脂类代谢基础生物化学.docx

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脂类代谢基础生物化学

第十一章脂类代谢

第一节概述　

一、生理功能

（一）储存能量，是水化糖原的6倍。

（二）结构成分，磷脂、胆固醇等。

（三）生物活性物质，如激素、第二信使、维生素等。

二、消化吸收

（一）消化（酶水解）：

食物中的脂类主要为脂肪，此外还有少量磷脂及胆固醇等。

食物中的脂肪主要是甘油三酯（三酰甘油，TG）。

脂类的消化开始与胃中的胃脂肪酶，但脂类在胃中的消化是有限的。

脂肪在成人胃中不能消化，只在婴儿胃中可有少量被消化。

胃的食物糜（酸性）进入十二指肠，刺激肠促胰液肽的分泌，引起胰脏分泌HCO3-至小肠（碱性）。

胃液被胰液中的碳酸氢盐中和，使小肠液接近中性，也有利于脂肪酶的作用，碳酸盐分解，产生二氧化碳气泡，促使食物糜与消化液很好的混合，胆汁酸盐使脂类乳化，分散成小微团，增加脂肪酶与脂肪的接触面，以利于脂肪在胰腺分泌的脂类水解酶作用下水解。

食物脂类的消化发生在脂质-水的界面处，主要依赖消化道的脂肪酶，胰腺分泌一系列脂肪酶入小肠。

胰腺分泌入小肠中消化脂类的脂肪酶有：

1、胰脂酶（pancreaticlipase，胰脂肪酶、胰酶）：

胰分泌的胰脂酶具有立体异构专一性，是水解（消化）脂肪的主要脂肪酶。

在水解脂肪时，需要辅脂酶和胆汁酸盐的协同作用，因为胰脂酶必须吸附在乳化脂肪微团的水油界面上才能作用于微团内的脂肪。

食物中的脂肪主要是甘油三酯（三酰甘油，TG），与胆汁结合生成胆汁酸盐微团，同时胰脂酶易水解1位及3位上的酯键，所以胰脂酶水解甘油三酯的主要产物为2-甘油一酯（单酰甘油）。

95%的胆汁酸盐被回肠重吸收。

胆汁酸盐一方面是强有力的乳化剂，使肽类化合物乳化成微团，另一方面又激活胰脂酶，促进脂肪的水解。

但胆汁酸盐过多时，可包裹脂肪微粒而阻止胰脂酶作用，抑制其活性。

因为脂肪乳化后表面张力提高，反使胰脂酶不能与微团内的甘油三酯接触，同时处于水油界面胰脂酶易于变性丧失活性。

2、辅脂酶（colipase，辅脂肪酶，共脂肪酶）：

分子量约为1万的小分子蛋白质，是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子。

辅脂酶在胰腺泡中以酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠，进入肠腔后，辅脂酶原被胰蛋白酶从其Ｎ端切去一个五肽而被激活。

它与胰脂酶、胆汁酸盐结合形成复合物，促进胰脂酶吸附在微团的水油界面上，因而增加胰脂酶的活性，促进脂肪的水解。

辅脂酶本身不具脂肪酶的活性，但它具有与脂肪及胰脂酶结合的结构域，它能以氢键同胰脂酶结合，同时以疏水键同脂肪结合，从而形成一个复合物。

3、磷脂酶A2（phospholipaseA2）：

水解磷脂，产生溶血磷脂和脂肪酸。

4、胆固醇酯酶（cholesterylesterase）：

水解胆固醇酯，产生胆固醇和脂肪酸。

胆固醇在消化道中不能降解，到组织细胞后实际上也不能降解，而是转变成其他物质。

（二）吸收：

脂类的消化产物，甘油单脂、脂肪酸、胆固醇、溶血磷脂可与胆汁酸乳化成更小的混合微团（20nm），这种微团极性增大，易于穿过肠粘膜细胞表面的水屏障，被肠粘膜的柱状表面细胞吸收。

