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卒中

卒中:

2006年回眸

自2003年起,Stroke杂志每年都发表“卒中进展”,对脑血管病上一年度的最新和重要信息进行简要回顾,该文因其实用性好而颇受读者欢迎。

2007年2月,Stroke杂志概述了各专业领域在2006年的新进展。

    2006年卒中研究进展主要包括以下专题:

脑血管病的遗传因素、卒中的急救治疗、脑血管病的一级预防、卒中的危重处理和急救医学、卒中有关的保健政策、介入神经放射学进展、卒中的康复、卒中影像学进展及血管性认知功能障碍等。

我们将在神经栏目中分两次进行刊登,敬请读者关注。

    卒中影像学进展

    德国Heiss教授对2006年里关于卒中影像学方面的进展进行了回顾。

他指出,影像学始终是卒中研究中最具活力的领域之一。

在过去一年里,影像已应用于急性卒中的诊断、治疗和处理,并用于协助评估新的治疗方法、预测神经功能的恢复、基因链研究等。

以下将简述卒中影像学研究中最令人鼓舞的成果。

（Stroke2007,38:

238）

    PET、MRI和CT继续用于对缺血半暗带概念的论证,2006年有两项多中心研究发表。

在DEDAS研究中,MRI的弥散与灌注的不匹配区,确定了发病在3~9小时治疗时间窗内的患者用desmoteplase溶栓治疗获得显著疗效。

在DEFUSE研究中,MRI成功地界定了两组发病3~6小时的病人,一组从治疗中可能受益,另一组不可能受益或有害。

两项研究旨在论证治疗既要针对时间,更要着重个体。

    尽管普遍的观点认为弥散与灌注的不匹配区是缺血半暗带的影像标志,如何能更好地区别可挽救和不可挽救的组织、筛选出溶栓治疗受害者,并能更好地个体化治疗病人,始终是研究的热点。

在过去的一年中,在这些方面的努力取得了进展。

有些研究采用弥散与灌注MRI与PET的比较来证实不匹配区在PET上是不可逆损害,半暗带还是短时间的低灌注。

弥散加权像（DWI）所包括的最终梗死病灶的假阳性率达25%,不匹配区过高地估计了血氧摄取分数高的半暗带,并且扩展至未达临界状态的低血流区。

    研究表明,11-碳-氟马泽尼（FMZ）是保护神经元保持完整的可靠的早期标记物,可准确地预测85%的皮层坏死体积,特异性好。

对于慢性颈内动脉闭塞患者,在交界区梗死患者的非梗死区域的大脑半球内,FMZPET可检测到选择性神经受损,这一现象支持损伤是由血流动力学因素所致。

在纹状体内囊梗死的患者中,IMZSPECT在一过性低灌注的皮层组织中可以检测到选择性皮层神经元缺失,而在核磁上是完整的。

这些研究提示在显示神经元的完整性方面FMZ较DWI更具特异性。

    氟硝基咪唑（FMISO）是使半暗带特征低氧区成像的一种PET标志物,这种标记物能显示梗死周围半暗带区域,其中一些组织已发展为梗死,而另一些组织被挽救。

在小鼠一过性大脑中动脉闭塞的实验研究中,证实了FMISO对于研究缺血性卒中细胞内低氧价值。

    MRI的BOLD成像法（血氧水平依赖MRI）也是一种证实缺氧的MRI方法,这种氧依赖性的MRI信号改变能提供处于急性卒中危险脑组织的代谢性标记物,是能证实半暗带的良好方法。

其他处于研发阶段的技术包括以核磁为基础的PH成像和用于PET的小神经胶质细胞激活。

小胶质细胞的激活表明对缺血性卒中的神经炎性反应,可以被特殊的配子显像,卒中后72小时的核心区、梗死周围区带甚至对侧半球可出现与标记物的结合,提示组织损伤的发展。

这些迟发的病理生理学机制可以反映缺血性卒中的治疗机会。

    2006影像技术年着眼于卒中功能的损伤和卒中的康复。

交叉性小脑联系机能不能（CCD）一直是幕上梗死的功能现象。

在一组接受静脉溶栓患者的研究中,CCD可早至卒中后3小时发生,急性CCD与幕上低灌注的体积密切相关,但是在随后的时间里CCD与幕上灌注脱离联系,而与转归的措施有关,不受非滋养性再灌注的影响。

