药物化学重点药物11个B.docx

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药物化学重点药物11个B

第二章中枢神经系统药物

第一节镇静催眠药

1.异戊巴比妥（Amobarbital）★★

【结构】

【化学名】5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6-（lH,3H,5H）-嘧啶三酮（5-Ethyl-5-（3-methylbutyl）-2,4,6-（lH,3H,5H）-pyrimidinetrione）

【理化性质】

（1）性状。

（2）为5位被乙基和异戊基取代的环状丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物。

（3）可产生内酰亚胺醇-内酰胺互变异构→烯醇式，呈弱酸性，pKa7.8。

在水中极微溶解；可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中→异戊巴比妥钠。

（4）异戊巴比妥钠有引湿性→易溶于水，可做注射用药，其水溶液呈碱性。

（5）其钠盐水溶液→放置→易水解→分解成2-异戊基丁酰脲→失去疗效。

温度和pH↑→水解速度↑→须制成粉针剂，临用时溶解。

（6）因分子中含有丙二酰脲结构→可用丙二酰脲类药物的一般鉴别试验来鉴别。

其碳酸钠溶液+过量的硝酸银试液→二银盐（白色）↓。

本品+吡啶+硫酸铜试液→络合物（紫蓝色）（含硫巴比妥+吡啶+硫酸铜试液→绿色，以示区别）。

【体内代谢】巴比妥类药物多在肝脏代谢，主要是5位取代基上氧化和环的水解，然后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外。

异戊巴比妥的5位侧链上有支链，具有叔碳原子，叔碳上的氢更易被氧化成羟基，然后与葡萄糖醛酸结合后易溶于水，从肾脏消除，故为中等时效的药物。

【临床应用】镇静、催眠和抗惊厥。

久用可成瘾，肝功能严重减退者慎用。

第二节抗癫痫药物（Antiepileptics）

2.苯妥英钠（PhenytoinSodium）★★

【结构】

【化学名】5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐（5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedioneSodium,大伦丁钠）

【理化性质】

（1）性状。

（2）结构类似苯巴比妥→可互变异构→显酸性；钠盐具有吸湿性→水溶液呈碱性→放置→吸收空气中的CO2→苯妥英↓→浑浊→应密闭保存。

（3）分子具有环状酰脲结构→+碱+热→分解→二苯基脲基乙酸→二苯基氨基乙酸+氨。

（4）水溶液+二氯化汞溶液→不溶于氨试液的白色沉淀（巴比妥类药物+二氯化汞溶液→溶于氨试液的沉淀）。

参见P24

【体内代谢】在肝脏代谢，具有“饱和代谢动力学”的特点，如用量过大或短时间内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢而易产生毒性反应。

主要代谢产物是无活性的5-（4-羟基苯基）-5-苯乙内酰脲，再与葡萄糖醛酸结合排出体外。

约20%以原形由尿排出。

本品是肝酶的强的诱导剂，可使合并使用的一些药物代谢加快，血药浓度降低。

【临床应用】治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效。

3.卡马西平（Carbamazepine）★★

【结构】

【化学名】5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺（5H-Dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide）

【理化性质】

（1）性状。

（2）为两个苯环与氮杂卓环并合并通过烯键连接成的一个大共轭体系→乙醇溶液的最大吸收在238与285nm波长处，在285nm波长处的吸收系数E为490，吸收度为0.47-0.51→用于定性和定量鉴别。

（3）在干燥和室温下较稳定。

可能由于生成二水合物→片剂硬化→导致溶解和吸收差→片剂在潮湿环境中保存时药效降至原来的1/3。

（4）长时间光照→固体表面由白→橙黄色→部分分解为二聚体+10,11-环氧化物→需避光保存。

【体内代谢】由于水溶性差，故口服后吸收慢且不规则。

在肝脏广泛代谢，代谢物10,11-环氧卡马西平也具有抗癫痫活性，自尿中排出。

【临床应用】用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作。

第三章外周神经系统药物

第二节抗胆碱药

一、M受体拮抗剂

4.硫酸阿托品（AtropineSulphate）★★

【结构】

【化学名】内型（）-α-（羟甲基）苯乙酸8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物（Endo-（）-α-（Hydroxymethyl）benzene

aceticacid8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]-

octan-3-olestersulphatemonohydrate）

【理化性质】

（1）性状。

（2）水溶液呈中性反应；对热较稳定，能在100℃下消毒30分钟；遇碱性药物（如硼砂）可引起分解。

（3）结构中有3个不对称碳原子（C1、C3和C5），因内消旋而无旋光性。

天然品为S构型，但因提取过程中消旋化而为外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S-（-）-莨菪碱。

