SIEVERS900型TOC分析报告仪地验证论文设计.docx
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SIEVERS900型TOC分析报告仪地验证论文设计
创业实践训练论文
论文题目SIEVERS900型TOC分析仪的验证
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完成场所
论文工作时间：
2016年6月至2016年7月
SIEVERS900型TOC分析仪的验证
摘要……………………………………………………………1
前言………………………………………………………………2
第一章TOC分析仪的简介………………………………………………3
1.1简述………………………………………………………………3
1.2仪器装置…………………………………………………………3
1.3仪器运作的原理………………………………………………3
第二章TOC分析仪的验证………………………………………………4
2.1材料………………………………………………………………4
2.2预确认……………………………………………………………6
2.3运行确认…………………………………………………………6
2.4性能确认……………………………………………………8
2.5特异性…………………………………………………………10
2.6方法耐受性……………………………………………………11
2.7结果……………………………………………………………11
第三章制药用水中总有机碳的测定…………………………………12
3.1材料…………………………………………………………12
3.2方法与结果………………………………………………12
第四章结论……………………………………………………………14
参考文献…………………………………………………………15
实训心得………………………………………………………………16
致…………………………………….……………………………17
SIEVERS900型TOC分析仪的验证
摘要：
通过预先确定的一系列检查、测试和记录，对Sievers900型TOC分析仪进行再验证及该分析仪的检测方法。
根据厂商声明的性能，采用预确认、运行确认、性能确认的方法。
验证系统适用性的响应系数、准确度、精确度、相对回收率等以上重要指标与厂商提供的性能指标相符，证明运行确认与性能确认通过。
关键词：
TOC；制药用水；确认；系统性实验
ValidationofSIEVERS900TOCAnalyzer
窗体顶端
Abstract：
Objectivethroughpredeterminedseriesofinspection,testandrecordforrevalidationSievers900TOCanalyzerandmeasuringmethodoftheanalyzer.Accordingtoastatementfromvendorperformance,usingtheprequalificationandoperationalqualificationandperformancequalificationmethod.Theresultpreliminaryconfirmationthrough;Theresponsecoefficientofthesystemapplicability,accuracy,precisionandrelativelymoreimportantindexessuchasrecoveryofperformanceindicatorsareprovidedwiththemanufacturersofoperationalqualificationandperformancequalification.
Keywords：
theTOC；Pharmaceuticalwater；Confirmation；Systemicexperiment
前言
在我国《药品生产质量管理规》（GMP）里，验证定义为：
