临床药理学重点中国医科大学临床药学.docx
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临床药理学重点中国医科大学临床药学
临床药理学重点
第1章绪论
1、临床药理学（ClinicalPharmacology）：
是以人体为对象，研究药物与机体相互作用规律的学科，是为临床合理用药奠定基础的学科。
2、临床药理学与基础药理学的区别
基础药理学以实验动物为研究对象，临床药理学以人体为研究对象。
3、研究内容：
安全性、临床药动学、临床药效学、药物相互作用。
1.安全性研究
2.临床药动学（Pharmacokinetics）研究
与生物利用度（Bioavailability）
3.临床药效学（Pharmacodynamics）研究
4.毒理学研究（Toxicology）
5.临床试验（Clinicaltrial）
6.药物相互作用研究（Druginteraction）
4、临床药理学的学科任务：
1.为临床合理用药提供依据
2.新药的临床研究与评价
3.市场药物的再评价
4.治疗药物检测
5.药物不良反应监察
5、临床药动学的研究：
①
期临床试验中，测定健康受试者药动学参数；
②新药的生物利用度和生物等效性的研究；
③治疗药物监测（TDM）；
④研究疾病状态以及药物相互作用对药物体内过程的影响。
6、药物治疗的基本原则（什么是合理用药？
）：
安全、有效、经济、规范
7.临床试验：
Ⅰ期临床试验；
Ⅱ期临床试验；
Ⅲ期临床试验；
Ⅳ期临床试验
8.治疗药物监测TDM的概念：
是在药物代谢动力学、药效动力学原理的指导下，应用现代化检测、分析技术，测定患者血液中或其他体液中药物浓度，根据血药浓度与药效的相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而通过指导临床合理用药、拟订合理的给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者的用药依从性等，以达到提高疗效、避免或减少不良反应的目的。
第二章临床药物代谢动力学
临床药物代谢动力学：
吸收，分布代谢，排泄
结合型药物无药理活性，不能通过细胞膜。
游离型药物有药理活性，能通过细胞膜分布至体内组织。
1.药物的吸收：
消化道吸收；肌肉或皮下注射部位吸收
皮肤吸收；肺吸收吸入给药
2.药代动力学参数：
a.半衰期（half-life）t1/2：
指血药浓度降低一半所需的时间
b.表现分布容积：
假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，是血药浓度与体内药物间的一个比值
c.清除率：
是单位时间内机体清除药物的能力
d.药-时曲线下面积（AUC）
AUC0指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量
e.生物利用度（bioavailability，F）是药物吸收速度与程度的一种量度。
可通过药-时曲线上的药时曲线下面积（AUC）、峰值血药浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）三个重要参数的确定，来对制剂作比较。
f.总体清除率TBCL：
是根据血浆药物浓度计算的，故又称血浆清除率。
是指体内诸器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。
它是肝肾以及其他途径清除率的总和。
g.稳态血药浓度：
若以一定的时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可以逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。
3.某些药物的给药方案是根据“给药间隔时间等于半衰期，首次剂量加倍”的原则拟定的，即在给予首次治疗计量后，每隔1个半衰期再给予首次量的一半剂量。
给药方案的制定
确定靶浓度（Cp）
找出CL和Vd的正常值
校正CL和Vd（根据体重、肝肾功能等）
确定负荷量（DL）和维持量（DM）
（DL=Cp.Vd/F;DM=DL（1-e-）,R=CpCL）
观察患者的血药浓度和效应
根据血药浓度修正CL和Vd
调整维持量（DM），完善治疗方案
第三章药物效应动力学
1.药物作用（drugaction）:
药物与机体靶细胞作用点的结合
药理效应（drugeffect）：
这种结合所产生的结果;通常均指药物作用与效应的总合
兴奋（Excitation）：
功能增强
抑制（Inhibition）：
功能降低
药物不能使机体产生新的功能
直接作用：
直接作用于器官、细胞
间接作用：
反射性生理调节
2.药物的选择性：
