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Kasabach

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　　Kasabach-Merritt综合征（KMS）是以巨大血管肿瘤伴发血小板减少和全身出血倾向为特征的一种综合征。

它是由Kasabach和Merritt于1940年首先报道和命名的[1]。

自那之后全球陆续出现相关的文献报道，但总的报道病例数较少。

KMS在儿童和成人均可见病例报道，但以儿童特别是6个月内婴儿多见。

发病最早为生后24h即出现症状，胎龄及体重最小为孕26周，出生体重978g者[2]。

由于本病的全球报道病例数较少，暂未见权威的流行病学调查结果，但国内有学者[3]认为男性患者可能较女性多，其比例约为1.4:

1，尚未见地区性发病。

中国论文网　　近些年，学者们通过对血管性疾病的进一步分类以及对血管性肿瘤亚型的深入研究，发现伴发KMS的血管瘤并非传统的血管瘤,而主要是两种与婴幼儿血管瘤截然不同的血管肿瘤类型。

Enjolras等[4]认为是Kaposi血管内皮瘤样病变（Kaposiformhaemangioendothelioma,KHE）和簇状血管瘤（TuftedAgioma,TA）。

也有学者推测KHE和TA可能是血管瘤不同生长阶段的两种表现。

遗憾的是，目前对于此疾病的发病机制尚不清楚，在临床诊疗工作中常见因误诊误治而导致患者死亡的惨痛后果。

而对其死亡率的报道国内外基本相同，约30%[5]。

因此，做出及时、准确的诊断和实施积极、有效的治疗有着极其重要的意义。

本文将对该综合征的临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗进行总结，并综述如下。

　　　　1诊断　　国内外报道的KMS患者均存在不同程度的首诊延诊及误诊,致使部分患者病情加速发展而出现危及生命的并发症如弥散性血管内凝血（disseminatedinravascularcoagulation,DIC）。

因此,在临床诊疗工作中，对于伴有血小板减低的血管瘤患者应警惕是否合并KMS。

　　1.1诊断标准：

《小儿血液病基础与临床》中关于Kasabach-Merritt综合征的诊断标准为符合巨大或海绵状血管瘤伴出血倾向，血小板＜100×109/L，具有超声、CT、MRI等影像学资料，并除外其他原因所致的血小板减少征[6]。

必要时亦可行病变活检确诊。

　　1.2临床表现：

KMS皮肤病变起初常表现为点状红褐色斑疹，继而出现皮下软组织肿块，或者出生时已有肿块。

肿块生长迅速，往往呈紫红色，质地坚韧，未见自行消退趋势，且随年龄呈进行性浸润性生长，易形成溃疡，合并感染。

患者中多数可见全身多处皮下瘀血、青肿及牙龈出血等明显全身性的出血倾向。

沈卫民等[10]通过临床观察总结经验如下：

①瘤体面积大于5%（体表面积）者或者瘤体隐性面积超过5%（体表面积）者，有可能患Kasabach-Merritt综合征；②血小板计数在80×109/L左右时的血管瘤患者亦有可能合并Kasabach-Merritt综合征。

　　1.3实验室检查：

血小板计数为3×109/L～60×109/L，平均为25×109/L。

凝血酶原时间（Prothrombintime，PT）和活化部分凝血活酶时间（Activatedpartialthromboplastintime，APTT）在正常范围之内；纤维蛋白原水平降低，小于0.15～1.87g/L，平均0.76g/L；D-二聚体大于1.0lg/ml。

患者红细胞、血红蛋白、白细胞、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比均会有明显的异常，以血红蛋白减低为甚。