“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动”。
它是GMP管理的理论基础，贯穿于药品开发研究、厂房设施建设、设备安装、仪器测试、生产工艺以及上述过程和方法的变更等活动中。
分析仪器验证的目的是为了证明仪器与预期用途相适应，ISO17025要求从事检测工作的实验室应选用适宜的仪器设备并经验证，特别是设备在投入服务前应经校准或测试。
仪器验证具体步骤、方法及验证参数与仪器类型和应用领域密切相关，不同行业、不同领域的要求也存在差异。
本文主要依据美国USP分析仪器4Q验证（包括设计验证、安装验证、操作验证和性能验证）对Sievers900型TOC分析仪进行验证。
Sievers900型TOC分析仪具有高灵敏度、高线性围、高重复性、高稳定性和快速分析无需载气等特点。
依据其独特的薄膜电导率检测法，实现了出众的校准稳定性。
此仪器适用于TOC样品的例行分析，也适用于各种样品基体和不同浓度的实验室分析测试。
医药行业在制药用水检测多使用该型号分析仪对注射用水进行检。
第一章TOC分析仪的简介
1.1简述
总有机碳（TOC，totalorgancarbon）是指水体中溶解性和悬浮性有机物含碳的总量。
TOC是一个快速检定的综合栺标，它以碳的数量表示水中含有机物的总量，能反映有机物的总量，通常作为评价水体有机物污染程度的重要依据。
在制药行业中总有机碳测定法常常用来检查制药用水中所含有机碳的总量。
它是《中国药典》2015年版第四部0682明确规定的间接控制注射用水中有机物含量的一种测定方法。
Sievers900型TOC分析仪由美国GE公司制造，该仪器采用紫外线/过硫酸盐氧化法和Sievers膜电导检测技术，测量围为0.03ppb~50ppm。
读取数据为3位有效数字。
本仪器主要用于化验室中工艺用水总有机碳的测量，该仪器配备有打印机接口，与打印机相连后可直接将称量的数据打印出来。
1.2仪器装置
总有机碳测定仪主要由进样器、氧化装置、二氧化碳分离装置、二氧化碳检测器、控制系统和数据显示系统等部分组成。
进样器一般采用蠕动泵，可避免进样过程中的污染。
1.3仪器运作的原理
总有机碳测定方法的原理是将水中有机物质分子完全氧化成二氧化碳（CO2），检测所产生的二氧化碳的量，然后计算出水中有机碳的浓度。
制药用水中存在无机碳和有机碳两种形式的碳，因此测定总有机碳的方法通常有两种：
一种是从所测得的总碳（TC）中减去所测得的无机碳（IC），即TOC=TC-IC；第二种则是挥发性有机碳（POC）与非挥发性有机碳的和（NPOC），即TOC=POC+NPOC，在制药用水中
POC的含量及微可以忽略不计，因此其NPOC就近似等于TOC。
第二章TOC分析仪的验证
2.1材料
2.1.1仪器
美国GEsievers900型总有机碳分析仪，编号：
DG0202324；超纯水机Milli-Q，编号：
DG0202033；德国赛多利斯BSA2245S电子天平，编号：
DG0202450。
2.1.2试剂
总有机碳检查用水（超纯水，由超纯水机制备）、碳酸钠（国家标准物质）编号：
GBW（E）060023，进厂编号：
2010-06-05-02；邻苯二甲酸氢钾（PH计缓冲剂），编号：
2167-151215-0706；蔗糖标准溶液（蔗糖对照品，中国药品食品鉴定研究院），进厂批号：
111507-201303；1，4-对苯醌标准溶液（1,4-对苯醌对照品，中国药品食品鉴定研究院），进厂编号：
101197-201202
2.2预确认
2.2.1预确认历史
确认结果：
本设备从上次确认后至本次确认间无偏差及变更，设备定期进行维护保养及计量，现在运行情况良好。
表１预确认结果
预确认项目确认结果
确认结果
变更本设备无变更
偏差本设备无偏差
设备维护保养本设备定期进行维护保养
2.2.2介质确认连接
确认结果：
仔细检查仪器与服务系统的连接情况（如电源），均与供应厂商推荐的一致，设备能够正常的使用。
表２介质确认连接状况
项目
厂商推荐
实际情况
是否符合要求
电压
240V（-10%~+10%）,100V（-10%~+10%）