    在卒中最具有挑战意义的遗传方面,影像起着关键的作用。

以往人们一直认为白质的高信号有遗传因素。

2006年的基因组扫描表明,4号染色体的基因可以影响白质的高信号。

对于白质变化的理解和量化使得影像在卒中与遗传学的联系上更具广阔前景。

    概括而言,在卒中研究领域,影像始终是快速发展、不断创新的领域。

卒中和脑血管疾病遗传学进展

德国Dichgans教授总结了过去几年脑血管病（包括小血管病、颅内动脉瘤及缺血性卒中）在遗传学方面的新进展。

（Stroke2007,38:

216）

    胶原α1和小血管疾病

    有关家族性颅内小血管病的一项主要进展是发现胶原α1（COL4A1）突变。

Ⅳ型胶原是完整血管基膜的成分之一。

COL4A1和COL4A2是最多见的Ⅳ型胶原,构成了杂合三聚体,其三重螺旋区域中含有重复的甘氨基-脯氨酸-X基序,后者在胶原形成螺旋过程中起重要作用。

目前发现的多数甘氨酸残基突变都在这些基序上,因此有人提出了COL4A1突变可影响三重螺旋结构的形成或者三聚体分泌的假说。

    COL4A1基因突变与小血管病密切相关。

主要表现包括脑白质病、微量出血和临床明显的出血。

编码血管基膜相关蛋白基因仍然是颅内出血和脑白质病值得研究的候选基因。

    颅内动脉瘤相关基因

    流行病学研究提示,基因可影响颅内动脉瘤（IA）的发生。

最近几年IA的基因被定位于染色体的下列区域:

1p34、2p13、5q22~31、7q11、11q24~25、17cen、19q、Xp22。

    最近的研究表明,跨越弹性蛋白（elastin）基因ELN的3’端非编码区（3’-UTR）和激酶1的LIM区（LIMK1）的单元型是IA易感基因。

这项新发现来自于Akagawa等对166个单核苷酸多态性（SNP）和7号染色体内单元型进行的研究。

他们证实,包含ELN3’端非编码区和LIMK1启动子区域在内的连锁失平衡与IA高度相关。

    另一项新发现是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的序列变化,TNFRSF13B基因可能与IA发病危险相关。

Inoue等相关性分析提示,TNFRSF13B的一种单元型具有保护作用。

遗传因素与动脉瘤已知的危险因素如吸烟、高血压等的相互作用是另一个重要研究领域。

    磷酸二酯酶4D基因和缺血性卒中

    几年前曾在冰岛人群中发现,磷酸二酯酶4D基因（PDE4D）与缺血性卒中显著相关。

然而近几年,这种热情逐渐消退,因为在其他种族很难重复出阳性结果。

    原始的译码研究确认了几种与大血管卒中和心源性卒中都相关的SNP。

但Rosand等应用国际单元型图谱计划研究发现,没有一项研究确认SNP与最初的PDE4D的GO单元型明确相关。

尽管译码研究存在困难,它仍具有吸引力,而且它可为正在其他种族中进行的研究提供理论基础。

这些分析PDE4D单元型和SNP功能的研究将有助于分析PDE4D在缺血性卒中中的作用。

    缺血性白质病变

    最近的资料提示,缺血性白质病灶范围有明显的遗传成分参与。

尽管决定白质病灶的基因还不明确,已有零散资料评价了T2相病灶范围在55%到71%之间的高信号病灶（WMH）的遗传性。

有学者对Framingham心脏研究中的747例病人（237个家庭）进行基因连锁分析发现,4号染色体的一个区域可影响白质高信号病变范围。

尽管结果微不足道,但说明还应进行多因素分析,后者包括多个基因与环境危险因素的相互作用。

    更多候选基因相关性研究

    在过去的一年中,令人感兴趣的一项发现是维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1）单元型与多种心血管病包括卒中、冠心病、主动脉夹层动脉瘤的相关性。