骨髓检查示巨核细胞正常或增加。

　　1.4影像学检查：

采用彩色多普勒超声检查可明确血管瘤的诊断，并能够探知肿块的血流情况以及动、静脉频谱；增强CT扫描可见独特的强化征象为本病的特征性表现。

磁共振检查则可提供较详细的重要信息。

T1WI由于瘤体本身和出血而表现为高低不等混杂信号；T2WI则是由于内皮细胞增殖表现为明显高信号。

存在动静脉瘘的病例其T1WI、T2WI显示血管流空效应。

MRA显示血管瘤动脉增多、增粗，分叉出细小动脉，由近端到远端逐渐变细，形态规则。

大多数病例可见动静脉瘘，即在粗大动脉行程中突然扭曲成团状，不连续。

而它的远端动脉渐变细，静脉段粗大扭曲，静脉不与近端增粗静脉连续。

肿瘤外供应动脉显著增粗，常增加2～4倍[7]，回流静脉也显示显著增粗。

　　　　2鉴别诊断　　从外观、病理来说，合并KMS的血管瘤可与婴幼儿血管瘤（InfantileHemangioma,IH）和先天性血管瘤[8]及血管肉瘤鉴别。

从实验室血液检查结果的比较来说，它可以与成年人的慢流速血管畸形（包括静脉畸形或淋巴静脉畸形）鉴别，亦可借助影像学资料予以鉴别。

　　2.1超声：

借助彩色多普勒超声检查可探测到高血管密度及高动脉多普勒血流峰值用以区别血管瘤与其他软组织肿块。

亦可用于区别血管瘤和血管畸形。

　　2.2MRI：

MRI可提示KHE和IH的不同之处。

IH可见边界清晰、均匀增强的软组织影，肿瘤周围及内部有流速快的血管[9]。

一般来说，IH的供血动脉和引流静脉的粗细和肿瘤的大小是成正比例的。

KHE在T2加权像具有弥散增强的影像，也有扩张的供血动脉及引流静脉。

但是，KHE的影像边界不清晰，供血动脉及引流静脉相对肿瘤要细。

T2加权像可见侵犯皮下组织的弥散性发射状高信号影非常类似淋巴畸形中并发的淋巴阻塞的表现，提示肿瘤侵犯淋巴系统或皮下间隙。

不过，因为MRI检查时间较长，儿童患者往往需要配合使用基础麻醉，这些限制了这一有效检查的使用。

　　　　3KMS的治疗　　国内外对于KMS尚缺乏统一的治疗方案，但对于每一位血管瘤合并KMS的患者，专科医师都应该制定个性化的治疗方案，从而最大限度地减少损伤和保护相应器官功能。

常用治疗方法如下：

　　3.1糖皮质激素：

20世纪70年代初，美国的Zarem[11]首次报道了使用甾体类激素治疗血管瘤合并KMS的患者并取得成功。

现在临床上通常使用强的松口服或确炎舒松、倍他米松[12]瘤体内注射等途径治疗，并建议治疗起始年龄越小越好，且治疗前需检查血常规、血小板计数、凝血功能及测量体重。

目前常规推荐使用的甾体类固醇口服，其剂量为2～3mg/（kg?

d）[13]，连续使用2～3个月，亦可增加至5mg/（kg?

d），重症患者可使用超大剂量30mg/（kg?

d）冲击治疗[14]。

专科医生应依据病灶体积是否缩小及血液学变化是否好转来判断疗效。

但必须指出的是，在第一个疗程中没有显效的病例提示血管瘤对激素治疗是不适合的，不应继续使用，目前认为口服小剂量的激素治疗较少产生副作用。

总之，对于血管瘤合并KMS的患者行口服糖皮质激素仍是有效加速其自然消退的首选方法。

　　3.2干扰素：

Ezekowitz[15]首次报道了关于使用干扰素（interferon，IFN）治疗KMS的成功病例。

干扰素被认为是通过阻断刺激血管生长因子如成纤维生长因子2（Fibro-blastgrowthfactor-2,FBGF-2）和血管内皮生长因子的产生，来抑制血管内皮细胞的生长。

一般来说，建议治疗剂量为100～300万U/m2，皮下注射，每日1次，且随着婴儿体重的增加，干扰素的用量也随之增加，通常需持续使用9～14个月。

而关于疗效的报道，Greene等[16]的有效率为98%，但Blei等[17]却发现有些患者对INF-α2a的治疗是无效的，并认为这可能与药物代谢及血流的差异有关。

目前认为干扰素不能作为KMS的首选治疗，但对于占位并侵犯主要脏器或通道而危及生命者、生长在四肢有致截肢危险者，并经皮质类固醇系统治疗无效的重症婴幼儿血管瘤，可考虑作为一线用药。

　　干扰素的副作用包括肝脏损伤、肾功能衰退、短暂的中性粒细胞减少等。

亦有报道称7%的病例在用药期间出现癫痫发作，甚至引起痉挛性麻痹，因此，临床应定期每月进行神经病学检查和评价。

　　3.3长春新碱治疗：

自1995年PerezPayarols等[18]首次报道了2例KMS经长春新碱（vincristine，VCR）联合糖皮质激素成功治疗的经验后，使得使用免疫抑制剂治疗血管瘤陆续展开。

其治疗机理尚不明确，通常被认为是其自身具有抑制有丝分裂和干扰核酸合成的作用，同时具有促进血小板合成和释放的功能；另外，鉴于合并KMS的血管瘤自身特有的血管源性肿瘤特征，应用化疗应当是一种行之有效的方法。

