N8x
此外，它的局限性不能用于测定无机含碳化合物的浓度
GE公司的TOC仪最小检出限0.5ppb，完全可以用于清洁验证。
GE用的是薄膜过滤性电导检测，其灵敏度度可达0.03ppb。
GE的TOC采用的是紫外氧化，薄膜电导检测法，紫外灯3各月要换一次，好几千块，薄膜也是耗材，过期老化，影响电导检测极限和准确度，一张4千块，一年正常的耗材下来要2-6万人民币，加上仪器硬件问题维修费用，需要多少费用，大家自己算去吧！
现在好了，用的是美国OI公司的，一年耗材不到800块，检测线2ppb-30000ppm，还可以做清洁验证
做清洁验证总有机碳含量范围要求要大些的，GE的TOC检测范围是0.02ppb-50ppm，最高只能到50ppm，做清洁验证比较困难！
GE也有电导微分计算的TOC仪器---Checkpoint
1.GE的TOC对样品能够充分氧化,测量更精确,测量范围:
0-1000ppb
2.分析时间为15秒,连续在线,实时动态
3.机器内部已经含有内置泵（方便用户做SST和现场校正）
4.不仅仅带有4-20mA输出功能,还带有远程控制功能
（不用专用软件上互联网就能观察现场TOC的运行状态）
5.IQ/OQ/PQ文件可以提供
6.能显示中文菜单,具有中文说明书,方便操作人员使用和维护
7.在屏幕上不仅有数字显示,还会有曲线反映变化趋势,及早发现
水质变化
8.在定价和耗材上费用上相对较低,省费用
9.符合FDA认证要求,以GE的验证文件作为蓝本,权威
10.购买通用电气产品（大公司）可靠,放心
化学需氧量。
为了解释清楚。
我复制粘贴一些内容
所谓化学需氧量（COD），是在一定的条件下，采用一定的强氧化剂处理水样时，所消耗的氧化剂量。
它是表示水中还原性物质多少的一个指标。
水中的还原性物质有各种有机物、亚硝酸盐、硫化物、亚铁盐等。
但主要的是有机物。
因此，化学需氧量（COD）又往往作为衡量水中有机物质含量多少的指标。
化学需氧量越大，说明水体受有机物的污染越严重。
化学需氧量（COD）的测定，随着测定水样中还原性物质以及测定方法的不同，其测定值也有不同。
目前应用最普遍的是酸性高锰酸钾氧化法与重铬酸钾氧化法。
高锰酸钾（KmnO4）法，氧化率较低，但比较简便，在测定水样中有机物含量的相对比较值时，可以采用。
重铬酸钾（K2Cr2O7）法，氧化率高，再现性好，适用于测定水样中有机物的总量。
有机物对工业水系统的危害很大。
含有大量的有机物的水在通过除盐系统时会污染离子交换树脂，特别容易污染阴离子交换树脂，使树脂交换能力降低。
有机物在经过预处理时（混凝、澄清和过滤），约可减少50%，但在除盐系统中无法除去，故常通过补给水带入锅炉，使炉水pH值降低。
有时有机物还可能带入蒸汽系统和凝结水中，使pH降低，造成系统腐蚀。
在循环水系统中有机物含量高会促进微生物繁殖。
因此，不管对除盐、炉水或循环水系统，COD都是越低越好，但并没有统一的限制指标。
在循环冷却水系统中COD（DmnO4法）>5mg/L时，水质已开始变差。
chemicaloxygendemand.