被吸收的脂类，在柱状细胞中重新合成甘油三酯，结合上蛋白质、磷酯、胆固醇，形成乳糜微粒（CM），经胞吐排至细胞外，再经淋巴系统进入血液。

小分子脂肪酸（12个碳以下）水溶性较高，可不经过淋巴系统，直接进入门静脉血液中。

（三）转运：

甘油三脂和胆固醇脂在体内由脂蛋白转运。

脂蛋白是由疏水脂类为核心、外面围绕着极性脂类及载脂蛋白组成的复合体，是脂类物质的转运形式。

载脂蛋白（已发现18种，主要的有7种）在肝脏及小肠中合成分泌至胞外，可使疏水脂类增溶，并且具有信号识别、调控及转移功能，能将脂类定向转运到特异组织。

血浆脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白。

血浆脂蛋白种类很多，通常用超离心法或电泳法可分成4种：

1、乳糜微粒（CM）转运外源脂肪，被脂肪酶水解后成为乳糜残留物。

2、极低密度脂蛋白（VLDL）转运内源脂肪，水解生成中间密度脂蛋白（IDL或LDL1），失去载脂蛋白后转变为低密度脂蛋白。

3、低密度脂蛋白（β-α脂蛋白，LDL）转运胆固醇到肝脏。

β脂蛋白高易患动脉粥样硬化。

4、高密度脂蛋白（α-脂蛋白，HDL）转运磷脂和胆固醇，由肝脏和小肠合成，可激活脂肪酶，有清除血中胆固醇的作用。

LDL/HDL称冠心病指数，正常值为2.0±0.7。

自由脂肪酸与清蛋白结合，构成极高密度脂蛋白而转运。

第二节甘油三酯的分解代谢

一、甘油三酯的水解

（一）甘油三酯的水解由脂肪酶催化。

组织中有三种脂肪酶，逐步水解甘油三酯R3、R1、R2，分别生成甘油二酯、甘油单酯、甘油和脂肪酸。

这三种酶是：

脂肪酶（激素敏感性甘油三酯脂肪酶，是限速酶）、甘油二酯脂肪酶、甘油单酯脂肪酶。

（二）第一步是限速步骤，甘油三酯脂肪酶是脂肪分解的限速酶，可受多种激素调控，故称为激素敏感性脂肪酸。

能促进脂肪分解的激素称为脂解激素，如肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素都可以激活腺苷酸环化酶，使cAMP浓度升高，促使依赖cAMP的蛋白激酶活化，后者使无活性的脂肪酶磷酸化，转变成有活性的脂肪酶，加速脂解作用。

胰岛素、前列腺素E1及烟酸作用相反，可抗脂解。

油料种子萌发早期，脂肪酶活性急剧增高，脂肪迅速水解。

甘油三酯水解的产物甘油和脂肪酸再分别进行氧化分解。

二、甘油代谢

在脂肪细胞中，没有甘油激酶，所以无法利用脂肪水解产生的甘油。

甘油只有进入血液，转运至肝脏后才能被甘油激酶磷酸化为3-磷酸甘油，再经磷酸甘油脱氢酶氧化成磷酸二羟丙酮，后者经异构化生成3-磷酸甘油醛，进入糖酵解途径转化生成丙酮酸，继续氧化生成二氧化碳和水，并提供能量，或糖异生途径生成葡萄糖。

三、脂肪酸的氧化

甘油三酯水解释放出的游离脂肪酸进入血流与血流中的清蛋白结合运行。

血清清蛋白是一个可溶性的单体蛋白，构成血清中接近一半的蛋白质。

（一）饱和偶数碳脂肪酸的氧化

1、脂肪酸的活化：

在氧化开始之前，长链脂肪酸必须先进行活化，活化的是在胞液中进行的，反应不可逆。

活化的过程是：

内质网及线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶（硫激酶Ⅰ、脂酸硫激酶）在ATP、CoASH、Mg2+存在条件下，催化脂肪酸活化，生成脂酰CoA（活性脂酸），并放出AMP和焦磷酸。

脂肪酸活化后生成脂酰CoA，增加了脂酰基水溶性，从而提高了脂肪酸的代谢活性。

反应生成1个高能硫脂键，需消耗2个高能磷酸键，生成的焦磷酸立即被细胞内的焦磷酸酶水解，阻止了逆行反应。

脂肪组织中有三种脂酰CoA合成酶：

①乙酰CoA合成酶，以乙酸为主要底物；②辛酰CoA合成酶，以辛酰为主要底物，但作用范围可从四碳酸到十二碳酸；③十二碳酰CoA合成酶，对十二碳酸的活力最高，作用范围从十碳酸到二十碳酸。

2、转运：

脂肪酸的活化在胞液中进行，而催化脂肪酸氧化的酶系是在线粒体基质中，因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体内才能代谢。

