中药药剂学自学参考.docx

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中药药剂学自学参考

中药药剂学讲义

第一单元绪论

第一节药剂学的基本知识

1．药物剂型

简称剂型（Dosageform），系指药物供临床应用的形式，即药物施用于机体前的最后形式。

2．剂型分类

（1）按形态分

液体剂型如汤剂、合剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、注射剂等。

固体剂型如散剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、胶剂、锭剂等。

半固体剂型如煎膏剂、软膏剂、糊剂等。

气体剂型如气雾剂、喷雾剂、烟剂、灸剂等。

（2）按分散系统分

溶液型如溶液型注射剂、溶液型软膏、溶液型气雾剂、固体溶液等。

胶体型如胶浆剂、涂膜剂等。

乳剂型如口服乳剂、注射乳剂、乳剂型软膏、乳剂型气雾剂等。

混悬型如内服混悬液、外用混悬液、混悬型软膏、混悬型气雾剂等。

不同的分散状态，药物的溶解、溶出速度不同，药效的快慢长短有较大的差异。

（3）按给药途径分

经胃肠道给药的剂型如合剂（口服液）、糖浆剂、煎膏剂、酒剂、颗粒剂、灌肠剂、栓剂等。

非胃肠道给药的剂型包括注射给药、皮肤给药、粘膜给药、呼吸道给药等途径给药的剂型。

（4）按制备方法分

浸出制剂

无菌制剂

3．剂型的重要性

（1）方便使用

（2）提高疗效，降低毒副作用；

（3）控制药物的作用速度，如速效、长效等；

（4）增加药物的稳定性；

（5）控制药物在体内的靶向作用；

（6）改变药物的作用性质。

同一种药物制成不同的剂型，可以发挥不同的药效。

4．药物制剂简称制剂（Preparations），系指根据规定的处方，将药物加工制成的具有一定规格、可直接用于临床的药品。

制剂是药物应用形式的具体品种。

剂型是集体名词，其中任何一个具体品种即为一种制剂。

5.药剂学（Pharmaceutics）包涵了药物剂型与药物制剂两个概念，是研究药物剂型与药物制剂的科学，即是研究药剂的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用等内容的一门综合性应用技术科学。

第二节中药药剂学的基本知识

1．中药药剂学的概念

以中医药理论为指导，运用现代科学技术，研究药剂的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用等内容的一门综合性应用技术科学。