⏹受体与药物作用的选择性：
⏹药物的立体结构：
⏹不同组织：
⏹药物的脂溶性：
⏹药物浓度：
⏹生理生化代谢途径：
3掌握药物量效曲线：
四点六线
4.量反应：
药理效应强弱呈连续性变化，如血压下降、肌肉收缩、尿量及心律变化等，其量效曲线称“量反应”的量效曲线。
效能、效价强度：
效能（efficacy）:
A=D〉B
效价强度（potency）:
A〉B〉D
5.质反应（quantalresponse）又称全或无反应（allornoneresponse）：
以阳性反应或阴性反应来表示药理效应。
半数致死量（50%medianlethaldose,LD50）：
使一半动物死亡的剂量或浓度。
半数有效量（50%effectivedose,ED50）：
治疗指数（therapeuticindex,TI）=LD50/ED50
安全范围（safetyrange）:
ED95～TD5（LD5）
6.了解时效曲线、时量曲线
时效曲线：
以横座标为给药后时间，纵坐标为药物效应，则给药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。
时量曲线：
时间和血药浓度曲线
7.掌握作用机制：
受体的基本概念和特征，亲和力、内在活性、激动药、拮抗药的关系；向上调节和向下调节
受体的基本概念和特征
定义：
多数药物先与细胞膜上或细胞内的某些特殊分子结合，才能发挥效应。
特征：
灵敏度高；选择性强；专一性大
亲和力（Affinity）：
与受体结合的能力反应效价强度
内在活性：
激活受体的能力反应效能
激动药：
与R*结合的药物
拮抗药：
与R*和R亲和力相近且结合牢固之药
向上调节：
受体数目增多、亲和力增大或效应力增强。
向下调节：
受体数目减少、亲和力减小或效应力减弱。
第四章治疗药物监测
1.有效血药浓度范围：
有效血药浓度范围：
最小有效浓度与最低中毒浓度之间的血药浓度，临床上常将此范围称为药物治疗窗。
2.目标浓度：
指的是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体患者设定的血药浓度目标值。
与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝对的上下限也不是大量数据的统计结果。
3.治疗药物监测TDM的指征：
1、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物
2、体内消除按非线性药动学进行的药物
3、患有肝、肾、心脏等疾病
4、治疗作用与毒性反应难以区分的药物
5、合并用药
6、需要长期用药的患者
7、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物
8、其他
4.临床需要进行TDM的药物：
强心苷类：
地高辛；抗癫痫药：
卡马西平抗哮喘药：
茶碱
其他抗生素：
万古霉素抗肿瘤药：
甲氨蝶呤
5.利用血药浓度调整给药方案
稳态一点法；重复一点法；Bayesian反馈法
稳态一点法：
D’=D×C’/C
D’为调整剂量；D为原剂量；C’为目标浓度；C为测得的血药浓度
血药浓度与剂量呈线性关系，采血必须在血药浓度达到稳态后进行
例：
某哮喘患者口服茶碱，每8h给药一次，每次100mg，测得C为4ug/mL，二天后测得谷浓度为4ug/mL，试调整剂量。
已知茶碱t1/2为7.7h；最低有效浓度：
7ug/mL；最高有效浓度：
15ug/mL
D’=D×C’/C=300×8/4=600mg
[1]下列关于用药个体差异的确切描述是D
A．不同年龄的病人用药剂量不同 B．不同性别的病人用药剂量不同
C．不同体重的病人用药剂量不同
D．相同药物给予相同剂量但疗效因人而异的反应
E．不论何种药物不同病人的剂量都应不同
[2]关于表观分布容积（Vd）下列叙述不正确的是E
A．是体内药量按血浆中同样浓度分布时所需体液的总体积
B．是假定药物在体内均匀分布情况下求得的药物分布容积
C．可以用来表示药物在体内分布的广泛性
D．Vd小，表明药物主要分布在血浆中，Vd大，表明药物大多与某些器官有特异性结合
E．实际上是存在的
[3]关于生物半衰期（t1/2）下列叙述不正确的是A
A．每经过一个t1/2，体内消除同样的药量 B．是药物在体内消除一半所需的时间
C．与消除速度常数k之间的关系为t1/2=0.693/k
D．可用来衡量药物消除速度的快慢 E．t1/2越大，表明药物代谢、排泄越慢
[4]进行药物监测的条件不包括E
A．TDM实验室 B．测定和数据处理所需的仪器设备
C．有一批能建立测定方法并解释测定结果的专门人才
D．领导的重视与支持 E．百级洁净间
[5]下列哪一个是不需要监测血药浓度的药物E
A．地高辛 B．茶碱 C．卡马西平