国际上一般还是用BOD，因为要考虑cost的问题。
但是由于BODtests的局限性，所以COD与TOC作为correlation系数，来修正approximatequantityofoxygen。
COD能确定水样中悬浮物或不溶物的饱和程度。
清洁验证方案建立的关键步骤和实施程序
作 者:
刘华本所属类别:
工作交流/
单 位:
浙江佐力药业股份有限公司关键字:
清洁验证 验证方案 关键步骤 最低残留限度
摘 要:
通过对清洁验证现状分析，寻找制药企业清洁验证方案建立的关键步骤和实施程序，保证清洁验证的可靠性、合理性。
正文:
药品生产中生产设备的清洁验证是关系药品安全有效的关键措施之一，清洁验证在药品生产质量管理规范有明确要求，是GMP检查认证不可或缺的部分。
但目前清洁验证由于验证过程繁重，技术要求高，验证程序和要领难以把握，实施起来有一定困难，重视程度不够等客观因素。
笔者结合多年验证经验和参与清洁验证亲身体会，就清洁验证实施过程的难点和实施程序加以整理和明晰，以期能为广大制药企业清洁验证工作提供参考。
清洁指经过清洗后的设备中的残留物（包括微生物）量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。
清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
从清洁和清洁验证的概念和要求可以看出，首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。
明确清洁验证的目的，才能有针对性对清洁设备和设施进行考察，对产品特性进行对比分析研究，制订合理的、可靠的清洁验证方案。
清洁验证方案制订和实施有下列关键步骤和程序：
一、考察条线生产的品种和可能生产的品种，对这些品种的处方成分列表，主要根据其溶解性、清洗难度，以及活性、毒性和稳定性进行分析，首先要关注毒性、活性成分的安全性，其次溶解度及其它。
列出条线产品共用的制造设备和器具，计算表面积，当设备管管路形状不规则无法准确计算表面积时，应尽量使计算偏小，增加安全系数。
理论计算出来的允许残留量最低限度是与共用设备的总表积息息相关。
二、所有产品中主成分允许残留量最低的限度（worstcase）的确定。
最低残留限度确定是清洁验证方案制订的难点之一，通常确定方法主要有三种：
（1）肉眼观察限度（约10μg/cm2）。
（2）最低日治疗剂量（MTDD）（以DDT dailydoseintake日投与量最小值）的1/100作为无毒性量，以1/1000作为安全系数。
对于生理活性强的物质其安全系数为1/10000。
（3）以分析方法的能力确定的残留浓度限度10ppm（十万分之一，或10mg/kg）。
其中以MTDD最常用，有关文献已有详细确定方法［1］。
将MTDD法计算出来的最小残留量除以共用设备和器具的总面积（假设残留物均匀地分布在设备表面），算出单位面积上的最低限度残留，再与
（1）
（2）限度进行比较，取较小者为最终最低残留限度。
三、清洁方法优化，确定最难清洁产品，制订清洗规程。
考察各品种的清洗方法和清洁剂是否相同。
针对清洗规程建立清洁验证方案，原则上不同的清洁规程应分别建立清洁验证方案。
但考虑实际情况，为一台（组）设备制订多个不同产品的清洁规程并不可取，因为每个清洁规程进行验证的工作量过于庞大，并容易在使用过程中造成差错。
可行做法有两条：
一是在所有涉及产品中选择最难清洁的产品为参照产品，以所有产品中允许残留量最低的限度为标准（worstcase）,优化设计足以清除该产品以达到残留量限度的清洁规程。
验证以该程序为对象，只要证明能达到要求，则该程序适用于所有产品的清洁。
二是从环保和节约考虑，可选择一个典型的产品进行清洁规程的制定及验证。
但必须在规程中指明该清洁方法适于用哪些产品，及为防止差错所采取的必要措施。
最难清洁产品主要根据产品活性成分溶解性，适用的清洁剂和允许残留限度进行优化选择，优选原则在药品生产验证指南[2]已有叙述。
四、残留物检验方法的确立和验证。
方法验证应有足够的专属性和灵敏度。
包括精密度、线性范围和回收率试验。
一般要求线性范围应达残留物限度的50%－150%，精密度RSD小于10%，回收率不低于50%。
在寻找检验方法的时候，尽量使用药典或国家标准已有的方法，最低检测限和最低最测量能满足实验要求，检验方法的验证药品生产验证指南和各种参考书中都有详细阐述，华瑞制药在“清洁验证中的方法验证”[3]阐述较为全面。
