青年创新基金申请书 基于钯降冰片烯共催化的在卤代芳烃邻位CH官能化反应研究.docx
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青年创新基金申请书基于钯降冰片烯共催化的在卤代芳烃邻位CH官能化反应研究
中国科学技术大学青年创新基金
申请书
项目名称：
基于钯/降冰片烯共催化的在卤代芳烃邻位C-H官能化反应研究
项目负责人：
联系电话：
E-mail：
依托单位：
填表日期：
2015年12月04日
一、项目基本信息
项目
负责人情况
姓名
性别
男
出生年月
1985年4月
学位
职称
博士后
研究领域
有机合成
获得过何类
校内经费资助
无
联系
电话
E-mail
所在
单位
化学系
主要参加人情况
姓名
出生年月
所在单位
职称
研究方向
项目
分工
本人签名
85.04
化学系
博士后
有机合成
主要负责人
93.02
化学系
硕士在读
有机合成
主要参与者
91.11
化学系
硕士在读
有机合成
主要参与者
89.01
化学系
博士在读
有机合成
主要参与者
主要参加人员应不超过5人。
项目基本信息
项目名称
基于钯/降冰片烯共催化的在卤代芳烃邻位C-H官能化反应研究
申请总经费
20万
项目研究
起止时间
2016年1月至2017年12月
摘
要
（限400字）
芳环上的官能化是有机合成化学中的一个重要组成部分，如何在芳环上有效的引入官能团对天然产物、药物以及各种材料的合成都会有重要的意义。
Catellani反应是以降冰片烯为媒介的钯催化的多米诺偶联反应，可以一步在芳基卤化物卤原子的位置以及邻位引入取代基，高效的合成多取代的芳基化合物。
近年来其在有机合成中的研究越来越广泛，表现出了很好的应用潜力。
Catellani反应首先会在卤原子的邻位进行C-H活化及官能化，最后发生钯催化的偶联反应，从而构建邻位多取代的芳环结构。
目前，对于最后一步的偶联反应，已经成功应用于多种淬灭试剂，合成了一些结构多样及新颖的芳烃衍生物；相比之下，卤原子邻位的官能化更多的则是局限在连接一些结构相对简单的修饰性较低的饱和碳链，而这大大限制了Catellani反应的应用。
显然，在卤原子的邻位连接便于修饰的杂原子（比如卤原子、氧原子等）或者α-官能化的碳链等更具实际应用价值，实现卤代芳环邻位有效的官能化可以更高效地合成多取代的复杂芳环结构。
二、报告正文
1.项目的立项依据；
2.项目的研究内容、研究目标及拟解决的关键科学问题；
3.研究方案及可行性分析；
4.创新点；
5.年度计划及预期研究成果
1.项目的立项依据
对芳烃化合物进行有效的官能团化是有机化学研究的重要组成部分。
发展高效、高选择性的芳烃官能团化反应，对于有效的合成药物分子、天然产物分子、生物及高分子材料都有重要的意义。
过渡金属催化的偶联反应由于其高效性、多样性、良好的官能团容忍性和选择性等优点，近年来受到有机合成化学家的青睐，在有机合成中发挥着越来越大的作用。
其中，Catellani反应是钯催化的、以降冰片烯为媒介的多米诺偶联反应，由于其能一步高效地在芳环上形成至少两根化学键，从而可以用于构建复杂的多取代的芳环结构，甚至用于天然产物分子及药物分子的合成。
由于其高效性以及合成的新颖性，近年来得到越来越广泛的关注1,2。
以2-碘甲苯为例，其基本的过程如下：
我们从机理可以看出，零价钯与起始底物A的碳碘键进行氧化加成，富电子、高张力的降冰片烯的双键插入C-Pd键进而活化卤原子的邻位形成关键的中间体五元环二价钯物种B，接着与极性共价键的亲电性底物X1-X2进行氧化加成形成中间体D，中间体D发生还原消除形成C-X1键，在甲基和X1取代基的位阻作用下发生β-碳消除释放降冰片烯，最后发生钯催化偶联反应，形成新的化学键C-R，形成目标产物E。
经过文献调研我们发现，在最后一步钯催化的偶联反应形成化学键C-R时，有各种各样的亲核试剂RM得到成功的应用，比如发生Heck反应引入烯烃，用Suzuki反应终止反应引入芳基，用炔丙醇终止反应则得到苯炔的产物，以及用Buchwald-Hartwig可以形成碳氧键或碳氮键等等，可以高效地引入不同的R取代基，成功合成了结构多样的芳烃化合物。
而对于C-X1取代基的引入则是通过底物X1-X2与关键中间体B的氧化加成引入。
从反应发现至之后20多年，底物X1-X2基本局限在饱和烷基链卤代烃上，而只能引入X1取代基为饱和烷基链的底物，但是这种产物的修饰性比较差，这在很大程度上限制了Catellani反应的应用3,4。