D．甲氨蝶呤 E．雷尼替丁
[6]下列哪项不是常用的血药浓度监测方法E
A．分光光度法 B．气相色谱法
C．高效液相色谱法 D．免疫学方法
E．容量分析法
[7]关于给药个体化确切的叙述是C
A．不同的民族给予不同的剂量 B．不同的种族给予不同的剂量
C．根据每个病人的具体情况制定给药方案
D．不同性别给药剂量不同 E．不同年龄给药剂量不同
[8]关于消除速率常数叙述正确的是BCD
A．是药物进入体循环的量与所给剂量的比值
B．可用来衡量药物消除速度的快慢
C．是药物在体内代谢、排泄的速度与体内药量之间的比例常数
D．与生物半衰期（t1/2）的关系为等于0.693/t1/2
E．此值越小表明表观分布容积越小
[9]影响血药浓度的生理因素包括ABCD
A．年龄 B．性别 C．肥胖
D．遗传 E．高脂血症
[10]下列哪些属于引起血药浓度改变的病理因素ABCDE
A．肝功能受损 B．肾功能受损 C．充血性心衰
D．胃肠道pH E．高脂血症
[11]需要进行血药浓度监测的药物为BCD
A．治疗指数高的药物 B．安全范围窄的药物
C．毒副作用强的药物 D．具有非线性药代动力学特征的药物
E．具有线性药代动力学特征的药物
第五章遗传药理与药物基因组学
1、遗传药理学：
研究机体遗传变异引起的药物反应性个体差异的科学。
广义的遗传药理学是研究任何有生命的物种因先天遗传变异而发生的对外源性物质反应异常的那一门科学；狭义的遗传药理学仅指研究人类机体遗传变异引起的对药物和化学物质反应异常。
2、药物反应差异的主要原因：
环境因素、药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶点。
3、遗传药理学举例：
1）1956年，Carson等发现对伯氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低是由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏所致。
2）1957年，Kalow和Genest证实血清胆碱酯酶的亲和力变异是导致肌松药琥珀胆碱反应异常的原因。
通常琥珀胆碱引起的的肌肉麻痹仅维持数分钟，但有些病人则可维持一小时。
3）1960年，Evans发现异烟肼代谢速率受遗传控制，有快乙酰代谢和慢乙酰代谢者之分，是由于乙酰转移酶--2突变引起的。
第6章药物不良反应与药源性疾病
1、药物不良反应（ADR）：
是指药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，在正常剂量下出现的与用药目的无关的对机体有害的反应，但排除治疗失败、药物过量、药物滥用、不配合治疗和药物误投。
2、药物不良反应事件（ADE）：
系指在使用医药产品过程中，患者身上发生的不期望出现的经历，它包括药物不良反应和其他与处方开具、调剂、发药或给药有关的事件（包括药物误投）。
药物不良反应事件是药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。
3、ADR和ADE的区别：
药物不良反应是指因果关系已确定的反应；药物不良事件是指因果关系尚未确定的反应。
在国外药品说明书中经常出现，此反应不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估。
4、FDA（美国食品药品监督管理局）规定的严重不良反应：
1）致死2）威胁生命3）需住院治疗4）延长住院时间
5）致残6）致畸7）需要干预治疗以防止永久性的损伤
5、根据药物不良反应的性质分类：
（加粗需掌握）
1）副作用（sideeffect）：
在药物正常用法、用量下出现的与治疗目的无关的药理作用。
特点：
1.是药物固有的作用2.停药后很快消退
3.较轻微4.为可逆性功能变化
5.副作用随用药目的不同而异
2）毒性作用：
药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。
反应重，危害较大；
3）特殊毒性（三致）：
致癌作用，致畸作用，致突变作用
4）后遗效应（aftereffect）：
药物从机体消除后所留效应
5）继发反应（secondaryreaction）：
药物治疗作用所引起的间接后果
6）药物依赖性（drugdependence）：
躯体依赖性，精神依赖性
7）停药反应：
长期应用药物使机体对药物作用已经适应，突然停止治疗可能发生严重不良反应的现象。
8）特异性反应（idiosyncraticreaction）：
指基因异常引起的药物不良反应，其对低剂量药物也有较高敏感性，这些反应的出现与人的先天性、遗传性有关。
9）变态反应：
亦称过敏反应，指对服用某种药物出现过敏症状的反应，如青霉毒过敏性休克.