在使用棉签擦拭取样，采用UV方法检测时，应有用空白棉签配制的空白液做空白对照，以扣除棉签中可能含有的荧光物质对实验的干扰。
五、设备取样回收试验。
此试验容易被忽略，当我们使用擦拭法取样时，由于设备材质不同，设备表面的平滑程度不同以及擦拭力度的差异，对采样结果会有不同程度的影响。
虽然检验方法验证中已有回收率试验，但那是理想化的回收试验，不能反映实际设备擦拭取样的状况。
要对不同设备表面，甚至是不同部位进行取样回收率试验，试验的方法可参照检验方法验证时回收率试验的程序，配制一定浓度的待物质喷洒在一定区域的设备表面上，按规定程序擦拭，采用验证过的检验方法检测，其回收率亦不低于50%。
六、清洁验证方案获得批准后，应严格按方案执行。
验证实施前要首先确定取样工具、取样溶剂、取样位置和取样计划。
特别要关注最难清洁部位的取样，要求最难清洁部位要取到样。
生产结束时，按制订的清洗规程草案实施清洗，清洗完成后待设备表面凉干后方可取样。
取样完成后要有预防取样溶剂对设备污染的措施。
取样人员应经过专门培训合格。
取完样应尽快送实验室按验证的检验方法进行检测，及时记录数据。
七、验证结果分析。
当检测结果出来时应计算出单位面积的残留，其单位面积的残留应小于最低残留限度的标准。
为证明清洁规程的可靠性，验证试验必须重复多次，一般连续进行3次试验，所有数据都符合限度标准方可。
若验证结果超出规定限度范围，在排除取样和检验干扰因素外，应对清洗规程重新修订，分析原因，再验证直至符合要求。
只有经过验证并符合要求的清洗规程才可批准使用，并严格按规程清洗设备。
有下列情况之一的应进行再验证：
1.清洁剂改变或清洁程序作重要修改；2.增加生产相对更难清洁的产品；3.设备有重大变更；4.清洁规程有定期再验证的要求。
本文清洁验证主要是针对制剂设备表面用擦拭法取样的验证程序，对于化学原料药不再叙述之列，除擦拭法外，还有采用取最终淋洗液检测最低残留限度，本程序基本适用，取最终淋洗液方法一般有两种，一种是按清洗规程清洗后，取最后一次的淋洗液，检测出淋洗中被确定残留物的浓度，根据最后一次淋洗液的量计算出残留量，再除以共用设备总表积，计算出单位最低残留限度。
另一种是清洗完成后，取定量的纯化水或蒸馏水加入共用设备之中使其充分接触设备表面，取样检测，根据加入量和总表面积计算出单位面积最低残留限度。
只不过最终淋洗液残留物浓度通常很低，一般很难检出，要通过对淋洗液进行浓缩后才能检测到，对结果有一定影响。
有文献报道采用总有机碳法（TOC）[4]和电导率法进行清洁验证，此法存在一定局限性，只有当残留物含有炭元素或在溶液中存离子态才能反映出真实残留情况。
参考文献：
[1]陈雯秋.清洁验证合格标准的制定.医药导报，2005年5月第24卷第5期P452－453.
[2]国家食品药品监督管理局药品安全监管司药品认证管理中心组织编写.药品生产验证指南（2003）.化学工业出版社.
[3]陈雯秋.清洁验证中的分析方法验证.中国药业杂志.2005年第14卷第4期P17－19.
[4]邹大光，袁曦.一种清洁验证新方法－TOC法.中国药事杂志.2002年第16卷第1期P19－20.
清洁验证
清洁,验证
方案名称：
清洗取样方法验证方案-K-X/?
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目 录
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-h1k（f3R4R1.概述/F2Q9\4B;i8g,z（q ~
2.目的
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1w3.范围
3X W$_7l!
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4.职责
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r$J,M6R/S5.验证合格标准!
a$w%r.a,q H*g*d!
C-i+A'X7L
6.化学残留取样7K;K3Q（x）q9}（v G
7.检验方法的验证 v#U;P6C1O8]3A0o
8.结论及评价
*]5W-S&H"f$p-N&B2k2O9.附录
4e;P.Q*T3X0D.B（M/X7s8r#^%?