2004年Catellani课题组用X1-X2实现了在碘原子邻位芳基化的研究5；2013年Dong课题组使用O-苯甲酰氮氧化物对五元环钯物种的氧化加成，成功在邻位引入N原子，形成新的C-N键，合成了一系列的芳胺产物6；最近，Liang、Dong和我们课题组都独立发现用酰氯或者酸酐作为底物可在邻位成功引入酰基7,8,9，这些都是卤原子邻位有效官能化的研究，我们可以看到邻位官能化可以让我们更方便地合成各种结构的化合物。
与此同时，我们也可以发现，卤代芳烃邻位官能化的种类仍然是极为有限的，其还有很大发展的空间。
基于关键中间体B，只要选择合适的亲电试剂X1-X2，就能在邻位引入多种不同的官能团，如Br,Cl,B,S等，其可进一步用于其他官能团转化；也可能引入α-位官能化的烷基，其有利于进一步的衍生化。
这样就会大大提高该反应的用途，对于合成功能多样，结构复杂的化合物具有较为重要的意义。
但是，我们也应该看到发展这些新反应所面临的困难，例如如何避免一些可以遇见的副反应。
在降冰片烯插入前可能会与亲核试剂直接偶联（F）或者插入后直接偶联（G），五元环钯物种可能与自身进行氧化加成生成二聚物（H），或者与底物X1-X2插入后还原消除生成邻位为C-X2键的副产物（I），未脱去降冰片烯前也可能直接与RM偶联（J），当然底物X1-X2可能与零价钯作用氧化加成而发生其他一些副反应（K）,这六种都是反应可能的副产物，这就需要我们通过优化反应的条件（配体、溶剂、温度、浓度、碱、钯源等）以及选择合适的亲电试剂X1-X2来降低副反应的发生，使反应向生成目标产物的方向进行。
参考文献
1.M.Catellani,Synlett2003,3,298-313.
2.M.Catellani,E.Motti,N.D.Ca,Acc.Chem.Res.2008,41,1512-1522.
3.M.Lautens,J.Paquin,S.Piguel,M.Dahlmann,J.Org.Chem.2001,66,8127-8134.
4.A.Martins,U.Marquardt,N.Kasravi,D.Alberico,M.Lautens,J.Org.Chem.2006,71,4937-4942.
5.F.Faccini,E.Motti,M.Catellani,J.Am.Chem.Soc.2004,126,78-79.
6.Z.Dong,G.B.Dong,J.Am.Chem.Soc.2013,135,18350-18353.
7.P.X.Zhou,Y.Y.Ye,C.Liu,et.al.ACSCatal.2015,5,4927-4931.
8.Y.Z.Huang,R.Zhu,K.Zhao,Z.H.Gu,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,1-5.
9.Z.Dong,J.C.Wang,Z.Ren,G.B.Dong,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,1-6.
2.项目的研究内容、研究目标及拟解决的关键科学问题
研究内容
基于以上的分析，我们提出了本项目的研究内容：
第一，选择及设计合成合适的亲电试剂X1-X2作为卤代芳烃邻位有效官能化的底物，探讨研究这种极性底物对反应内在的影响机制，尤其研究该底物X2离去基对反应的影响，并且通过调节X2取代基类型，使之可以顺利的与五元环钯物种进行氧化加成并且发生还原消除，引入所需要的X1官能团。
第二，对底物X1-X2作用机制研究的同时，研究反应条件对该反应的影响，不断调节并筛选反应条件，比如配体、温度，溶剂，底物，配体，添加剂等等，以期望促进反应的顺利进行；扩展卤代芳烃的底物类型，研究探讨卤代芳烃中不同的取代基和卤素的种类对该反应的影响原理，研究该反应的普适性，合成相关的药物及天然产物的分子，展示该反应在合成中的作用。
研究目标
通过合成具有不同极性和兼容性的底物X1-X2以及对反应条件的筛选，找到该底物对反应的内在影响机制，成功引入α-官能化的链烃或者溴、硼、氧、硫等官能团，通过Catellani反应实现在卤代芳烃邻位有效官能化的目标，同时扩展反应的底物范围，并将该反应运用到天然产物和药物的合成中。
拟解决的关键问题
在我们研究中，X1为我们需要在芳烃卤原子引入的官能团，而X2则为合适的离去基团，最关键的问题是调整底物X1-X2的极性与五元环钯物种匹配，同时有良好的反应兼容性，使该化学键可以顺利与中间体氧化加成，或者含有可以络合从而起到稳定中间体作用的基团来促进反应，而又不会和反应的其他底物或者催化剂发生副反应而消解，这样便能和五元环钯物种氧化加成形成四价中间体后还原消除顺利形成C-X1键，在卤代芳烃邻位实现有效的官能化。
3.研究方案及可行性分析
研究方案