简单说是研究中药剂型与中药制剂的科学。

2．中药药剂学概念的两个要素：

（1）以中医药理论为指导

这是中药药剂学研究中要遵守的基本原则，是使中药制剂能符合中医临床需要、保持中医药的优势和特色的保证。

（2）运用现代科学技术

这是中药现代化的要求。

中药现代科学技术包括：

中药材种植技术，中药材鉴定技术，中药炮制技术，中药粉碎技术，中药提取、分离、精制技术，中药制剂的成型技术，中药质量控制技术，中成药的包装、贮存技术等。

3．中医药理论对中药药剂学的指导包括以下几个方面：

（1）处方与剂型设计

（2）工艺设计

（3）质量标准的制订

（4）药效学研究

（5）药物动力学研究

（6）临床应用

4．中药药剂学的特点

综合性强（理论体系、知识结构、）

实践性强

创新性强

5．中药药剂学的重要性

（1）是理、法、方、药中的一个重要环节，是连结中医与中药的桥梁

（2）是中医药现代化的重要组成部分

（3）是国民经济的重要支柱

（4）是中药学专业的主干专业课程、龙头学科

6．中药药剂学研究的任务

基本任务是研究将中药制成适宜的剂型，为临床提供有效、安全、稳定、可控、可接受的中药制剂，以产生好的社会效益与经济效益。

具体内容：

药物剂型的基本理论及新剂型

制剂的处方设计与辅料的选用

制剂工艺与技术及机械设备

制剂的质量控制

临床合理应用等

7．中药药剂学常用名词术语

（1）药物与药品

药物：

用于预防、治疗和诊断疾病的物质，统称为药物。

药品：

用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。

对药品定义的理解：

明确了应用对象是人，不包括用于动物和植物的兽药和农药。

明确了作用范围将药品与保健品、化妆品区分开来。

（2）中药

在中医药理论指导下使用的物质即称为中药。

按功能主治用于中医临床。

现代中药包括：

中药材、中药饮片、中药提取物、中成药。

（3）剂型

（4）制剂系指根据《中国药典》、《药品标准》、《制剂规范》等标准规定的处方，将药物加工制成的具有一定规格、可直接用于临床的药品。

制剂的生产可在药厂或医院制剂室。

（5）制剂学研究制剂的生产工艺和理论的科学，称为制剂学。

国外称“工业药剂学”，Industrialpharmaceutics.

（6）调剂按照医师的处方专为某一病人配制、并注明用法与用量的药剂调配操作，称为调剂。

在药房的调剂室进行。

（7）调剂学研究药剂调配、服用等有关理论、原则和技术的学科，称调剂学。

经典的药剂学是由调剂学和制剂学两部分内容组成的。

（8）中成药（中药成药）按规定处方和制法大量生产的中药制剂，并标明功能主治，用法用量和规格。

中成药具有商品的一切特征。

中成药分为处方药和非处方药。

（9）新药未曾在中国境内上市销售的药品。

8．中药剂型选择的基本原则

有效的方剂要用于临床必需通过药剂学的手段。

药剂学的手段就是剂型，剂型的选择与临床治疗水平密切相关。

剂型选择要遵循以下基本原则：

（1）符合临床的要求

疾病的性质病情的缓急、病变部位等。

病人的状态年龄、体质、昏迷、伴有呕吐、伴有其他疾病等。

治疗目的同一种药物，制成不同的剂型，药效可以是不同的；维持药效的长短也可以是不同的。

（2）考虑药物的性质

化学稳定性水解、氧化、首过效应等

物理性质溶解性挥发性吸湿性不良嗅味等

毒副刺激性

考虑药物的生物利用度

同一种药物制成的不同剂型，生物利用度有差异。

应选择生物利用度高的剂型。

（3）考虑生产条件、“三小”和“五方便”

剂量小、毒性小、副作用小

服用、携带、生产、运输、贮藏方便

第三节中药药剂学的发展

中药药剂学的发展与中医药的发展是联系在一起的。

新石器时期：

开始了人工酿酒，为曲剂、酒剂的发现奠定了基础。

夏禹时代：

已有了药酒和曲剂。

商汤时期：

伊尹总结了《汤液经》，为我国最早的方剂与制药技术专著。

战国时期：

《黄帝内经》中提出了“君、臣、佐、使”的组方原则，并提出了汤剂、酒剂、散剂、丸剂等剂型。

秦汉时代：

《神农本草经》是现存最早的本草著作。

张仲景的《伤寒论》、《金匮要略》，记载了煎剂、散剂、丸剂、酒剂、软膏剂、栓剂等剂型及其制备方法。

唐代：

《新修本草》是我国最早的一部药典。

孙思邈的《备急千金药方》收载成方5300首，并设有制药总论专章，促进了中药药剂学的发展。

《千金翼方》收载成方2000首。

宋代：

有了商业性的药房—太平惠民药局，又创办了官方的第一个制药厂—修合药所，在此基础上又制定了《太平惠民和剂局方》，这是我国历史上由官方颁发的第一部制剂规范，这是中药药剂学发展史上的一个重要的里程碑。

明代：

李时珍《本草纲目》，收载剂型近40种。

鸦片战争后，中医药备受摧残，中药的生产方式相当落后。

中华人民共和国成立后，提出了发展中医药的12字方针：

系统学习，全面掌握，整理提高。

中药的发展分为三个阶段

第一阶段也称之为基础积累阶段，是自1949年开始至1992年。

解放后，尤其是20世纪80年代以后，中医药的科学原理和地位得以充分肯定。

1982年，“发展现代医药和我国传统医药”被写入我国宪法；

1985年中央书记处作出“要把中医和西医摆在同等重要的地位”的指示，同年《中华人民共和国药品管理法》颁布实施，将过去新药由省、自治区、直辖市卫生厅（局）审批，改为卫生部统一审批；