220V10V交流
■是□否
环境温度
10～40℃
10～30℃
■是□否
环境湿度
≤65％RH
≤65％RH
■是□否
使用场所
室，实验台应足够坚固以保证仪器放置平稳
室，仪器平稳放置实验台上
■是□否
2.2.3设备的关键仪表检验
确认结果：
本设备精度围符合要求，出厂时经校验合格。
表3设备仪表检验结果
仪器名称
安装位置
计量编号
检验有效期
控验书编号
仪表分类
Sievers900型TOC分析仪
江苑路理化实验室
（2）
CCO2-A1-001
2016-10-15
/
B
2.2.4仪器备品备件
确认结果：
本设备的备品备件如下，使用后妥善保管。
表4仪器备品备件
备品名称数量存放位置
分析仪电源线1江苑路理化室
（2）
打印机1江苑路理化室
（2）
分析仪附件工作箱1江苑路理化室
（2）
2.3运行确认
2.3.1流量校正
目的：
调整样品流量，使符合规定。
可接受标准：
调整后的样品流量必须介于0.48～0.52ml/min。
表5样品流量校准的数据
期望值
测量值
%差值
调整值
mL/min
0.50
0.54
8.0
0.50
%差值=（测量值-0.50）0.50100%
校准结果:
■通过□失败
校准动作:
■应用□取消
确认结果：
本设备的样品流量经校准后，符合要求。
2.3.2单点校正
目的：
对测定单一浓度标准溶液的结果进行校准和校验。
标准：
校准标准：
IC标准溶液的%差值应不超过10%。
检验标准：
测量TOC、TC、IC时RSD应≤3%；
测量500ppb或1ppm标准溶液的TOC或IC时差值应不大于±7%。
方法：
通常取经105℃干燥4小时的邻苯二甲酸氢钾基准物，用总有机碳检测用水配制成一定浓度的邻苯二甲酸氢钾标准溶液作为有机碳标准溶液。
取经500～600℃干燥30分钟的碳酸钠基准物，用总有机碳检测用水配制成一定浓度的碳酸钠标准溶液作为无机碳标准溶液。
分别取有机碳标准溶液与无机碳标准溶液对测定仪进行有机碳和无机碳测定的校准。
校准：
TOC是否需要进行自动校零（是/否）：
否
是否已进行试剂冲洗（是/否）：
是
标准溶液浓度：
5ppm
表6 TC校准的数据
期望值/ppm
测量值/ppm
%差值
调整值/ppm
空白
N/A
0.36
N/A
0.34
标准溶液5ppm
5.37
5.82
8.38
5.37
表7 IC校准的数据
期望值/ppm
测量值/ppm
%差值
调整值/ppm
标准溶液5ppm
5.21
5.69
9.21
5.21
%差值=（测量值-期望值）/期望值100%
校准结果:
■通过□失败
校准动作:
■应用□取消
确认结果：
本设备的单点校准的校准结果符合要求。
校验：
试剂是否冲洗（是/否）：
是
标准溶液浓度：
5ppm
表8TOC校验的数据
期望值/ppm
测量值/ppm
RSD%
%差值
空白
标准溶液5ppm
N/A
5.03
0.31
5.08
N/A
0.09
N/A
0.99
表9IC校准的数据
期望值/ppm
测量值/ppm
RSD％
%差值
标准溶液5ppm
5.46
5.45
0.36%
-0.18%
差值%=（测量值-期望值）/期望值*100%
校验结果:
■通过□失败
确认结果：
本设备的单点校准的校验结果符合要求。
2.3.3系统适用性
目的：
证明分析仪能达到样品分析的要求。
标准：
系统适应性的响应系数应在85%～115%。
试剂：
总有机碳检查用水：
应采用每升含总有机碳低于0.1mg，电导率低于1.0us/cm（25度）的超纯水，由超纯水机Milli-Q制备。
蔗糖对照品溶液：
除另有规定外，取经105℃干燥至恒重的蔗糖对照品适量，精密称定，加总有机碳检测用水溶解并稀释制成每升中约含1.20mg的溶液（每升含碳0.50mg）。
1,4-对苯醌对照品溶液：
除另有规定外，取1，4-对苯醌对照品适量，精密称定，加总有机碳检测用水溶解并稀释制成每升中约含0.75mg的溶液（每升含碳0.50mg）。
结果：
试剂水的平均TOC值（Rw）40.5ppb
500ppb蔗糖标准溶液的平均TOC值（Rs）519ppb
