理和质量控制并且来源容易。

这些优点使它一问世就受到高度重视并成为解决生物学和医学等许多重大问题的重要手段。

单克隆抗体的作用机制效应细胞补体凋亡放射放射性核素毒素药物当单抗与肿瘤细胞联结后,可以通过不同的机制发挥抗肿瘤作用包括ADCC和CDC清除肿瘤细胞,诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞的增殖,还能联合放疗和化疗以增强他们的细胞毒性作用B细胞系中的抗原表达浆细胞样B细胞±CDCDCDCDCD浆细胞前前B细胞前B细胞成熟B细胞中期B细胞干细胞Burkitt’s,FL,DLCL,HCL急淋,慢淋,幼淋WMMMBurkitt’s淋巴瘤FL:

滤泡性淋巴瘤DLCL:

弥漫大细胞性淋巴瘤HCL:

毛细胞性白血病WM:

华氏巨球蛋白血症MM:

多发性骨髓瘤不同发育时期的B淋巴细胞会特征性的表达不同的表面抗原,已CD数字来命名各种亚型的淋巴瘤或白血病分别由不同时期的B细胞恶变所致,所以会表达不同的抗原,通过免疫组化的方法来测定表面抗原已诊断各种亚型已成为一种重要的诊断依据CD理想的靶抗原仅在会导致发生B细胞淋巴瘤的各个发育时期的B淋巴细胞的表面表达而干细胞和浆细胞不表达的B细胞性淋巴瘤细胞表达CD抗原抗原无突变或变异CD与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰外周血中没有游离的CD抗原不会发生”游离抗原”与抗体竞争结合的情况MaloneySeminHematol（suppl）:

表面抗原在肿瘤细胞的表达高低与单抗的疗效密切相关,表达低的细胞被抗体的清除率就会降低如果抗体发生脱落,隐匿或修饰会影响与抗体结合,继而降低疗效B细胞恶性疾病中CD的表达Burkitt’s淋巴瘤慢淋前驱淋巴细胞白血病滤泡性淋巴瘤毛细胞白血病大细胞淋巴瘤LPWaldenstrom’s套细胞淋巴瘤边缘区淋巴瘤小裂细胞AdaptedwithpermissionfromMaloneySeminHematol（suppl）:

平均荧光道数超过的B细胞NHL表达CD,但不同亚型的表达量有高有低,高表达CD的亚型为大细胞性,滤泡性,边缘区淋巴瘤和毛细胞白血病美罗华人鼠嵌合单克隆抗体鼠可变区Fab与B细胞上的CD特异性结合人恒定区kappa人IgGFc段与人效应机制协同作用嵌合性IgGAdaptedfromRybaketalProcNatlAcadSciUSA:

美罗华是人鼠嵌合的单抗,其可变区来自鼠,此区域能与CD抗原特异性结合,人源化的恒定区和Fc段片断很少引起人体的抗抗体反应美罗华与宿主免疫效应细胞的相互作用AdaptedfromMaleetalAdvancedImmunology:

恶性B细胞CD美罗华美罗华CD补体杀伤性白细胞美罗华与肿瘤细胞结合后,其Fc段介导补体和抗体发挥ADCC和CDC重要的是,与抗体结合后,CD不会内在化或从细胞表面脱落美罗华的细胞毒机制ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）CDC（补体依赖的细胞毒作用）Apoptosis（诱导肿瘤细胞凋亡）Sensitize（使肿瘤细胞对化疗药物增敏）类似内源性抗体的作用单克隆抗体通过ADCCCDC和促进凋亡的作用清除表达靶抗原的细胞。

Fc区抗原B细胞抗体NK细胞Fc受体（FcRIII）颗粒小孔（穿透素）释放穿透素颗粒酶,细胞因子颗粒酶,细胞因子,水,离子细胞溶解ADCCADCC是自然杀伤细胞的细胞毒作用,通过美罗华介导,NK细胞定位于肿瘤细胞周围后即激发其释放穿透素,在B细胞表面形成小孔,颗粒酶和细胞因子从小孔进入细胞,导致细胞溶解Fc区抗原B细胞抗体CCqCsCr小孔释放蛋白水解素细胞溶解CDC水,离子补体为多组球蛋白大分子,当Cq蛋白与美罗华的Fc段结合,补体即被激活,释放蛋白水解素,在细胞表面形成小孔,水和离子得以进入细胞,导致细胞溶解Apoptosis抗原B细胞抗体凋亡即程序性死亡,为细胞代谢的正常表现美罗华诱导细胞凋亡的机理尚不清晰,包括蛋白酶的激活,钙通道的增加泰素帝蓖麻蛋白肿瘤坏死因子α阿霉素顺铂依托泊甙P值＋美罗华－美罗华细胞毒药物细胞毒性DemidemetalCancerBiotherRadiopharm:

Sensitize血药浓度曲线Medianserumconcentrations（µgml）输注（周）输注后周输注后月输注后月（–）n=BerinsteinetalAnnOncol:

此数据来源于有为患者如组的美罗华关键性试验,美罗华的血药浓度随者每次输注后上升,次输注结束后,到第个月,位患者检测到美罗华的平均浓度为ugml,到第个月,位患者检测到美罗华的平均浓度为ugml基线月后月后月后月后n=McLaughlinetalJClinOncol:

治疗后B细胞清除与恢复外周B细胞计数（ul）美罗华输注显示出B细胞被迅速清除,治疗前外周的B细胞数量为ml（平均为）,美罗华第一此输注后B细胞的数量就下降到无法检测的水平,在月后B细胞数量回升,在月时恢复到正常水平但需要强调的是虽然B细胞被清除,并不导致感染的增加,因为不影响T细胞,粒细胞和巨嗜细胞的正常生长安全性不良事件大多为轻度到中度、可逆性绝大多数发生在第次输注过程中最常见的是与输注相关的副反应一过性低血压或支气管痉挛通常可以控制尽管B细胞清除,但是感染发生率并不高于化疗中所见到的宿主抗体反应罕见（HACA）未见到HAMA（人抗小鼠抗体）反应美罗华特异性结合于前B和B淋巴细胞因此有良好的安全性和耐受性。

大多数不良事件为轻度到中度主要在第一次输注过程中观察到。

这些事件基本为可逆性的其发生率随以后的输注而降低。

低血压和支气管痉挛通常为可逆性暂停输注和应用镇痛剂、抗组胺药后可缓解偶尔需静脉注射生理盐水或支气管舒张剂。

所有评价HACA（人抗嵌合抗体）的名患者中大约（名患者）为阳性。

在参加关键性研究（Pivotal）的名患者中完成了美罗华治疗全过程。

安全性乙肝患者HBsAg者可慎重接受美罗华免疫化疗评估HBVDNA水平如HBVDNAlog可以开始美罗华治疗。

治疗开始后应定期评估HVBDNA水平HBsAg者应在免疫化疗前开始抗病毒治疗（如拉米夫定）治疗延续至美罗华治疗结束后周肾功能不全血液透析患者病例报道显示肾功能不全患者对美罗华耐受良好病例报告显示在透析液中未检测到利妥昔单抗妊娠期妇女尚无相关研究除非益处可能大于风险否则孕妇禁止应用美罗华儿童美罗华用于儿科病人的临床经验有限。

虽然有抗体治疗有效的报道但是美罗华对于此类病人的安全性和有效性尚未确定。

剂量一般是mgm。

美罗华特异性结合于前B和B淋巴细胞因此有良好的安全性和耐受性。

大多数不良事件为轻度到中度主要在第一次输注过程中观察到。

这些事件基本为可逆性的其发生率随以后的输注而降低。

低血压和支气管痉挛通常为可逆性暂停输注和应用镇痛剂、抗组胺药后可缓解偶尔需静脉注射生理盐水或支气管舒张剂。

所有评价HACA（人抗嵌合抗体）的名患者中大约（名患者）为阳性。

在参加关键性研究（Pivotal）的名患者中完成了美罗华治疗全过程。

输注相关的副反应最常见的是发热和寒战治疗前使用扑热息痛或苯海拉明预防发热和寒战最常发生在第次注射的最初小时短暂的低血压和支气管痉挛也会发生但通常可逆转暂停美罗华滴注消炎镇痛药必要时注射生理盐水或支气管扩张剂剂量和给药方法mgm静脉输注稀释浓度mgml,于每化疗周期的第天使用第次输注：

滴速为mgh,以每分钟增加mgh的幅度逐步加量直至最大滴速mgh（H）以后的输注:

滴速为mgh以每分钟增加mgh加量,直至最大滴速mgh（H）如发生输液反应需暂时减慢或停止输注如患者症状改善按原速率的恢复输注包装及储存瓶装药品需储存于。

C制备好的输注液在室温下可保持小时稳定在冰箱中可最多保存小时供应规格为瓶含mgmL或mgmL美罗华总结第一个被证实治疗B细胞NHL有效并安全的单克隆抗体不良事件一般为轻到中度及可逆的主要发生在第次输注时独特的作用机制使美罗华可以与化疗或其它治疗方式联合使用谢谢！

THANKYOUSUCCESS可编辑