最近发现VKORC1序列变异型与不同个体对华法林敏感性有关。

因此,VKORC1变异型和药物敏感性是药物遗传学领域一个很好的示例。

另一个发现是谷氨酸盐转运体EAAT2启动子SNP与卒中后早期神经功能恶化的相关性。

危险基因型与血浆内谷氨酸盐浓度升高呈正相关,可能表明病人体内兴奋性氨基酸毒性水平的升高。

    小结

    2006年在寻找卒中单基因和家族相关性表型方面取得了持续的进步。

更多常见和复杂表型的研究得出了有希望的结果,但是不同种族间存在差异。

未来一年可能在少见疾病、药物遗传学和复杂疾病分析中会有更新的进步。

卒中的急救和急重症治疗进展

美国哥伦比亚大学Mayer医学博士回顾了2006年卒中的急救和急重症治疗进展,他指出,卒中的治疗效果取决于早期治疗干预和急重症救治,急诊科和重症监护病房（ICU）的治疗措施是卒中治疗的关键。

[Stroke2007,38∶225]

    2006年的多项研究证明,对于急性卒中患者,尽早行影像学检查和早期治疗干预十分重要。

所有研究都提倡在卒中急救过程中不同专业间通力协作,并采用统一的处理方案。

    卒中的急救处理

    芬兰的Lindsberg等学者把CT机安置到急诊科,并为卒中医疗小组制订常规的院前医疗方案。

这些措施提前了卒中患者的CT检查,从而使能接受溶栓治疗的人数显著增多。

    德国建立的“远程卒中服务”体系是将5个社区医院与2个教学医院联网。

联网后社区医院和另外5个无远程医学支持的社区医院比较结果显示,前者的死亡和中重度致残显著减少。

    美国研究者对辛辛那提地区的978例卒中患者分析后发现,仅有38%的患者向急救中心求助。

美国4个州的国立卒中急救登记处资料显示,只有20%~25%的卒中患者和短暂性脑缺血发作（TIA）患者能够在发病后3小时内到达急诊室,而能够接受静脉溶栓治疗者仅占3.0%~8.7%。

    快速影像学检查

    随着快速多层螺旋CT的普及,很多急诊科对可疑卒中患者常规进行CT血管造影（CTA）和CT灌注成像（CTP）检查,以替代耗时长且操作复杂的磁共振成像（MRI）检查。