第一，根据需要在卤代芳烃邻位引入官能团的结构，设计并合成一系列具有不同活性的X1-X2来进行Catellani反应，并筛选出可以实现卤代芳烃邻位有效官能化的底物。
当需要引入α-官能化的链烃时我们设计了如下图所示的底物，通过调节变换离去基团X2的性质，合成具有不同极性键和兼容性的底物a,b,c等，与五元环中间体氧化加成顺利形成如图的过渡态，当然底物中如果含有可以与钯络合的杂原子，或许可以稳定形成的钯物种，如a与E形成的中间体，以使反应顺利的进行；同时，当需要引入Br原子时，我们则拟用d,e作为底物。
第二，尝试变换反应的条件，在不同的溶剂，配体，钯催化剂，配体，碱，温度等条件下进行反应，筛选出卤代芳烃邻位官能团化最优的反应条件；在该条件下进一步扩展卤代芳烃的底物范围，得到含有不同取代基和卤素的卤代芳烃的反应结果，并将最优的反应条件应用到天然产物和药物的全合成中。
可行性分析
由文献我们可以知道，在与五元环二价钯物种氧化加成的X1-X2中，如图中的碘丁烷，O-苯甲酰氮氧化物以及酸酐，都需要含有一个离去基团,即碘负离子及氧负离子，而同时X1则被钯所还原，形成了四价钯中间体，然后进行还原消除与芳环形成了C-X1键，并且底物并不会与钯催化剂或者其他底物发生副反应，所以顺利地实现了卤代芳烃邻位官能化的目标。
同样的道理，我们选择并设计合成有合适离去基团（X2）的底物，通过调节该分子的极性，使其刚好与五元环钯物种氧化加成，而本身又不会与反应中的底物或者催化剂发生作用，也完全有可能控制反应的进行，在卤代芳烃的邻位引入所需要的基团，如溴，氟，硼，膦等的有用的官能团，以便以后修饰或者引入其他取代基。
经过分析，通过设计并合成合适X1-X2来进行Catellani反应实现在卤代芳烃的邻位官能化是切实可行的。
4.创新点
本项目的创新之处在于针对Pd/norbornene共催化的多米诺反应在卤代芳烃邻位官能团化的局限，运用反应的机理，通过设计并合成反应性匹配并且兼容性好的亲电试剂，与五元环钯物种氧化加成，实现在卤代芳烃邻位实现连接可修饰强的官能团的目的，比如溴原子，硼原子，α-官能化的链烃等官能团，可以更好的合成多取代的芳环产物。
5.年度计划及预期研究成果
2016年1月-2016年6月：
完成主要底物的合成，同时进行反应的筛选，并找出底物结构与反应的关系和作用机制；
2016年6月-2017年6月：
完成反应底物和反应条件的筛选，找到反应进行的合适的底物和最优的条件，扩展卤代芳烃底物的范围，得出其结构对反应的影响；
2017年6月-2017年12月：
完成该反应在天然产物合成或者药物合成的应用。
三、研究基础与工作条件
该研究依托于中国科大完善的化学实验测试设施（核磁共振、质谱、单晶衍射等），丰富并且更新快的图书和网络文献资源，良好的学术交流氛围。
申请人目前在科大从事博士后研究工作，主要方向在于有机方法学、天然产物及药物分子的合成等方面的研究。
已经发表一区杂志J.Am.Chem.Soc.2013,135,9318-9321一篇（一作，影响因子12.113），工科一类杂志BioresourceTechnology，2012,103,466-469.一篇（一作，影响因子5.0），Synlett,2013,24,2023-2031.一篇（一作）以及其他一作文章一篇。
获得博士研究生国家奖学金。
四、项目经费预算（金额单位：
万元）
科目
申请预算经费
计算依据与说明
一．研究经费
20万
1.科研业务费
5
（1）测试/计算/分析费
2.5
核磁共振、质谱、液相色谱、单晶衍射等
（2）能源/动力费
1
（3）会议费/差旅费
1
差旅费
（4）出版物/文献/信息传播事务费
0.5
文献出版、复印、海报等
（5）其它
2.实验材料费
7.5
（1）原材料/试剂/药品购置费
6.5
化学试剂、溶剂等
（2）其它
1
3.仪器设备费
4.5
（1）购置
3.5
搅拌器等
（2）试制
1
二．国际合作与交流费
1.项目组成员出国合作交流
2.境外专家来华合作交流
三．劳务费
2.75
直接参与的研究生、本科生的劳务费
四、专家咨询费
0.25
向专家咨询讨论等
合计
20
五、项目负责人承诺
我确认本申请书内容真实、准确。
如果获得资助，我将严格按照《中国科学技术大学基本科研业务费专项资金管理办法》的规定，认真履行项目负责人职责，积极组织开展研究工作，合理安排研究经费，按时报送有关材料并接受检查。
若申请书内容失实或在项目执行过程中违反《中国科学技术大学基本科研业务费专项资金管理办法》的规定，本人将承担全部责任。
项目负责人签字：
20年月日
六、依托单位评审意见
学院负责人：
20年月日
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