部分学者经一定量的临床观察研究后认为使用长春新碱治疗是一种安全、高效的方法[19-20]，可作为KMS的一线治疗方法[21-22]。

临床上推荐的治疗量为1～1.5mg/m2或0.05～0.065mg/kg[20]，亦有推荐治疗量为0.5mg/kg/周，连续使用6周的报道[23]。

甚至有采用化疗VAC方案（长春新碱1.5mg/m2，1天；环磷酰胺300mg/m2，1～3天；放线菌素D500mg/m2，1～4天，间隔28天为1个疗程）的报道。

但是治疗后有复发可能，需随访数月。

近来国外亦有关于长春新碱抵抗的病例报道[24]，所以临床经验尚待进一步总结。

　　3.4抗凝剂、抗血小板聚集、抗纤溶剂的使用　　3.4.1抗凝剂的使用：

①本病有关肝素的应用仍有争论。

一般认为轻型KMS应禁用肝素，从而防止活化成纤维细胞因子-β（Fibroblastgrowthfactor,FGF-β）而致血管瘤进一步增大，但严重的KMS发生DIC时，需常规使用肝素；②抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ）的使用亦可取得成效[28]。

　　3.4.2抗血小板聚集剂的使用：

阿司匹林、盐酸噻氯匹定及Pentoxifylline（已酮可可碱、PTX）被用在KMS的治疗中能取得良好效果。

其中PTX很早就被广泛地使用于临床治疗中。

它的化学名为3，7-二甲基黄嘌呤，是甲基黄嘌呤衍生物，是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂。

其药理作用有：

①免疫抑制作用；②增加细胞内环磷酸腺苷（Cyclicadenosinemonomphsopate,cAMP）浓度；③改善组织细胞功能；④对血流动力学的影响；⑤抗纤维化的作用。

在血管瘤的治疗中，最早是在1991年由deProst等[29]报道的，他们将其用于治疗KMS并获得成功，但那之后鲜有报道[30]。

PTX作为“老药新用”的范例，应该对其新功能和新应用进行不断深入的研究。

　　3.4.3抗纤溶剂的使用：

为了控制出血倾向和加速血管瘤退化，当纤溶占优势时可适当选用抗纤溶剂如止血环酸和ε-氨基己酸[31]。

　　3.5抗血管增生药物&人类重组巨核细胞生长和发育因子（Peg-rHuMGDF）：

这些药物均具有毒副作用小、特异性强等优点，存在十分广泛的应用前景。

目前，这些药物目前均正处于动物实验阶段[32-33]。

已知Peg-rHuMGDF的作用机理可能是：

可使血小板生成增加，导致病灶内出现血栓，从而促使瘤体退化。

　　3.6放射线治疗：

放射线对处于增生期的血管瘤有明显的抑制作用，能缩短进入消退期的时间，且其使用剂量与疗效具有正相关性，国外对放射线治疗的有效率报道为80%[34]。

近来自日本的学者报道了1例右膝血管瘤合并KMS患儿在接受了泼尼松龙（prednisolone，PLS3.8mg/kg/day）、INF-α2a（3millionU/m2/day）、加贝酯（gabexatemesilate，0.125mg/kg/day）、VCR（vincristine0.8mg/m22～4times/month）后效果不佳，转而使用总量为6Gy的放疗取得了很好的效果[35]。

它的副作用包括对患儿发育的远期影响、继发性肿瘤、皮损、瘢痕形成等。

因此，在行放射线治疗前需谨慎评估治疗的必要性，或在其他治疗无效时考虑选用。

　　3.7栓塞介入治疗：

栓塞介入疗法主要是用硬化剂和微弹簧圈等栓塞肿块滋养动脉，使病变退缩。

硬化剂常用尿素、鱼肝油酸钠、平阳霉素等。

其中，尿素安全性较大，用量可根据年龄行适当调整，董长宪等[36]推荐年龄5个月以内者使用3ml，5～12个月者使用3～5ml，1岁以后根据病情随年龄逐渐增加，成年后用量可达10ml。