D-R7}（c-n
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s'R1.概述：
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e/O（r
1.1本公司原料药生产车间主要产品:
×××××，×××××干燥、混合设备作为通用设备使用。
因此须通过清洁验证确定清洁方法，消除药品交叉污染及微生物污染。
5t9t'V5L;f'[4y6r+[1~$m
1.2设备清洗取样方法有洗液法和棉签取样法。
洗液法是取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法，适用于反应釜等设备内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量，易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洁验证的关键点。
棉签取样是用含有生理盐水或其它溶剂的棉签等擦拭指定的区域面积，适用于混合机、干燥机、生产周转容器等表面残留物的测试，取样部位必须选择生产设备难擦拭地方，即最容易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洁验证的关键点。
X+M7?
+n5E!
O2m,E0t1.3精干包车间所用的主要设备大体分二类：
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1.3.1易拆洗设备：
如滤筒式单机除尘净化机组、混合机等。
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/R9g+m/w'r1.3.2不能拆洗的固定设备：
结晶釜、离心机等。
其中离心机不同品种使用专用离心袋，产品不直接与离心机相接触。
结晶釜不同品种使用专用结晶釜，以确保产品之间不发生交叉污染。
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1.4根据工艺要求设备清洁方法不同分为二组分别制订验证方案&T（S3O%i1q$z#H!
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1.4.1产品A精制使用水为溶媒，取正常批量，将更换的B品种取最小批次量，以使A品种在下一品种B中的残留量具代表性、验证后的清洁方法具有效的安全性。
'f9A6W,^3H9Q
1.4.2使用有机溶媒精制的品种使用专用结晶、离心设备。
此类设备清洁验证或停车较长时间后重新开车时的清洁、消毒方法验证根据具体情况进行补充验证（取样检验）。
8L0]7\#J-R:
Y1.4.3对于专用设备（指用于同一品种生产）至少做连续3次的清洁验证，对于一台非专用设备（指用于多品种生产）每种产品必须作验证且至少作连续3次的清洁验证，如清洗方法完全相同（包括清洁剂），则可选择最难清洗的产品进行。
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m6C7o-n%T:
W4}!
c1.4.4对使用清洁剂的清洁SOP应验证被除去后可达到一个安全标准。
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2.验证目的：
B9Q,X*m C&g/O（{通过对清洗取样方法的回收率试验，评价取样方法的有效性、代表性和科学性，并为证明清洗方法有效性提供基本依据。
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H8J/y9|-k {2p
3.验证范围：
淋洗法取样和棉签法取样。
1y"W,{（e.f"x;x0X4.职责：
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4.验证职责：
G:
t4j8E;f4.1.验证委员会：
负责验证方案及报告的批准并组织协调验证工作，签发验证证书。
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4.2.验证组长：
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4.2.1.负责验证方案的起草。
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4.2.2.负责验证的协调工作，以保证本验证方案的顺利实施。
4n1P*B/w"^4{#u6K（V#`4.2.3.负责验证报告的审批。
1x"P.q*v*Y0c:
E4.2.4.负责发放验证证书。
$t&X"S/J0{&k#F"C/u4.2.5.负责再验证周期的确认。
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4.3.设备部：
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r2e4.3.1.负责组织所需仪器、设备的验证。
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l.g4.3.2.负责仪器、仪表、量具等的校正。
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4.4.3.负责设备的维护保养。
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K+z4.4.1.负责验证方案审核。
5{ \/m#f$y4.4.2.负责取样及对样品的检验。
"o）O1C9I N3x&~4.4.3.负责收集验证记录，并加以分析后，起草验证报告。
6N,s4J+J5F$w3|"Q!
^
4.4.4.负责验证数据及结果的审核。
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4.5.生产部：
负责组织验证方案的实施。
4.4化验室：
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U4b4?
+\9q6i8{）K4.6负责完成验证中的相关检测任务，确保检验结论正确可靠。
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W'a6q（Z*_ e3b5d
5.验证合格标准：
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5.1目检无残留物（目检可达到 μg/cm2残留水平）；4W"?