1988年正式颁布《药品生产质量管理规范》

我国的中药新药的研究、开发和生产逐步走上了科学化、规范化、标准化和法制化的道路，并取得了显著成绩，受到了世界各国的普遍关注。

审批的中药新药逐年增多，其中，多数为改变剂型或改变给药途径的剂型。

从剂型看，在保持传统丸散膏丹的基础上，开发了片剂、口服液、胶囊、颗粒剂等现代剂型，改变了“粗、大、黑”的面貌。

中药生产也改变了“前堂后坊”的方式，具备了工业化规模。

这些成绩的取得都给以后的中药现代化奠定了前期基础。

第二阶段也称之为发展阶段，是自1993年开始至2000年。

在第一阶段的基础上，中药现代化作为国家发展战略被明确提出，并得到较快发展。

在这一发展阶段，主要由国家科技部、中医药管理局和国家自然科学基金委等部门主持和资助，以科研院校为先锋和主体，并得到了中药企业的积极参与。

1993年，我国与欧美等国签署了保护知识产权协议，这样，就再也不能无偿仿制国外研制的新药。

为此，1993年成立了由国务院18个部委组成的国家新药研究与开发协调领导小组及其专家委员会，主持具有知识产权的创新药物研究和少数中药复方制剂的二次开发。

其中，复方丹参滴丸和银杏制剂银杏灵取得了重要进展。

1996年七月原国家科委和国家中医药管理局开展了国家“九五”攻关课题——中药现代发展战略研究。

1998年明确提出了“中药现代化发展战略”，建议国家将“中药现代化科技产业行动计划”列为国家“九五”科技重中之重项目加以实施。

中药现代化的提出在海内外引起了强烈反响。

1998年7月在南京召开了盛况空前的“全球华人中药现代化学术研讨会”，之后，在美国、香港和内地又召开了一系列关于中药现代化的国际研讨会。

1999年3月，国家科技部提出了“中药现代化研究与产业化开发”实施方案。

第三阶段也称快速发展阶段，是自2001年开始至今后相当长一段时间。

在此期间，政府有更多的部委参与到推动中药现代化的进程之中，推动作用已由以资金支持为主转变为以政策引导为主，支持重点已由理论研究、开发研究转变为中药新产品、新工艺、新技术的工程化和产业化研究，并将逐步形成以企业为主体，科研院校积极参与的格局。

目前，国家许多部委已将中药现代化课题列入“十五”重点计划和2015年发展规划。

国家科技部在“十五”攻关计划的整体发展计划中，把中药列为重点研究领域。

国家经贸委在制定医药科技“十五”计划和2015年发展规划时提出了加大中药工程现代化实施力度、重点解决中药材质量规范化、传统名优中成药现代化及中药工程现代化等技术关键，实现中药产品立足国内、走向世界的奋斗目标。

国家计委2001年发布了“现代中药产业化专项实施方案”，将其列为“十五”重中之重项目开始组织实施现代中药产业化专项。

国家专利局正在做“增强中药的新优势”的知识产权保护研究。

金融部门投资的重点和热点逐步向中药行业转移。

许多地方政府把中药产业作为支柱产业。

药剂学发展的新分支

工业药剂学（industrialpharmaceutics）

物理药剂学（physicalpharmaceutics）

生物药剂学（biopharmaceutics）

药物动力学（pharmacokinetics）

临床药学（clinicalpharmacy）

第四节中药药剂的工作准则

一、药典

1．药典的概念

药典（Pharmacopoeia）是一个国家记载药品质量规格、标准的法典。

2．药典的性质

（1）由国家药典委员会编辑、出版，由政府颁布实施，具有法律的约束力。

（2）所收载的品种是疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，即医疗必需、临床常用、疗效肯定、质量稳定、副作用小、我国能工业化生产并能有效控制其质量的品种，并明确规定其质量标准。