500ppb1，4-对苯醌标准溶液的平均TOC值（Rss）543ppb
响应系数104%
响应值479ppb
响应系数=
响应值=Rs-Rw
系统适应性的响应系数应在85%~115%■通过□失败
指出是否应用或撤销响应系数的结果■应用□取消
确认结果：
本设备的系统适应性结果符合要求。
2.4性能确认
2.4.1精确度和准确度
目的：
考察仪器测量值与期望值接近的程度以及多次测量结果之间的接近程度。
标准：
准确度%差值应小于±7%；精确度RSD应小于±3%。
结果：
准确度
试剂水的平均TOC值
（1）55.0ppb
蔗糖标准溶液标示TOC值
（2）500ppb
蔗糖标准溶液预期TOC值（1+2）559.9ppb
500ppb蔗糖标准溶液的TOC读数：
567ppb
575ppb
574ppb
测量平均值：
572ppb
%差值=（测量值-期望值）/期望值*100%
%差值=3.06%■通过□失败
精确度
500ppb蔗糖标准溶液的TOC读数：
567ppb
575ppb
574ppb
测量平均值：
572ppb
RSD=0.76%■通过□失败
确认结果：
本设备的精确度与准确度测量结果符合要求。
2.4.2线性
目的：
考察仪器测量时的检测限与定量限。
标准：
相关系数的平方应≥0.960。
结果：
试剂水的平均TOC值（空白）35.6ppb
表10 TOC标样检测值
期望值（标准溶液TOC标示值）
/ppb
TOC测量平均值
（扣除空白）/ppb
测量值的标准偏差
/ppb
250
500
750
295
502
714
1.73
0.58
3,79
相关系数的平方R2=1.0■通过□失败
确认结果：
本设备的线性测量结果符合要求。
LOQ和LOD
回归直线的截距：
0.46ppb
检测限度：
1.38ppb
定量限度：
4.6ppb
2.5特异性
目的：
考察相同浓度不同样品的回收率。
标准：
各标准溶液的回收率在85%~115%。
结果：
试剂水的平均TOC值40.4ppb
标准溶液的理论浓度=500ppb+试剂水的平均TOC值=540ppb
相同浓度不同样品的TOC检测值：
表12同浓度不同样品检测值
500ppb甲醇
500ppb烟碱
500ppbKHP
TOC（平均值）/ppb
548
523
543
RSD％
0.31
16.7
1.16
回收率%
101
96.8
100
回收率=（标准溶液测量/值标准溶液理论值）*100%
■通过□失败
确认结果：
本设备的特异性测量结果符合要求。
2.6方法耐用性
目的：
证明分析仪在标样PH值被故意改变的情况下正常操作。
标准：
相对回收率的接受标准：
85%≤相对回收率≤115%。
结果：
试剂水的平均TOC值（Rw）36.0ppb
500ppb蔗糖标准溶液的平均TOC值（Rs）537ppb
500ppb1，4-对苯醌标准溶液的平均TOC值（Rss）556ppb
相对回收率103%
相对回收率的接受标准：
85%≤相对回收率≤115%
■通过□失败
确认结果：
本设备的方法耐用性测试结果符合要求。
、
2.7结果
2.7.1偏离和不符合的纠正行为
在确认中未发现任何不符合规定的关键项目存在，整个确认过程中无明显偏差。
2.7.2确认结论
本仪器运行、性能确认所有项目已经完成，该设备运行正常，各项性能指标符合预定的标准，在确认状态下可以用于江苑路理化室
（2）正常检验工作。
2.7.3确认周期
确认周期为一年，仪器的使用、维护记录在仪器的使用记录中。
仪器重要部件更换后须重新执行运行确认，确认合格后才可继续使用。
第三章制药用水中总有机碳的测定
3.1材料
3.1.1仪器与试药
Severs900型总有机碳分析仪，德国赛多利斯BSA2245S电子天平；蔗糖（中国药品食品鉴定研究院，111507-201303），1，4－对苯醌（中国药品食品鉴定研究院，101197-201202），检查用水（超纯水，超纯水机Milli-Q制备，编号：
DG0202033），粉针车间注射用水总回、总送、储罐。
3.1.2仪器分析条件
进样量为0.50ml/min。