6、根据药物不良反应与药物制剂有无关系将其分为A型不良反应和B型不良反应。
A型不良反应与剂量大小有直接关系，是指由于药物的药理作用增强而引起的不良反应，其严重程度直接与所用药物的剂量成正比。
B型不良反应与剂量无关是较少见或不可预测的特殊反应，发生率低而死亡率高。
7、A、B型不良反应特点的比较
项目
A型ADR
B型ADR
与剂量关系
相关，与剂量成正比
药理作用增强所致
无关
由遗传药理学变异引起
可预见性
可
不可
发生率
高
低
死亡率
低
高
预防
调整剂量
避免用药
治疗
调整剂量
停止用药
8、药源性疾病（drug-induceddisease）：
指由药物作用为致病因子，引起人体功能或组织结构损害，并且有相应临床经过的疾病。
一般不包括药物过量而导致的急性中毒。
它是药物不良反应一定条件下产生的后果。
9.自发呈报系统：
是药物上市后ADR检测最简单，常用的形式，可分为正式和非正式自发呈报两种形式。
10.药疹：
皮疹的轻重程度与药理及毒理作用，用药剂量无关。
第七章药物滥用与药物依赖性
1.药物滥用（drugabuse）：
与医疗目的无关的反复大量使用一些具有依赖性特性或称依赖性潜力的药物，用药者采用自身给药形式，导致发生精神依赖性和身体依赖性，造成精神混乱和产生一些异常行为。
药物误用（drugabuse）：
是指错误或不适当用药引起的医疗问题，如不合理应用抗菌药，激素等。
危害性严重的法定管制药品常称为毒品。
2.药物依赖性：
由药物与机体相互作用造成的一种精神状态，表现出一种强迫性或定期用该药的行为和其他反应，目的是要体验它的精神效应，有时也是为了避免由于断药所引起的不舒适。
药物依赖性可分为精神依赖性和躯体依赖性。
3.药物依赖性分类：
精神依赖性：
又称为心理依赖性。
是使人产生一种对药物欣快感的渴求，这种精神上不能自制的强烈欲望驱使滥用者周期性或连续性用药，以达到舒适感。
躯体依赖性：
又称为生理依赖性。
是指大多数具有依赖性特征的药物经过反复使用所造成的一种病理适应状态，用药者一旦停药，除精神上难以忍受外，还发生一系列生理功能紊乱，甚至强烈的躯体上的损害，称戒断综合征。
4.依赖性药物的分类：
①麻醉药品：
1）阿片类：
吗啡、可待因，海洛因，哌替啶，芬太尼
2）可卡因类：
可卡因、古柯叶
3）大麻类：
对身体产生明显的精神依赖性，但无躯体依赖性和耐受性。
②精神药物：
1）镇静催眠药：
巴比妥类、苯二氮卓类
2）中枢兴奋剂：
苯丙胺类（甲基苯丙胺毒性最大，使用一次便会产生精神依赖性，俗称冰毒；亚甲二氧甲基苯丙胺俗称摇头丸）、咖啡因
3）致幻剂：
麦角酸二乙胺、麦司卡林
③其他：
乙醇（可使记忆力下降）、烟草、挥发性有机溶剂。
4、药物依赖性治疗总原则：
1.控制戒断症状；2.预防复吸与回归社会
5.阿片类药物的依赖性治疗：
1.阿片类替代法2.可乐定疗法3东莨菪碱综合戒毒法
4.复吸预防5.心理干预和其他疗法
第八章药物相互作用
1、药物相互作用（DrugInteration）：
是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。
联合用药：