（3）需要不断修订。

在新版药典出版之前，往往由国家药典委员会编辑出版增补本，这种增补本与药典具有相同的法律效力。

3．药典的作用

在一定程度上反映出一个国家政治、经济、科学技术的现状与水平。

药典在制剂的研究和生产上有积极的促进作用，其最终目的是保证临床用药的安全与有效。

4．《中国药典》的结构

凡例—药典的使用说明；

正文—药典的主要内容；

附录—包括制剂通则和通用的检查方法。

在制剂通则中，规定了各种剂型的概念、一般标准和常规检查方法等。

《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》），为国家药品标准之一。

新中国成立后，《中国药典》颁布了1953年版、1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、1995年版、2000年版等。

现在使用的是2005年版《中国药典》，于2005年7月1日起实施。

第一版（1953年版）只有一部；

中间6个版本的《中国药典》都分为一、二两部。

一部收载中药材和中成药；二部收载化学药品、抗生素、生化药品、生物制品、放射性同位素药品及各类制剂。

《中国药典》1990版二部有与之相配套的《药典注释》和《临床用药须知》。

2005版药典分为一、二、三部，三部收载生物制品，并首次将《中国生物制品规程》并入药典。

其他药典主要有美国药典（USP）、英国药典（BP）日本药局方（JP）和国际药典（PhInt）。

这些药典对我国无法律约束力，仅供参考。

二、《部（局）颁药品标准》

三、《部（局）颁药品卫生标准》

四、《中华人民共和国药品管理法》

五、《药品注册管理办法》（试行）2002年12月1日

六、《药品生产质量管理规范》（GMP）

七、《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）

八、《药品临床试验管理规范》（GCP）

九、《中药材生产质量管理规范》（GAP）

十、《药品经营质量管理规范》（GSP）

思考题：

1．药剂学综合性、应用性、创新性的特点是如何体现的？

2．将原料药制成制剂有何意义？

3．选择药物剂型时应考虑那些因素？

4．GMP、GLP、GCP的区别？

5．药剂学的手段在提高药物疗效、降低毒副作用方面有何优势？

6．中药药剂学的研究为什么要在中医药理论指导下进行？

药剂学的参考文献：

1．《药剂学》（第3版）中国药科大学药剂学教研室编写人民卫生出版社2003年

2．《药物新剂型与新技术》陆彬人民卫生出版社1998年4月

3．《药剂辅料大全》罗明生、高天惠四川科技出版社1995年1月

4．《中药制剂注解》曹春林施顺清上海科学技术出版社1993年2月

5．药学学报

6．中国药学杂志

7．中国医药工业杂志

8．中国临床药学杂志

9．沈阳药科大学学报

10．中国药科大学学报

11．北京医科大学学报

12．上海医科大学学报

13．华西药学杂志

14．中国中药杂志

15．中成药

16．中药材

17．中草药

第二单元制药卫生

第一节概述

一、制药卫生的概念

通常是指在药品生产中，防止微生物污染、抑制其生长繁殖、杀灭或除去微生物的各种操作的总称。

包括对药品在微生物学方面的要求以及要达到这些要求所采取的措施与方法。

二、药剂卫生的重要性　

　保证制剂的安全性、有效性、避免经济损失。

三、中药制剂的卫生标准

1．对致病菌的规定（一次检出结果为准，不再复检）。

1）口服药品每克或每毫升不得检出大肠杆菌，

含动物药及脏器的药品同时不得检出沙门菌；

2）外用药品每克或每毫升不得检出绿脓杆菌、金葡菌；

3）用于溃疡面、破创面的药品，不得检出破伤风杆菌。

2．对活螨的规定

用于口服、创伤、粘膜和腔道的药品，不得检出活螨。

3．对细菌和霉菌的限度（见教材P39）　

总原则，对不含生药原粉的制剂比含生药原粉制剂的卫生学要求要严。

四、中药制剂剂污染的主要途径与防止污染的措施