微弹簧圈的介入治疗适用于比较容易确定血管走向的病变[37]。

但因其可能导致严重的并发症，如肺栓塞等[38]，所以一般要求经验丰富的医师指导实施治疗。

　　3.8冷冻、激光治疗：

这两种方法用于表浅生长的血管瘤时，疗效确切。

但冷冻后易形成瘢痕，而目前对激光治疗KMS的疗效尚未得到肯定。

　　3.9手术治疗　　3.9.1手术切除：

手术切除肿块主要选择病变早期、体积小且解剖清楚、不邻近重要脏器的肿块[39]。

关于术前准备，有的学者认为将血小板输注至50×109/L以上时再行外科手术为妥[40]；也有人[41]认为待血小板升到80×109/L以上时才考虑手术切除。

通常根据患者具体病情可选用的手术方式有彻底切除、部分切除和缝扎法。

值得一提的是，如果血管瘤严重侵袭器官致衰竭，可尝试器官移植治疗[42]。

总而言之，在积极纠正患者的全身状况时，只要病变部位允许，尽早手术是很有必要的。

　　3.9.2铜针（铜丝）留置治疗：

20世纪90年代出现的铜针栓塞术是一种简单、有效、创伤相对较小的治疗血管瘤及血管疾病的方法。

目前，已知它的治疗机制可能为：

有创异物反应、局部酸中毒、电栓塞等导致管腔内大量血栓形成，血管炎性反应、坏死，直到最后血管结构消失。

介入铜针留置治疗大面积血管瘤疗效确切，因此可以尝试将铜针留置治疗结合手术切除或缝扎来治疗合并KMS的血管瘤。

　　3.10加压包扎法：

对肢体、躯干等适合捆绑加压部位的血管瘤合并KMS的患者，可首选气压疗法。

它通过机械性压迫使瘤体血供减少、缺氧而致血管内皮变性，同时使陷入瘤内的血小板得到释放，从而对KMS起到治疗作用，血小板数回升。

　　3.11支持治疗：

KMS常合并DIC、出血等，均是造成本病死亡率高的主要原因。

多年的研究提示其发生严重凝血障碍的原因可能有：

①瘤体内大量缓慢血流，尤其是血小板流经迂曲的瘤壁时其表面被机械性破坏；②血管内皮细胞对血小板的吞噬以及自体产生大量抗血小板抗体，导致血小板消耗；③大量血液长期瘀滞在畸形扩张的血管腔中，导致血小板与各种凝血因子活化，形成微小血栓；④损伤或手术进一步刺激血管内膜释放组织因子，诱发DIC；⑤异常血管内皮细胞释放大量的组织型纤溶酶原激活剂（Tissueplasminogenactivator,tPA）引起高纤溶状态。

因此，在临床工作中可适当给予患者补充凝血因子、输注血小板或者冷凝蛋白[43]等支持治疗。

需要强调的是，血小板不宜常规大量输注，因其内含有血管内皮细胞生长因子（VEGF），当血小板在肿瘤中被捕获破坏时，VEGF可能会刺激肿瘤生长[44]。

另外，对处于消耗状态的患儿，血小板计数很低（常低于30×109/L），过多的血制品输入可能加重容量负荷而致心力衰竭[45]。

以上所述各种治疗方法均有各自的特点及疗效。

对于具体的患者来说，目前主流的治疗理念则是―阶梯式治疗法[46-47]。

但是，如果患者能承受手术治疗的话，切除瘤体将是一种效果肯定的治疗方法。

　　　　4KMS的预后　　在我国，关于预后的报道中，病患的存活率均较低[48-49]。

临床上常见的死因包括凝血功能障碍引起的广泛性出血、肿瘤局部压迫（如呼吸道）、高流量性心力衰竭。

　　目前已发现合并KMS的血管瘤是一类具有侵袭性生长的交界性肿瘤，它的预后一般被认为取决于原血管瘤的大小、部位和出血程度。

部分KMS经过上述治疗后，可由活动期转为静止期，即肿块退缩和血小板及各种凝血参数恢复或接近正常。

但其残存的病变依旧存在KHE和TA等特征，不同于血管瘤退化后组织纤维化。

Enjolars等[22]把残留病灶分为三种类型：

第一型类似葡萄酒色斑的红斑，周围有桔红色、浅灰色或苍白的晕，伴或不伴红色丘疹；第二型毛细血管扩张呈条纹状，伴局部隆起；第三型，产生表浅或深在的结节。

　　　　5小结　　回顾半个多世纪以来学者们对于KMS所做的大量研究，已经让人们对这种疾病的发病机制、临床表现、诊断及救治特点开始逐渐了解。

但是，低诊断率和高死亡率的双重阴影使得临床医生们倍感巨大的压力，与此同时也给了相应的动力。

相信随着医学的不断进步，医务人员将通过采用更先进的检查设备和新研制的治疗药物，逐渐提高对合并KMS患者的综合诊断及救治水平。

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