    研究者建议在行CTA和CTP之前,进行简单的临床检查以除外肾脏疾病。

CTA能够提供主动脉弓、脑血管的影像,但常规CTA检查对选择患者接受血管搭桥或动脉内治疗意义不大。

CTP能够提供高分辨的脑灌注影像,定量CTP影像可显示梗塞区边界,并可显示可救治的半暗带区,从而有助于指导治疗。

    心跳骤停的急救

    虽然心跳骤停急救不属于传统卒中治疗范畴,但心跳骤停所致的全脑缺血、缺氧损伤是最严重的一种卒中类型。

    既往医学资料表明,仅15%心跳骤停患者能成功获得生存。

2002年的2项随机对照研究显示,目标温度为33℃的低温治疗,持续12~24小时,可使生存率提高至40%,且6个月时功能恢复较好（P=0.009）。

    但是,实际临床工作中心跳骤停的低温治疗并未受到足够重视。

因此,教育、培训、提供设备和指导治疗等方面的更多改善,才能使该治疗方法得到广泛应用。

    半球去骨瓣减压手术

    在1995年的一项大样本前瞻性研究结果发表之前,关于减压手术治疗恶性大脑中动脉区脑梗死一直存在争议。

这项研究结果显示,保守治疗组死亡率为80%,而手术组仅为34%,生存者的改良Rankin指数均值达2.6。

但是这项试验为非随机对照试验,两组患者的年龄和治疗时间不匹配。

    2006年的5项随机对照试验探讨了减压手术的疗效。

其中,HeADDFRST试验随机收集2000-2003年的26例患者,结果表明术后死亡率并无显著下降,但最终结果尚未公布。

其他的4项临床试验在2001-2004年进行,其中3项在欧洲（荷兰、法国和德国）,1项在菲律宾。

德国的DESTINY试验的主要终点不是死亡率,而是功能转归。

    血糖的控制

    卒中后高血糖是卒中患者的常见并发症。

高血糖提示转归不良,也是溶栓治疗后发生出血性梗塞的重要危险因素。

    2001年,Berghe提出静脉用胰岛素使血糖严格控制在正常水平,可降低外科ICU患者死亡率的观点。

2006年初,他的另一项研究显示,积极给予降血糖治疗能够预防中枢和周围神经系统的继发性损伤,功能恢复显著。

    Berghe认为,控制血糖可显著降低颅内压,减少癫痫发作,降低严重多发性神经病变发生率,以及减少使用机械辅助通气。

对于危重并伴有呼吸衰竭和多脏器功能衰竭的卒中患者,应严格控制血糖水平。

因为高血糖可使机体处于过氧化和炎症前状态,产生直接的神经毒性和前凝血状态。

    目前仍在进行的一些其他试验,主要关注胰岛素治疗能否改善中重度非腔隙性脑梗死患者的神经功能。

卒中康复的最新进展

英国伦敦大学Kalra博士等回顾了2006年卒中康复的新进展。

人们对卒中后的自然康复过程和调整自然康复进程的技术有了更好的理解,临床前科学的基础文献和人类神经影像学研究使人们对缺血后神经元的康复机制和皮层重组有了新的认识。

在2006年,大量的研究还探索了如何评价干预治疗的有效性。

[Stroke2007,38∶235]

    康复机制进展

    卒中康复依靠神经元的可塑性和大脑活动的重组,在过去的10年中这已被功能性MRI研究所证实。

这些研究同时也提示了重组模式的多样性和复杂性。

    重组过程是动态的,取决于损伤的性质、参与的基质和维持时间。

近来,超急性期影像学显示缺血半暗带的成功再灌注有利于功能的早期恢复,溶栓成功、侧支循环建立和血管再通是功能恢复的首要步骤。

功能性MRI研究揭示了神经功能恢复与缺血灶周边以及对侧有关皮层区域重建组织联系关系密切。

    经颅磁刺激研究表明,损伤周边组织抑制的消退和对侧运动皮层的去抑制,在重组中发挥了很重要的作用。

缺血导致微环境的改变,并促使在卒中后的1个月内发生轴突发芽,形成新的连接和建立新的突触模式。

卒中后神经元的再生可能由一系列细胞和分子事件参与,如生长抑制分子的减少和神经元的促生长基因的激活,部分由细胞因子介导的未成熟神经元会迁移到梗塞皮质周边区域。

调节电生理活动或细胞、分子活性是卒中康复治疗的潜在靶点。

    研究发现“镜像神经元”在不同的手执行动作和观察到别人做相同动作时都开始放电,因此,潜在的运动意向可能为运动障碍卒中患者提供新的治疗方法。

    卒中康复治疗的新手段

    卒中康复理论的基础在于患者能够通过自发康复、学习和锻炼改善功能。

精神导向作为一种辅助治疗措施对于卒中患者肢体功能的康复有积极的作用。

    新近的动物研究表明,重复经颅磁刺激（rTMS）梗塞灶周围的运动皮层可以使运动功能提高。

rTMS可以改善卒中患者的运动缺陷,视空间缺陷或失语。

低频rTMS能抑制未损伤的半球,高频rTMS可激活受累半球的活动减弱区域,起到功能性康复的作用。

    治疗干预的荟萃性分析

    早期进行活动恢复训练是急性卒中患者预后良好的关键,但55年临床资料和荟萃分析结果并没有为早期活动有益提供证据。

尽管如此,早期神经功能康复仍是常规医疗的一部分。

    运动功能恢复是卒中康复的重要方面。

前瞻性荟萃分析表明,双侧运动训练或联合辅助感觉反馈的运动,对于提高卒中患者的运动能力有很好的效果。

研究表明,周围的神经肌肉电刺激有利于卒中患者的康复。

为卒中患者提供专业康复的组织和政策服务,也对卒中患者的预后有良好的作用。

介入神经放射学进展

加拿大西安大略大学的Pelz博士认为,在卒中介入治疗中,动脉内（IA）治疗较传统的静脉（IV）溶栓更为灵活,但是最终治疗时间窗尚未确定。

[Stroke2007,38∶232]