短、中链脂肪酸（4-10C）可直接进入线粒体内膜进行氧化，但长链的脂酰CoA就不能轻易透过线粒体内膜，需要一个特殊的运输机制。

在线粒体内膜外侧面的肉碱脂酰转移酶I（CATI）的催化下，胞液中的脂酰CoA与肉碱结合，脱下CoA，生成脂酰肉碱；脂酰肉碱再通过线粒体内膜的肉碱脂酰移位酶穿过内膜运送到线粒体基质中，在此由肉碱转移酶II（CATII）催化将脂酰基转移到基质的CoA上，重新生成脂酰CoA；最后肉碱再经过肉碱脂酰移位酶回到细胞质。

肉碱（肉毒碱、L-β-羟基-γ-三甲基氨基丁酸、L-3-羟基-4-三甲基铵丁酸）由赖氨酸衍生，通过其羟基与脂肪酸连接成酯，生成的脂酰肉碱很容易通过线粒体内膜。

3、β-氧化：

饱和脂肪酸在一系列酶的作用下，羧基端的β位C原子发生氧化，碳链在α位C原子与β位C原子间发生断裂，每次生成一个乙酰CoA和较原来少二个碳单位的脂酰CoA，这个不断重复进行的脂肪酸氧化过程称为β-氧化。

动物β-氧化在线粒体基质中进行，主要在肝细胞线粒体中进行。

植物β-氧化在过氧化物酶体和乙醛酸循环体进行。

β-氧化包括脱氢、水化、脱氢和硫解4个步骤，这4个反应都是可逆反应，但由于最后一步硫解反应是高度放能的，反应平衡点偏向于裂解方向，所以β-氧化整个过程的可逆性不大。

每4步一个循环，生成一个乙酰CoA。

（1）脱氢：

在脂酰CoA脱氢酶催化下，脂酰CoA的α、β位碳原子之间脱氢形成一个Δ2反式双键，生成Δ2-反-烯脂酰CoA（β-反式烯脂酰CoA），并产生1分子FADH2。

生成的FADH2上的氢不能直接氧化，需经电子黄素蛋白（ETF）、铁硫蛋白和辅酶Q进入呼吸链。

线粒体基质中，已发现3种脂酰CoA脱氢酶，底物链长不同，均以FAD为辅基，分别催化链长为C4～C6，C6～C14，C6～C18的脂酰CoA脱氢。

（2）水化：

在烯脂酰CoA水合酶的催化下，Δ2-反-烯脂酰CoA双键加水生成L-β-羟脂酰CoA。

烯脂酰CoA水合酶具有立体专一性，专一催化Δ2-反-烯脂酰CoA生成L-β-羟脂酰CoA，若作用于Δ2-顺-烯脂酰CoA则生成D-β-羟脂酰CoA，需经β-羟脂酰CoA差向异构酶（β-羟脂酰CoA表异构酶）催化，使D-β-羟脂酰CoA转变为L-β-羟脂酰CoA才能继续β-氧化。