原辅料注意原料药材的净化处理、辅料的规格与等级

包装材料净化处理、良好的密封性

制药环境空气的净化处理

制药设备与用具清洁处理

操作人员卫生管理

贮藏条件清洁、阴凉、干燥

第二节制药环境的卫生管理

一、中药制药环境的基本要求

按照GMP标准设计和检查的。

二、空气洁净技术与应用

1．空气洁净技术的概念是指能创造洁净空气环境（洁净室、洁净台）的各种技术的总称。

2．空气净化的意义减少或消除由于异物污染对制剂质量的影响，保证产品的纯度，保证产品的安全性，提高成品率，提高效益。

3．制药环境的质量要求

1）微粒数（空气净化的洁净级别：

100级10000级100000级300000级）

2）温度

3）相对湿度

4）压力

5）亮度

6）噪音

4.洁净室的等级标准（我国《药品生产质量管理规范》规定）

洁净级别

尘粒最大允许数/m3

活微生物数/m3

≥0.5µm

≥5.0μm

100级

3500

0

≤5

10000级

350000

2000

≤100

100000级

3500000

20000

≤500

300000级

10500000

60000

—

5．空气净化的手段

主要是滤过，采用不同的滤过方法和过滤介质，滤除空气中的微粒。

滤过器分类：

１）初效滤过器也称预滤过器，可滤除粒径大于5μm的悬浮粉尘。

２）中效过滤器主要用于滤除大于1μm的尘粒。

一般置于高效滤过器之前。

３）高效滤过器用于滤除小于1μm的尘埃。

一般装在通风系统的末端，必须在中效滤过器的保护下使用。

6．制剂生产车间按洁净度不同的划分及卫生要求

一般生产区：

控制区（Control）：

洁净度100000级，温度18~28℃，相对湿度50%~60%。

洁净区（Clean）：

一般为1万级或100级。

温度：

18~24℃；相对湿度：

45%~65%；亮度：

3000LX；噪声：

低于80分贝。

无菌区（Sterlity）：

为100级，用于无菌产品或粉针等的生产。

三、空气洁净技术

1．非层流型空调系统非层流也称乱流或紊流，即净化空气以乱流的形式进入室内，只能稀释含尘空气，一般只能达到10万级的洁净度。

2．层流洁净技术由高效滤过器送来的洁净空气，以层流形式进入洁净室，则可达到10000级或100级的洁净度。

层流洁净技术的特点：

1）空气连续稳定不改变方向地运动，一切粒子在保持在层流层中运动，粒子不易聚结、沉降；有自行除尘能力；可避免不同药物粉末之间的污染。

2）进入洁净室的空气是高度净化的空气，甚至是无菌的空气，可达到100级洁净度。

层流的形式分：

水平层流垂直层流

层流洁净技术的应用

层流洁净室

层流洁净工作台（超净工作台）

第三节灭菌方法与无菌操作

灭菌法是指用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀灭或除去的方法。

灭菌效果以杀灭芽胞为准。

灭菌将所有微生物、细菌的芽胞全部杀死的操作。

消毒将病原微生物杀死的操作。

防腐防止和抑制微生物生长和繁殖的操作。

灭菌的基本原则

既要达到灭菌效果，又要保证药物的稳定性、有效性与安全性。

一、F与F0值在灭菌中的意义

灭菌温度多系测量灭菌器内的温度而不是灭菌物体内的温度。

但有时灭菌物

体内有可能达不到真正的灭菌温度。

在检品中存在微量的微生物时，由于灭菌检

验方法存在局限性，往往难以用现行的灭菌检验法检出。

因此，对灭菌方法的可靠性进行验证是很必要的。

近几年人们通过对灭菌过

程中微生物死亡动力学的研究，提出F或F0值作为验证灭菌可靠性的参数。

（一）微生物致死曲线与D值

大多数灭菌情况下，微生物的死亡速度属于一级动力学过程，符合下列方程：

lgNt=lgN0－

N0——为灭菌前微生物数；

Nt——为灭菌t时后，残存的微生物数；

K—为微生物致死速度常数（min-1）。

式（3-1）可改写成：

t=

（lgN0－lgNt）

D值定义为：

指在一定温度下，将被灭菌物品中微生物杀灭90%或残存率为10%