    多途径治疗策略

    卒中介入治疗的临床效果和并发症发生率可能主要与灌注影像的结果及大血管闭塞有关,而与时间窗的关系较小。

多途径治疗策略正显示出极大的优越性。

    多中心MERCI试验结果显示,111例患者同时接受机械取栓和溶栓治疗可使血管再通率达69%,而单独接受机械取栓的只有54%。

IMS的Ⅱ试验初期结果提示,MicroLysus超声设备与标准的微导管技术相比,前者可提高血管再通率。

    血管成形术及支架治疗

    在2006年中,颅内外动脉粥样硬化的血管成形术及支架治疗受到关注。

    ARCHeR和BEACH均为非随机研究,结果提示有症状或无症状的患者接受颈动脉内膜切除术后,30天卒中率或死亡率分别为6.9%和5.8%。

    欧洲EVA-3S和SPACE研究中,症状性卒中患者随机性接受CAS或颈动脉内膜切除术研究。

由于EVA-3S研究中CAS组的30天卒中率和死亡率较内膜切除术组显著升高,该研究被提前终止。

而在SPACE研究中,CAS组30天卒中率或死亡率为6.8%,颈动脉内膜切除术组为6.3%,无显著差异。

    CAS术前应用他汀类药物可以降低CAS后30天卒中、心梗或死亡的风险。

使用药物或肝素涂层的支架可能会降低血管成行术后再狭窄风险,但尚无长期评价结果。

    动脉瘤的治疗

    支架、球囊和线圈可联合应用治疗宽颈动脉瘤,假性动脉瘤则单独应用支架治疗。

    近来,一种新型闭室可回缩支架对复杂的动脉瘤病变效果较为明显,但其支架内狭窄率高,血管内治疗的并发症发生率及死亡率分别维持在6%~7%和2%~5%,9年内的再破裂发生率均很低,血栓栓塞性合并症的发生率仍较高,在宽颈动脉瘤应用改型的球囊技术后仍较常见。

具有生物活性药物涂层的线圈是否具有优越性,仍需观察。

    随着越来越多的无创性影像学手段被用来检出及监测脑动脉瘤,无症状性动脉瘤是否需要治疗有了争议。

    血管痉挛的介入治疗

    血管痉挛的介入治疗局限于动脉用药及球囊扩张。

罂粟碱可引起继发颅压升高,已很少应用于临床。

目前尚无证据区分维拉帕米、尼莫地平、尼卡地平、米力农、法舒地尔及考福新达等药物的疗效。

球囊血管成形术仍是治疗的主要方法。

CT灌注成像可早期诊断血管痉挛,并且可在介入治疗前替代传统的数字减影动脉造影。

血管性认知功能障碍

美国芝加哥圣路易斯大学医学院神经与康复系Bowler等对血管性认知功能障碍研究方面的新进展进行了总结。

（Stroke2007,38:

241）

    临床试验和治疗:

高血压和高血糖

    心血管危险因素如高血压和高血糖被认为对大脑结构和认知功能具有不利影响,甚至会导致阿尔茨海默病（AD）的发病。

最近一些流行病学观察结果显示,抗高血压治疗可降低痴呆和认知功能减退风险,降低AD发病率。

但另一研究则未能显示血压与AD及认知功能减退之间存在联系。

    葡萄糖和胰岛素对认知功能可能具有重要影响。

近期公布的一项探索性试验显示,认知功能的提高与血浆葡萄糖水平下降程度相关。

美国1型糖尿病控制及并发症试验（DCCT）结果显示,1型糖尿病患者在经过严格的血糖控制后,其长期认知功能不会损害。

    新的危险因素:

Lp-PLA2和代谢综合征

    脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一种新标志物,可能是认知功能障碍危险因素。

    Lp-PLA2属于磷脂水解酶家族,动脉粥样硬化可使其上调,大部分Lp-PLA2与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）结合,可使卒中和冠心病危险成倍增加。