（3）再脱氢：

在L-β-羟脂酰CoA脱氢酶（β-羟脂酰CoA脱氢酶）催化下，L-β-羟脂酰CoA脱去β碳原子与羟基上的氢原子生成β-酮脂酰CoA和NADH。

该脱氢酶的辅基为NAD+，具有绝对专一性，只作用于L-β-羟脂酰CoA。

（4）硫解：

在β-酮脂酰CoA硫解酶催化下，β-酮脂酰CoA与CoA作用，硫解产生1分子乙酰CoA和比原来少2个碳的脂酰CoA。

酶有三种，底物链长不同，有反应性强的巯基。

此步放能较多，不易逆转。

4、脂肪酸β-氧化产生的能量

新生成的脂酰CoA可继续重复上述4个步骤，直至碳链全部被分解生成乙酰CoA。

乙酰CoA可进入三羧酸循环彻底氧化生成二氧化碳和水，并释放能能。

脂肪酸的β-氧化仅需活化一次，其代价是消耗1个ATP的两个高能键，转移需肉碱，场所是线粒体，反应共4步。

每次β-氧化循环生成1个NADH+H+和1个FADH2，放出1个乙酰CoA。

1分子乙酰CoA可进入三羧酸循环彻底氧化生成3个NADH、1个FADH2和1个ATP（GTP）。

若以NADH+H+经呼吸链产生2.5个ATP，FADH2经呼吸链产生1.5个ATP计算脂肪酸彻底氧化净生成的ATP数，则有

净生成ATP数=－2+（1.5+2.5）×β-氧化循环次数+10×（β-氧化循环次数+1）

=8+14×β-氧化循环次数

若以NADH+H+经呼吸链产生3个ATP，FADH2经呼吸链产生2个ATP计算脂肪酸彻底氧化净生成的ATP数，则有

净生成ATP数=－2+（2+3）×β-氧化循环次数+12×（β-氧化循环次数+1）

=10+17×β-氧化次数

β-氧化循环次数=脂肪酸链碳原子数÷2－1

软脂酸（16:

0）为16碳饱和脂肪酸，经β-氧化和三羧酸循环，以NADH+H+经呼吸链产生2.5个ATP，FADH2经呼吸链产生1.5个ATP计算，共产生8+14×（16÷2－1）=106个ATP；若以NADH+H+经呼吸链产生3个ATP，FADH2经呼吸链产生2个ATP计算，共产生，10+17×（16÷2－1）=129个ATP，能量利用率为40%。

硬脂酸（18:

0）为18碳饱和脂肪酸，经β-氧化和三羧酸循环，以NADH+H+经呼吸链产生2.5个ATP，FADH2经呼吸链产生1.5个ATP计算，共产生8+14×（18÷2－1）=120个ATP；若以NADH+H+经呼吸链产生3个ATP，FADH2经呼吸链产生2个ATP计算，共产生，10+17×（18÷2－1）=146个ATP。

5、β-氧化的调节

脂酰基进入线粒体的速度是限速步骤，长链脂酸生物合成的第一个前体丙二酸单酰CoA的浓度增加，可抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ，限制脂肪氧化；[NADH]/[NAD+]比率高时，β-羟脂酰CoA脱氢酶便受抑制；乙酰CoA浓度高时，可抑制硫解酶，抑制氧化（脂酰CoA有两条去路：

①氧化。

②合成甘油三酯）。

（二）不饱和脂肪酸的氧化

不饱和脂肪酸的氧化途径和饱和脂肪酸的氧化途径基本相似，但还需要另外两个酶，即异构酶和差向异构酶。

1、单不饱和脂肪酸的氧化：

油酸（18：

1Δ9c）在9位有一个顺式双键，活化后形成油酰CoA，先通过3次β-氧化后，形成Δ3-顺-烯脂酰CoA，此产物不能被β-氧化过程中的脂酰CoA脱氢酶氧化脱氢，但在Δ3-顺-Δ2反-烯脂酰CoA异构酶催化下，可将其Δ3顺式双键转变为Δ2反式双键，形成Δ2-反-烯脂酰CoA，于是又成为β-氧化过程中的烯脂酰CoA水合酶的正常底物，即可继续进行β-氧化。

这样在油酰CoA的β-氧化过程中有一处没有使用脂酰CoA脱氢酶，与正常饱和硬脂酰CoA相比，少产生了一个FASH2。

2、多不饱和脂肪酸的氧化：

亚油酸（18：

2Δ9c,12c）在9位和12位有两个顺式双键，活化后形成亚油酰CoA，先通过3次β-氧化后，形成Δ6-顺-Δ3顺-烯脂酰CoA，在Δ3-顺-Δ2反-烯脂酰CoA异构酶催化下，形成Δ6-顺-Δ2-反-烯脂酰CoA，又在烯脂酰CoA水合酶催化下，继续进行1次β-氧化和β-氧化中的第一次脱氢反应，生成Δ4-顺-Δ2-反-烯脂酰CoA，由NADPH供氢在2,4-二烯脂酰CoA还原酶催化，将Δ4-顺-Δ2-反-烯脂酰CoA转变为Δ3-反-烯脂酰CoA，然后又在3,2-烯脂酰CoA异构酶作用下转变为Δ2-反Δ3-顺-Δ2反-烯脂酰CoA异构酶烯脂酰CoA，继续进行β-氧化。