同时或在一定间隔时间内使用两种或两种以上的药物，称为联合用药。
意义：
增加药效；减少副作用；延缓机体或病原体耐受性的产生。
2、药物相互作用的类型：
相加作用；协同作用；增强作用；拮抗作用。
3、药物相互作用的作用方式（作用机制）：
①药代动力学方面的相互作用；
②药效动力学方面的相互作用；
③药物在体外的相互作用。
4.药代动力学方面的相互作用：
影响血药浓度
（一）影响药物的吸收
药物在胃肠道的相互作用
a.离子作用和吸附作用：
四环素类抗生素与含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、铋、铝）的化合物同服，形成难溶的络合物，使抗生素在胃肠道的吸收受阻。
b.pH的影响：
水杨酸类在酸性环境吸收较好，若同服碳酸氢钠，将减少水杨酸类的吸收。
c.胃肠运动的影响:
丙胺太林可延缓胃排空，使对乙酰氨基酚的吸收减慢；而甲氧氯普胺（胃复安）可加速胃排空，加快对乙酰氨基酚的吸收。
对地高辛的影响相反。
（二）影响药物的分布
血浆蛋白结合率高的药物：
磺胺类、水杨酸类、保泰松等。
双香豆素、华法林等抗凝药被置换出时，会因凝血障碍导致出血。
口服降糖药与保泰松、呋噻米合用，可致前者血药浓度增高，致低血糖反应。
体液pH的影响：
细胞外液pH为7.4，细胞内液pH为7.0
（三）影响药物的代谢
a.酶诱导剂：
使药物半衰期缩短，血药浓度下降。
一些药物使肝药酶活性增强。
如：
苯巴比妥、利福平
b.酶抑制剂：
使药物半衰期延长，血药浓度增加。
肝药酶的活性能被某些药物抑制。
如：
氯霉素、西咪替丁、甲硝唑
同时服用苯巴比妥与双香豆素、西咪替丁与华法林时，分别使凝血时间缩短和延长。
（四）影响药物的排泄
a.改变尿的酸碱度
碳酸氢钠通过碱化尿液促进水杨酸类或苯巴比妥等的排泄。
b.干扰药物从肾小管分泌
丙磺舒与青霉素均为酸性药，同时服用，丙磺舒延缓青霉素的排泄，使其作用较持久。
二、药效学方面的相互作用
改变电解质平衡：
噻嗪类排钾利尿剂（呋噻米）、皮质类固醇、二性霉素等引起血清K+离子浓度下降，增加了心肌对强心苷的敏感性，容易引起强心苷中毒。
5.向静脉输液瓶内加入药物（一种或多种），药物与输液发生反应，使药效降低，即通常所称“药物配伍禁忌”
第九章儿童与老年人临床用药
1.新生儿期：
出生至生后28天。
自出生28天到1周岁之前称为婴儿期；一周岁至满3周岁称为幼儿期。
2.儿童用药特点：
a.胃肠道功能影响新生儿与婴幼儿药物吸收（胃容量小，易发生泌乳或呕吐；胃酸分泌少，胃排空时间长；胆汁分泌少，脂肪消化能力不足；肠道蠕动较快；高清除率和有首关效应的药物生物利用度低；个体差异大）
b.给药途径影响新生儿与婴幼儿药物吸收。
新生儿与婴幼儿多采用静脉给药。
不宜长期或大面积皮肤用药。
3.抗微生物药物的选择：
厌氧菌：
甲硝唑；衣原体支原体：
红霉素
链球菌、肺炎球菌：
PC-GG-杆菌：
头孢氨噻肟或头孢三嗪
不敏感G-杆菌：
头孢氨噻肟或邻氯青霉素
葡萄球菌：
新青Ⅱ或邻氯PC或万古
病原菌未明时：
氨卞或新青Ⅱ病情危重：
氨卞＋庆大或卡那
绿脓杆菌：
羧卞或庆大或妥布
G-杆菌脑膜炎：
氯霉素