鹿特丹研究（RotterdamStudy）证实Lp-PLA2是痴呆的独立危险因素。

    代谢综合征作为炎性疾病的一种,可能与无症状脑梗死相关,增加认知功能损害危险。

    炎症可能是导致认知功能损害的一种重要的但可治疗的病因。

    遗传学最新结果

    1998年美国国家心肺和血液研究院（NHLBI）对双胞胎进行的研究提示,血管对高血压等的损害具有遗传易感性,脑白质疏松的遗传率可达71%。

Framingham心脏研究所对脑白质疏松的第一个全基因组连锁进行分析,鉴别出4号染色体短臂与该病显著相关。

另一个相关位点可能位于17号染色体。

    编码基底膜Ⅳα1胶原的COL4A1基因突变与人类广泛脑白质疏松、微出血、视网膜动脉弯曲及致死性颅内出血相关。

这说明单基因遗传与脑白质疏松相关,并增加了其他编码重要结构蛋白基因引起小血管性脑血管病的可能性。

    脑白质疏松的病因学

    关于脑室周围和深部皮质下脑白质疏松的病因是否相同还存在一些争论。

Henskens等利用半定量法评价基因与它们之间的关系。

    脑室周围脑白质疏松不受肾素血管紧张素系统或一氧化氮合成酶3（NOS3）多态性的影响。

皮质下脑白质疏松与血管紧张素转换酶插入/缺失和血管紧张素原m235T多态性无关,但与血管紧张素受体1（AGTR1）A1166C和NOS3G894T多态性有关,AGTR1C等位基因有保护性。

而在校正了年龄、糖尿病及血压等因素的结果显示,NOS3T等位基因可明显增加脑白质疏松易感性。

    近期的研究结果与以往的研究结果相矛盾,研究者认为精确的表型基础是关键。

与MRC研究资料一起综合分析,这两种脑白质疏松的发生机制和遗传危险因素是不一样的,提示如将其放在一起进行研究会误入歧途。

    脑白质疏松及其所致的认知改变

    PROSPER研究将脑白质疏松区域再分为深部白质（0.14ml/年）和脑室周围白质（0.54ml/年）,提示脑室周围白质病变进展更迅速。

脑白质疏松的最严重发展可使认知功能的减退速度加快4倍。

研究初始即有较明显的脑白质疏松或认知功能障碍者,其脑白质疏松的发展和认知功能的下降速度更快。

    脑白质疏松研究的未来试验设计

    只有时间大于5年的研究方可发现脑白质疏松明显的发展和认知功能的下降,而先前短期的随机研究所得出的结果不理想也就不足为奇了。

    为获得有意义的纯血管性认知障碍研究结果,最好是将研究重点放在那些可能疾病快速发展的患者,例如那些已有明显病变的病例。

此外,可能还需要根据脑白质疏松的主要部位是位于脑室周围还是深部皮质下区域来选择病例。

但对有关血管性危险因素与AD关系方面的研究不适于采用这种选择,因其病变发展更加迅速。

卒中一级预防和健康指导

美国达勒姆市杜克大学Goldstein总结了2006年卒中一级预防和健康指导方面的进展。

（Stroke2007,38:

222）

    多数研究支持血清高高半胱氨酸水平与动脉硬化性疾病相关。

B族维生素（叶酸、维生素B12、B6）可降低血清高半胱氨酸水平,但这种治疗能降低卒中危险的希望被2004年维生素干预预防卒中（VISP）试验结果击破。

    VISP试验显示,大剂量或小剂量的维生素B都不能降低卒中再发危险,也不能降低卒中、冠脉事件死亡危险。

    在HOPE试验中,5522例有血管病或者糖尿病的患者被随机分为两组,一组用叶酸、维生素B6、维生素B12,另一组为安慰剂组。

结果显示,药物治疗组心梗、卒中和猝死综合危险未降低,但卒中发生率降低。

研究者认为,这需更多试验进一步证实。

    病例对照研究曾显示卵圆孔未闭（PFO）与隐源性卒中相关。

但2项新研究显示,PFO不是普通人群卒中危险因素。

应用食道内超声心动图对一个社区45岁以上595名居民进行PFO筛选。

在5.1年随访中,41例发生了卒中或者短暂性脑缺血发作（TIA）。

统计分析显示,PFO不是卒中或者TIA独立危险因素。

    另外一个回顾性研究显示,复发性卒中与大的左向右分流不相关。

目前一项随机试验正在进行,目的是证实与药物治疗相比,血管内PFO闭塞治疗是否降低卒中再发危险。

    对于TIA患者,最重要的就是尽快进行诊断和治疗,工作日TIA诊所仍然不够。

在英国的一