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P3e.W2q,W0m:
z,J
5.2本批产品总残留在更换品种的第一批产品中的比例＜0.1%；-F9p#s1f9i1E4g
5.3接触产品设备的微生物残留
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i m8n"{取样方法 细菌总数 大肠杆菌
5s0P/T!
W%B6o%x洗液法 ≤100CFU/ml 不得检出
'k7@1z3F/I,m擦拭法 ≤50CFU/棉签 不得检出
2i1U%Q1P#B+`7I-t:
c5.4清洁剂残留：
-A/z;O7I8p5p!
A
最终淋洗液吸收度≤ ，波长范围 。
4h7C$s%U9c#p2O9O6.化学残留取样方法验证：
$j8I,N4~3o,F8~%N7P
6.1取样部位：
（b（x7d0w D/x$k6q2z6.1.1直接接触药品的部位。
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E（B&z,{"T&N6.1.2最难清洗的部位。
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I*]）F4Z*|#F+A3v
6.1.3设备中不同材质其具有代表性的部位。
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\9I&f2R&t,L9_2E6.2取样方法
6p4o4U6w;S%K:
_ s9J1v6.2.1淋洗法：
6u'{）f（l'{）{!
t {生产制造部按清洗程序清洗合格后，向质量保证部提出请验申请。
化验员取样前，首先应目视设备内表面，如无可见残留物。
依据淋洗液流经设备的路线，选择淋洗路线的排水口为取样口采集，最后一次冲洗后，取最终冲洗水作为检测样品。
0k）F!
~"N7s
6.2.2棉签取样法：
.U3J S*P1]5r
是用含有纯化水的棉签等擦拭指定的区域面积，适用于各种生产工具和容器表面残留物的测试，取样部位必须选择生产设备的边角，即最容易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洁验证的关键点。
/z:
u9x,r.G7A:
U6.3取样方法的验证
）j-E8o#G8j7{*E,H3}6.3.1验证依据：
（C4L*_!
C+M6.3.1.1 ICH Q7a12.8（ValidationofAnalysiticalproctdure）
&J$@3V,e0\!
Q'Q1M（x6.3.1.2《药品生产验证指南》（2003年）$|%p7|:
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@
6.4取样回收率试验：
X,]7W/w9c/|8M6.4.1计算回收率供清洁验证中计算残留量用，即将实测结果除以回收率。
+v）s;K&W&V Z3m,B,k,}!
`8S
6.4.2最大允许残留量的确定举例：
#v4N;{2O9j%S,Z7R6.4.2.1根据结晶釜清洗验证可接受的标准，清洗后罐内残留的总量≤下批最小投料量的0.1%。
如下批最小产料量为80Kg，罐内表面积为 cm2。
一块20cm×20cm不锈钢板的面积为400cm2。
2K8N-k#t-M2|.j8s
⑴设备允许残留总量：
80Kg×0.1%=80g
]*[$m6R J7E-}0E%L（`#F,A%p⑵每cm2允许残留物的量：
9t7T2T0^5`9J4e,?
9k⑶板上最大允许残留量：
1G）?
;D4R$c3K%|
6.4.2.2制板方法：
$e.b6i0F8S,[*R精密称取总混后药粉191mg于喷瓶中，再用100ml乙醇溶解后，将其均匀地喷在1块20cm×20cm平整光洁的编号的不锈钢板上（材质和设备材质相同，板上应预先编好序号），晾干，再用10ml乙醇洗瓶后喷于板上，用烘箱烘干备用。
按上法重复4次试验。
/`0a8j0k"K8f（M8P6.4.2.3清洗溶剂：
/Y:
Y.r/S7b!
S0L7z.r;Z+`⑴纯化水：
。
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^/u!
_
⑵乙醇：
×××××。
-R,l"Y'c5J2l-L6Q'H9U
6.4.2.4淋洗取样法：
8p（R-{1?
"c9P7K-`%g取上述制好的不锈钢板一块，置于一个150ml的洁净烧杯上方，用25.0ml精密量取的纯化水（乙醇）从左向右向下冲洗含有
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