对庆大或妥布不敏感的杆菌：
丁胺卡那
4.根据体重计算：
6mW＝月龄×0.6＋3（kg）；7～12mW＝月龄×0.5＋3（kg）
1aW＝年龄（岁）×2＋8（kg）
每次（或每日）剂量＝体重（kg）×药量/kg·次（或日）
根据体表面积计算：
W＜30kgS（m2）＝0.035×W（kg）＋0.1
W＞30kgW↑5kg→S↑0.1m2
小儿剂量＝成人剂量×小儿S/成人S（1.72m2）
5.老年人用药特点：
机体功能衰退：
胃肠粘膜萎缩，胃肠蠕动延缓，胃肠供血减少；
全身体液减少，身体肌肉减少，脂肪增加，血清白蛋白减少。
a1酸性糖蛋白增加。
肝药酶活性降低，药物代谢减慢，半衰期延长，药物不良反应发生率增加。
肾脏功能衰退，药物排泄缓慢，易蓄积中毒。
6、老化对药物的影响：
7、老年人临床用药药物选择的基本原则：
1、以改善老年人生活质量为目标2、用药方案应简明
3、选药要安全4、避免使用未经验证的秘方，偏方
第十章：
妇产科临床用药
围生期药理学
1．胎盘是母体与胎儿实现物质交换的器官，对胎儿有保护、营养作用，并具有代谢和内分泌等生理功能。
作用：
保护,保养,代谢,内分泌
2.胎盘转运药物的方式：
1.简单扩散作用（浓度高→→低,不耗能）
脂溶性高,M小于250,不带电荷物质（O2,CO2）钠和钾电解质物质
2.促易扩散（浓度高→→低,需载体耗能）葡萄糖
3.主动转运（低浓度区→→高浓度,需消耗能量）
如氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等，
结果：
胎儿血中这些药物浓度均高于母血
4.胞饮作用；药物通过合体细胞吞饮作用进入胎体．
如蛋白质类,病毒及抗体等
5.膜孔或细胞裂隙通过，是一种少见的转运方式
胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障的小孔相似,直径约为1μm大小，M小于100的药物可以通过
3.药物通过胎盘的影响因素：
1药物的脂溶性2药物分子的大小
3药物的离解程度4与蛋白的结合力
5胎盘血流量
4、母亲药物滥用对胎儿的影响：
（举例）
乙醇：
异常面孔，胎儿酒精综合症
可卡因：
精神迟钝，活动障碍，小脑儿
哌替啶：
新生儿戒断症状，婴儿猝死，呼吸中枢抑制和血小板增多。
沙利度胺：
海豹肢畸形
维生素A：
泌尿道畸形，骨骼异常
四环素：
牙齿，骨骼发育异常
5.具有致畸作用的药物
⏹
（一）苯妥英钠类与巴比妥类
⏹
（二）碳酸锂
⏹（三）己烯雌酚
⏹（四）避孕药
⏹（五）链霉素
⏹（六）四环素族
⏹（七）维生亲A类
⏹（八）抗凝药
⏹（九）抗恶性肿瘤药
⏹（十）糖皮质激案
⏹（十一）抗甲状腺药
⏹（十二）酒精的致崎作用
⏹（十三）吸烟与先天性机型
6．小儿用药的特殊反应：
⏹.药物敏感性改变
⏹2.溶血新生儿黄疸与胆红素脑病
⏹3.高铁血红蛋白症
⏹4.出血
⏹5.神经系统反应
⏹6.灰婴综合症
⏹7.牙色素沉着
⏹8.生长发育障碍
⏹9.智力发育障碍
⏹10.小儿临床用药的矛盾效应
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