与正常饱和硬脂酰CoA相比，少产生了1分子FASH2和消耗1分子NADPH。

Δ3-顺-Δ2反-烯脂酰CoA异构酶能将Δ3-顺-烯脂酰CoA转变为Δ2-反-烯脂酰CoA。

3,2-烯脂酰CoA异构酶能将Δ3-反-烯脂酰CoA转变为Δ2-反-烯脂酰CoA。

（三）奇数碳脂肪酸的氧化

上述β-氧化途径是相对偶数碳脂肪酸而言。

某些植物、海洋生物和石油酵母等体内还含有奇数碳脂肪酸，这些为数很少的奇数脂肪酸也可经β-氧化途径进行代谢。

所不同的是，偶数碳脂肪酸氧化的产物全为乙酰CoA，而奇数碳脂肪酸经氧化可产生n个乙酰CoA和1分子丙酰CoA，某些支链氨基酸（异亮氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸）也生成丙酰CoA和丙酸。

丙酸有下列两条代谢途径：

1、丙酰CoA转化成琥珀酰CoA，进入三羧酸循环。

在丙酰CoA羧化酶催化下，丙酰CoA生成D-甲基丙二酸单酰CoA，并消耗1个ATP。

在甲基丙二酸单酰CoA差向异构酶作用下生成L-甲基丙二酸单酰CoA，再由甲基丙二酸单酰CoA变位酶催化生成琥珀酰CoA，进入三羧酸循环。

丙酰CoA羧化酶需要生物素作为辅酶。

甲基丙二酸单酰CoA变位酶需要维生素B12作为辅基。

动物体内存在这条途径，因此，在动物肝脏中奇数碳脂肪酸最终能够异生为糖。

反刍动物瘤胃中，糖异生作用十分旺盛，碳水化合物经细菌发酵可产生大量丙酸，进入宿主细胞，在硫激酶作用下产丙酰CoA，转化成琥珀酰CoA，参加糖异生作用。

2、丙酰CoA转化成乙酰CoA，进入三羧酸循环。

丙酰CoA经脱氢、水化生成β-羟基丙酰CoA，水解后在β-羟基丙酸脱氢酶催化下生成丙二酸半醛，产生一个NADH。

丙二酸半醛脱氢酶催化脱羧，生成乙酰CoA，产生一个NADPH。

这条途径在植物、微生物中较普遍。

有些植物、酵母和海洋生物，体内含有奇数碳脂肪酸，经β-氧化后，最后产生丙酰CoA。

（四）脂肪酸的α-氧化（不需活化，直接氧化游离脂酸）

α-氧化是以游离长链脂肪酸作为底物，有分子氧间接参与，经酸过氧化物酶催化，使α碳上氢被氧化成羧基，氧化产物是α-羟脂酸。

存在于植物种子、叶子，动物脑和肝脏。

每次氧化从脂酸羧基端失去一个C原子，涉及分子氧或过氧化氢。

α-氧化不能使脂肪酸彻底氧化，碳链缩短后还要进行β-氧化。

α-氧化对于降解带甲基的支链脂肪酸、奇数碳脂肪酸、过分长链脂肪酸（如脑中C22、C24）有重要作用。

叶绿素的成分叶绿醇在动物体内代谢时，经过水解、氧化，生成植烷酸，动物脂肪、牛奶等奶制品中也含有植烷酸。

植烷酸是带有4个甲基的二十碳脂肪酸，由于其β-碳位上有一个甲基支链，从而阻断了β-氧化，需通过α-氧化脱羧除去1个碳原子后，才能继续β氧化。

最后产物是3分子丙酰CoA、3分子乙酰CoA和1分子异丁酰CoA，并释放1分子CO2。

丙酰CoA和异丁酰CoA均可转变为琥珀酰CoA，从而进一步彻底降解。

有一种遗传性疾病——Refsum病，患者由于先天性α-氧化酶系缺陷，不能氧化降解植烷酸，导致植烷酸在血浆和组织中大量堆积，从而引起神经系统功能损害。

α-氧化有以下途径：

1、在单加氧酶作用下，脂肪酸的α-碳上氢被氧化成羟基，产生L-α-羟脂酸，需Fe2+和抗坏血酸（维生素C）。

在脱氢酶催化下，α-羟脂酸经脱氢生成α-酮脂肪酸，在单加氧酶催化下，α-酮脂肪酸脱羧生成少1个碳的脂肪酸，并释放1分子CO2。

单加氧酶是使分子氧O2的一个氧原子加入化合物，需Fe2+和抗坏血酸（维生素C）。

长链α-羟脂酸是脑组织中脑苷脂的重要成分。

2、在脂肪酸过氧化物酶催化下，脂肪酸和过氧化氢反应生成D-α-氢过氧脂肪酸，脱羧生成脂肪醛，再脱氢产生脂肪酸或还原。

（五）脂肪酸的ω-氧化（ω端的甲基羟基化，氧化成醛，再氧化成酸）

ω-氧化是在短链脂肪酸远离羧基的烷基末端碳原子（即ω碳）被氧化成羟基，再进一步氧化成羧基，生成α，ω-二羧酸的过程。

动物体内多数是12C以上的羧酸，它们进行β-氧化，但少数的12C以下的脂肪酸可通过ω-氧化途径，产生二羧酸。

ω-氧化涉及末端甲基的羟基化，生成一级醇，并继而氧化成醛，再转化成羧酸。

脂肪酸的ω-氧化反应中还有细胞色素P450参与，所产生的二羟酸可转运至线粒体，从分子两端进行β-氧化，加速反应的进行，最后生成琥珀酰CoA，直接进入三羧酸循环彻底氧化成二氧化碳和水。