3.2方法与结果
3.2.1水样的采集与保存
水样采集后须贮存于玻璃瓶中，密封；企业制药用水的采用量为1L，检验时间为取样当天。
3.2.2系统适用性考察
为确保在总有机碳测定时，仪器系统具备足够的氧化能力，需要进行规定的系统适用性试验对其作控制及验证。
按仪器的使用要求，取总有机碳检查用水，1,4-对苯醌标准溶液，蔗糖标准溶液分别进样，依次记录仪器总有机碳响应值，按下式计算，仪器的响应效率应为85%~115%。
[2015版药典]
响应系数=
式中，Rw为总有机碳检查用水的空白响应值；
Rs为蔗糖对照品溶液的响应值；
Rss为1,4-对苯醌对照品溶液的响应值。
表13系统适用性的响应值
样品进样次数
超纯水/ppb
蔗糖标准溶液/ppb
1,4-对苯醌标准溶液/ppb
1
14.9
432
443
2
18.7
451
463
3
20.4
461
460
4
20.6
428
444
平均
21.2
447
456
判定：
响应系数=（456-21.2）/（447-21.2）*100%=102％
符合2015版药典系统适用性标准。
3.2.3样品含量检测
取小针车间2016年07年19日的总回，总送，储罐3批注射用水各1L，按照上述试验条件进行检测，测得的结果如下：
表14粉针车间注射用水
次数/样品
总回（ZH）ppb
总送（ZS）ppb
储罐（CG）ppb
1
11.7
9.58
12.8
2
24.1
28.4
24.6
3
29.5
21.1
15.7
4
17.7
25.1
15.4
平均
23.8
24.9
18.6
判定：
符合规定（注射用水标准PPb<500）。
第四章结论
Sievers900型TOC分析仪的验证通过，可以用于企业制药用水总有机碳的日常检测；验证不是一次性的行为，应当根据产品质量回顾分析情况进行再验证。
实验室的检验仪器设备的验证周期一般为1年。
在日常使用设备时，应保持验证状态，主要手段有：
通过设备仪器的维护保养、使用日志和检验标准来维持设备仪器的验证状态。
性能确认是4Q验证环节中至关重要的一步，容多耗时长。
检验仪器在首次安装时会涉及DQ、IQ、OQ和PQ,而3Q验证一般周期为一年。
但发生变更，如安装地点改变、有重大的维修、控制系统和测定方法有更换时，应按要求及时对仪器进行3Q验证。
总有机碳测定方式通常有两种形式，即在线测定和离线测定。
接入制药用水水循环系统的在线测定较少受测定环境影响，且方便快捷，不耗人力，相关人员通过对比在线总有机碳分析仪与脱机分析仪的清洁验证应用性，结果表明在线总有机碳的应用可行、有优越性。
虽然本课题所研究的离线测定存在一定的局限性，但对于在制药企业制药用水的日常检测是首选。
随着制药行业标准的不断提高，国有关机构和部门应该进一步规药品实验室质量管理，对不同的分析仪器进行分类，确定仪器验证的层次、步骤和控制，规记录，妥善保存文字记录和资料，以适应国际标准和要求。
参考文献
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90-92.
实训心得
从五月份来先声的第一天到七月份结束实习，我一直在质量部的工艺用水检测岗位。
跟其他同学一样，刚来的前两天，主要是看文件、学习中国药典。
通过每天旁观、参予几个师姐的检验操作流程，我逐渐意识到药品检验的严谨性，来不得半点马虎。
两天后我开始上手进行实验操作，做硝酸盐检测时时，比色管一定要多次润洗干净，不能有半点水柱，这是我在犯了一次小错误中留下的深刻教训，也更加深刻到了质检工作的严谨性。
以前我印象中的qc只是对成品做检测，到这儿我才知道除了成品，还要检验原料、辅料、中间体。
车间的每个工艺流程都需要qc的检验合格报告才能进行下去。
甚至外包装、铝箔纸、空心胶囊、实验室用的纯化水都“不容错过”。
三月的实习转眼就结束了，我学到了很多，首先是QC工作的方方面面，各种仪器的使用，各种检验实验操作，各种记录的书写等等。
接着是对于车间生产的理性认识，对于验证，管理各
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