虽然S-（-）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋体强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8-50倍→临床用其更安全也更易制备的外消旋体。

（4）莨菪醇和莨菪烷都有船式和椅式两种稳定构象，二者互为平衡。

由于船式能量高于椅式→常写成椅式。

（5）碱性较强，Kb=4.5x10-5→易与酸成盐。

结构中有酯键→在弱酸性及近中性时较稳定，碱性时易水解→莨菪醇和消旋莨菪酸→在pH3.54.0最稳定。

（6）阿托品+发烟硝酸+热→硝基化反应→三硝基衍生物→+苛性碱醇溶液→有颜色的醌式化合物→深紫色→暗红色→颜色消失（Vitali反应，莨菪酸的专属反应）。

（7）阿托品+硫酸+重铬酸钾+热→水解→莨菪酸→氧化→苯甲醛（苦杏仁特异臭味）。

（8）可与多种生物碱显色剂及沉淀剂反应。

【临床应用】具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。

若将其做成季铵盐，则因难以通过血脑屏障而不能呈现中枢作用。

用于胃及十二指肠溃疡、胃酸过多、胃炎、慢性下痢、痉挛性大肠炎等。

【体内代谢】课本72页

第四章循环系统药物

第五节NO供体药物

5.硝酸甘油（Nitroglycerin）★★

【结构】

【化学名】1,2,3-丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetrioltrinitrate）

【理化性质】

（1）性状。

（2）在低温下可凝固成两种固体形式→一种为稳定的双棱形晶体，在某些条件下形成不稳定的三斜晶体，这种易变晶形可转变为稳定的晶形。

（3）具有挥发性→导致损失；+水分子→塑胶状。

（4）+热或撞击→易爆炸→故一般配成10%乙醇溶液运输或贮存。

（5）在中性和弱酸性条件下相对稳定，在碱性条件下迅速分解，按不同的水解机制和途径分别得到不同的产物：

a）亲核取代（SN2）反应→相应的醇：

b）β-氢消除反应（E2）→烯类化合物：

c）α-氢消除反应（ECO2）→相应的醛：

d）+KOH试液+热→甘油→+硫酸氢钾+热→丙烯醛气体（恶臭），其可作为鉴定反应：

【体内代谢】在体内逐渐代谢生成1,2甘油二硝酸酯、1,3甘油二硝酸酯、甘油单硝酸酯和甘油，这些代谢物均可经尿和胆汁排出体外，也有部分甘油进一步转化成糖原、蛋白质、脂质和核苷参与生理过程，还有部分甘油氧化为二氧化碳排出到大气中。

【临床应用】为有机硝酸酯类血管扩张剂，直接松弛各种平滑肌，尤其是血管平滑肌，扩张动脉血管，舒张静脉血管，降低心肌耗氧量，特别能够选择性扩张冠脉输送血管，增加缺血区流量，是速效、短效的抗心绞痛药物。

也能治疗哮喘胃肠道痉挛，但这种情况不多见。

能引起偏头痛。

第七节调血脂药（LipidRegulators）

一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

6.洛伐他汀（Lovastatin）★★

【结构】

【化学名】[1S-[1α（R*）,3α,7β,8β（2S*,4S*）,8αβ]]-2-甲基丁酸1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-（四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基）乙基]-1-萘酯（（2S）-2-Methyl-butanoicacid（1S,3R,7S,8S,8aR）-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-[（2R,4R）-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-Pyran-2-yl]ethyl]-1-naphthalenylester）]

【理化性质】见课本156页

【体内代谢】其主要活性代谢物除开环的羟基酸衍生物外，还有活性略低于原药的3-羟基、3-亚甲基、3-羟基甲基衍生物，3-羟基洛伐他汀进一步重排为失去活性的6-羟基代谢物。

这些代谢物都存在内酯环结构或羟基酸结构。

其代谢物主要随尿排泄。

【临床应用】是一种无活性的前药，在体内其六元内酯环水解，开环生成羟基酸衍生物，与羟甲戊二酰辅酶A还原酶在结构上有相似之处，故能抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶，导致体内胆固醇合成受阻。

可用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。

第七章抗肿瘤药（AntineoplasticAgents）

第一节生物烷化剂（BioalkylatingAgents）

一、氮芥类

7.盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）★★

【结构】

【化学名】N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）-2-chloroethylaminehydrochloride）