ω-氧化在脂肪烃的生物降解中有重要作用。

泄漏的石油，可被细菌ω-氧化，将烷烃转化为脂肪酸，然后经β氧化降解。

四、酮体代谢

脂肪酸β-氧化产生的乙酰CoA，在肌肉和肝外组织中直接进入TCA，然而在肝、肾脏细胞中还有另外一条去路：

生成乙酰乙酸、D-β-羟丁酸、丙酮，这三种物质统称酮体。

酮体的合成发生在肝、肾细胞的线粒体内。

形成酮体的目的是将肝中大量的乙酰CoA转移出去，乙酰乙酸占30%，β-羟丁酸70%，少量丙酮（丙酮主要由肺呼出体外）。

肝脏线粒体中的乙酰CoA走哪一条途径，主要取决于草酰乙酸的可利用性。

饥饿状态下，草酰乙酸离开TCA，用于异生合成葡萄糖（Glc）。

当草酰乙酸浓度很低时，只有少量乙酰CoA进入TCA，大多数乙酰CoA用于合成酮体。

当乙酰CoA不能再进入TCA时，肝脏合成酮体送至肝外组织利用，肝脏仍可继续氧化脂肪酸。

肝中酮体生成的酶类很活泼，但没有能利用酮体的酶类。

因此，肝脏线粒体合成的酮体，迅速透过线粒体并进入血液循环，送至全身，被肝外组织中利用。

（一）酮体的合成

1、在硫解酶催化下，2分子乙酰CoA被缩合生成乙酰乙酰CoA，并释放1分子CoA。

这实际是β-氧化中硫解反应的逆反应。

2、在HMG-CoA合成酶催化下，乙酰乙酰CoA与1分子乙酰CoA生成β-羟基-β-甲基戊二酸单酰CoA（HMG-CoA）。

HMG-CoA是脂肪酸、酮体和胆固醇代谢的共同中间产物，故它在脂类代谢中具有重要意义。

3、在HMG-CoA裂解酶催化下，将β-羟基-β-甲基戊二酸单酰CoA裂解为乙酰乙酸和乙酰CoA。

4、在D-β-羟丁酸脱氢酶催化下，用NADH还原乙酰乙酸生成β-羟丁酸，反应可逆。

此酶不催化L-型底物。

5、乙酰乙酸自发或由乙酰乙酸脱羧酶催化脱羧，生成丙酮。

在饥饿或患糖尿病时，乙酰乙酰CoA在乙酰乙酰CoA还原酶催化下，也可被NADPH还原生成β-羟丁酸CoA。

β-羟丁酸CoA经β-羟丁酸CoA脱酰基酶催化，生成β-羟丁酸，β-羟丁酸经β-羟丁酸脱氢酶催化，可逆地氧化成乙酰乙酸。

在正常生理情况下，NADPH一般用来参加脂肪酸合成反应，但当糖分解代谢受阻或饥饿时，脂肪酸合成减少，NADPH即被用来还原乙酰乙酰CoA生成β-羟丁酸CoA

（二）酮体的利用

肝外许多组织具有活性很强的利用酮体的酶。

1、乙酰乙酸被琥珀酰CoA转硫酶（β-酮脂酰CoA转移酶）活化成乙酰乙酰CoA，心、肾、脑、骨骼肌等的线粒体中有较高的酶活性，可活化乙酰乙酸：

乙酰乙酸+琥珀酰CoA→乙酰乙酰CoA+琥珀酸，然后，乙酰乙酰CoA被β-氧化酶系中的硫解酶硫解，生成2分子乙酰CoA进入TCA。

肾、心和脑的线粒体也有乙酰乙酸硫激酶，可直接活化乙酰乙酸生成乙酰乙酰CoA，后者再在乙酰乙酸硫解酶CoA的作用下，硫解为2分子乙酰CoA。

2、β-羟基丁酸由β-羟基丁酸脱氢酶催化，生成乙酰乙酸，然后进入上述途径。

3、丙酮代谢较复杂，先被单加氧酶催化羟化，然后可生成丙酮酸或乳酸、甲酸、乙酸等，进入TCA或异生成糖。

大部分丙酮异生成糖，是脂肪酸转化为糖的一个可能途径。