所需的灭菌时间，以分钟表示。

根据D值的定义，则：

D=t=

（lg100－lg10）=

D值的意义：

D值是微生物的耐热系数，D值越大，微生物耐热性越强，需要较长的时间

才能将其杀死。

（二）Z值

灭菌条件不同，其灭菌效率不同。

当T↑，则D值↓。

在一定温度范

围内（100~138℃）,lgD与T之间呈线性关系。

其关系符合下式：

Z=

（3-4）中，D2为温度T2的D值；D1为温度T1的D值。

Z值的物理意义：

降低一个lgD值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原

来的1/10所需升高的温度。

Z也称灭菌的温度系数，通常取Z=10℃，意思是灭菌时间减少到原来的

1/10，而具有相同的灭菌效果，所需升高的灭菌温度为10℃。

将（3-4）重排，得：

D2/D1也称为灭菌效率系数，即当Z值一定时，是T2与T1灭菌效果的比值。

热压灭菌时，一般把参比温度T2定为121℃，T1为灭菌的实际温度，代入（3-5）式得：

=10

可见，Z值一定时，温度T1灭菌时间与121℃灭菌时间相同时，其灭菌系数

可用该式计算。

设Z=10℃，T1=110℃，T2=121℃，则D2=0.079D1，即110℃灭

菌1分钟与121℃灭菌0.079分钟，灭菌效果相同。

（三）F与F0值

是验证灭菌方法可靠性的参数，具有简单、准确、灵敏的特点。

1．F值

F值的数学表达式：

F=ΔtΣ10

式中，Δt为测量被灭菌物品温度的时间间隔，通常为0.5~1分钟；T是每

个Δt测得的被灭菌物品的温度；T0是参比温度。

F值的物理意义：

在一系列灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度

（T0）所产生的灭菌效果相同时，T0温度下所相当的灭菌时间。

单位为分钟。

F值常用于干热灭菌，是验证干热灭菌效果的参数，其参比温度是170℃。

2．F0值

（1）物理F0值

用于湿热灭菌，参比温度是121℃，以最耐热的嗜热脂肪芽胞杆菌作为微

生物指示菌，Z值取10℃。

F0值的数学表达式：

F0＝△t∑10

显然，F0值为在一系列灭菌温度T，Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、

Z值为10℃所产生的灭菌效果相同所相当的时间。

它是把各温度下的灭菌效果

都转化为121℃下灭菌的等效值。

因此，F0值是标准灭菌时间（min）。

在灭菌过程

中，只要记录灭菌温度与时间，就可算出F0值。

F0值为8~12min。

F0值虽然是以分钟为单位表示量值，但并不是“时间”的量值。

（2）生物F0值

等于D121值与微生物的对数降低值的乘积，即：

F0＝D121×（lgN0－lgNt）

式中，N0为微生物的初始数，Nt为灭菌后预期达到的微生物残存数，又称染菌度概率。

一般Nt达到了10－6，即认为达到了可靠的灭菌效果。

生物F0值的意义：

1）物理F0值是以生物F0值为标准来确定的

F0＝D121×（lgN0－lg10－6）

2）式中可见，N0越大，灭菌时间越长。

提示：

制备过程中应尽量减少污染。

二、物理灭菌法

（一）干热灭菌法指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。

1．火焰灭菌法不适宜药品的灭菌，适用于金属、玻璃、陶瓷等物品的灭菌。

2．干热空气灭菌法利用高温干热空气灭菌的方法。

1）特点：

干热空气穿透力弱、灭菌温度较高，灭菌时间较长。

药典规定为160℃~170℃需2小时以上；170℃~180℃需1小时以上；250℃需45分钟。

热原经250℃30分钟或200℃以上45分钟可遭破坏。

2）适用范围：

本法适用于既耐热又不允许湿气穿透的物品的灭菌，如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