【临床应用】主要治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。

主要缺点是只对淋巴瘤有效，且毒性大。

【体内代谢】

【理化性质】

第八章抗生素（Antibiotics）

一、青霉素类

8.青霉素钠（Benzylpenicillin）★★

【结构】

【化学名】（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐（Monosodium（2S,5R,6R）-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[（phenylacetyl）amino]-4-thia-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid）

【理化性质】

（1）性状。

（2）有吸湿性；+酸、碱或氧化剂等→迅速失效。

（3）因胃酸会导致酰胺侧链水解和β-内酰胺环开环而失去活性→不能口服，只可注射给药。

（4）其水溶液在室温下不稳定，易分解→故制成粉针，临用前用注射用水现配置。

（5）由于其结构特点，在受到亲核性或亲电性试剂进攻时，β-内酰胺环开环。

当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其它情况则导致失效。

（6）+强酸或氯化高汞→裂解→青霉酸+青霉醛酸，青霉醛酸不稳定→二氧化碳+青霉醛。

（7）在室温和稀酸溶液（pH4.0）条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环→生成中间体→经重排→青霉二酸→进一步分解→青霉醛+青霉胺。

（8）+碱或某些酶（如β-内酰胺酶）→碱性基团或酶中亲核性基团进攻β-内酰胺环→生成青霉酸→+热→易失去二氧化碳→青霉噻唑酸→+氯化高汞→进一步分解→青霉胺+青霉醛。

（9）胺和醇会进攻β-内酰胺环→青霉酰胺+青霉酸酯。

【体内代谢】其钠盐或钾盐经注射给药后迅速吸收，并很快以游离酸的形式经肾排出。

其与丙磺舒合用可降低排泄速度，延长作用时间；也可将其和分子量较大的胺制成难溶性盐使血中有效浓度维持较长时间；也可将其羧基酯化，使在体内缓慢释放青霉素。

【作用特点】使用中暴露出缺点，如对酸不稳定，只能注射，不能口服；抗菌谱窄，使细菌产生耐药性；严重的过敏反应。

青霉素及β-内酰胺抗生素使用时对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。

青霉素中过敏原的主要抗原决定族是青霉噻唑基，由于不同侧链的青霉素都能形成相同结构的抗原决定族青霉噻唑基，因此青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。

由于青霉素易产生严重的过敏反应，在临床应用中需严格按要求进行皮试后再使用。

【临床应用】主要用于治疗革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。

第九章化学治疗药（ChemotherapeuticAgents）

第一节喹诺酮类抗菌药（QuinoloneAntimicrobialAgents）

9.诺氟沙星（Norfloxacin）（氟哌酸）★★

【化学名】

【结构】

【理化性质】见课本301页

【临床应用】是最早用于临床的第三代喹诺酮类药物，由于分子中引入了氟原子和哌嗪基团，使该药具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，临床上用于治疗敏感菌引起的尿道、肠道等感染。

【体内代谢】

第十章利尿药及合成降血糖药

（DiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugs）

第一节口服降血糖药

（HypoglycemicDrugs）

10.盐酸二甲双胍（MetforminHydrochloride）★★

【化学名】

【结构】

【临床应用】通过增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同时抑制肝糖的产生和运输，控制空腹血糖；改善组织胰岛素与其受体的结合和结合后反应。

为肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药物。

【体内代谢】

【理化性质】

第十一章激素（Hormones）

第三节甾体激素（SteroidHormones）

三、雄性激素和蛋白同化激素

11.丙酸睾酮（TestosteronePropionate）★★

【结构】

【化学名】17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯（17β-Hydroxyandrost-4-en-3-onepropionate,丙酸睾丸素）

【理化性质】

（1）性状。

（2）[α]D25+84°90°。

存在具有Δ4-3-酮的不饱和酮结构→具有紫外吸收。

（3）是睾丸素的丙酸酯化合物，分子中不存在易变基团→性质相对较稳定，遇热、光不易分解，长期密闭存放也不分解。

【体内代谢】

睾酮口服后在胃肠道内几乎不被吸收，制成丙酸酯后成油溶液肌内注射，有长效作用，进入体内逐渐水解放出睾酮而起作用，并按以下方式进行生物转化。

二氢睾酮是睾酮在体内的活性形式，Δ4雄烯二酮活性很小，是睾酮在体内的贮存形式，它不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外。

活性比是二氢睾酮:

睾酮:

Δ4雄烯二酮=150:

100:

10。

【临床应用】为雄激素，是睾酮的长效衍生物，作用与睾丸素相同，注射一次可维持药效24天。