肝脏氧化脂肪时可产生酮体，但不能利用它（缺少β-酮脂酰CoA转移酶），而肝外组织在脂肪氧化时不产生酮体，但能利用肝中输出的酮体。

在正常情况下，脑组织基本上利用Glc供能，而在严重饥饿状态，75%的能量由血中酮体供应。

（三）酮体生成的生理意义

酮体是肝内正常的中间代谢产物，是肝输出能量的一种形式。

酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细管壁，是心、脑组织的重要能源。

脑组织不能氧化脂酸，却能利用酮体。

长期饥饿，糖供应不足时，酮体可以代替Glc，成为脑组织及肌肉的主要能源。

正常情况下，血中酮体在20～50mg/L之间。

在饥饿、高脂低糖膳食时，酮体的生成增加，当酮体生成超过肝外组织的利用能力时，引起血中酮体升高，如果肝及血液中积累较多的酮体，就会形成酮尿症或酮血症。

乙酰乙酰和β-羟丁酸皆为酸性，患酮血症的病人，常有酸中毒的危险。

（四）酮体生成的调节。

1、膳食状况

饱食：

胰岛素增加，脂解作用抑制，脂肪动员减少，进入肝中脂酸减少，酮体生成减少。

饥饿：

胰高血糖素增加，脂肪动员量加强，血中游离脂酸浓度升高，利于β-氧化及酮体的生成。

2、肝细胞糖原含量及代谢的影响

进入肝细胞的游离脂酸，有两条去路：

一条是在胞液中酯化，合成甘油三酯及磷脂；一是条进入线粒体进行β-氧化，生成乙酰CoA及酮体。

肝细胞糖原含量丰富时，脂酸合成甘油三酯及磷脂。

肝细胞糖供给不足时，脂酸主要进入线粒体，进入β-氧化，酮体生成增多。

3、丙二酸单酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体

乙酰CoA及柠檬酸能激活乙酰CoA羧化酶，促进丙二酰单酰CoA的合成，后者能竞争性抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ，从而阻止脂酰CoA进入线粒体内进行β氧化。

第三节脂肪的合成代谢

一、饱和脂肪酸的合成

（一）乙酰CoA的转运

细胞内的乙酰CoA几乎全部在线粒体中产生，而合成脂肪酸的酶系在胞质中，即脂肪酸的合成场所在细胞质中，乙酰CoA必须经柠檬酸-丙酮酸循环转运出来。

乙酰CoA在线粒体中与草酰乙酸合成柠檬酸，通过线粒体内膜上载体将柠檬酸转运出线粒体，在胞质柠檬酸裂解酶催化下，柠檬酸裂解为乙酰CoA和草酰乙酸，乙酰CoA即可用于脂肪酸的合成，草酰乙酸被苹果酸脱氢酶还原成苹果酸，再氧化脱羧生成丙酮酸和NADPH，丙酮酸进入线粒体，可脱氢生成乙酰CoA，也可羧化生成草酰乙酸。

（二）丙二酸单酰CoA的生成（限速步骤）

乙酰CoA以丙二酸单酰CoA的形式参加合成。

乙酰CoA与碳酸氢根（HCO3-）、ATP反应，羧化生成丙二酸单酰CoA，由乙酰CoA羧化酶催化，形成的羧基是丙二酸单酰CoA的远端羧基。

此反应是脂肪酸合成的限速步骤，反应不可逆，被柠檬酸别构激活，受软脂酰CoA抑制。

乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合