ACOGSMFM实践指南胎儿非整倍体筛查.docx
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ACOGSMFM实践指南胎儿非整倍体筛查
ACOG/SMFM实践指南：
胎儿非整倍体筛查
产前遗传学筛查的目的是评估患者孕育遗传病胎儿的风险是否增加。
而产前诊断的目的是尽可能确定胎儿是否患有某种特定遗传病。
非整倍体产前筛查的目标是评估孕妇怀有某种常见非整倍体胎儿的风险。
这与遗传病的产前诊断不同，诊断是分析胎儿染色体是否存在数目异常、缺失、重复，或检测胎儿DNA，以确定胎儿是否存在某种特定遗传病。
筛查检测的目的各不相同，每一种方法提供的信息量和准确性各异，因此需要医务人员进行复杂的咨询，患者做出复杂的决定。
没有一种筛查方法在所有检测特点上优于其他筛查方法，都有各自的优势和劣势。
妇产科医生不仅要准备告知非整倍体风险，也要告知现有筛查方法的优点、风险及局限性。
非整倍体筛查应当经过知情选择，该选择要适合患者的临床情况、价值观、利益和目的。
本指南的目的是介绍现有胎儿非整倍体筛查方法的已知信息，回顾它们的优点、准确性和局限性。
附表1：
根据足月时母亲年龄的染色体异常风险。
附表2：
常见非整倍体筛查方法的特点、优点和缺点。
附表3：
非整倍体超声标记物的处理。
背景
大约150名活产儿中有1名存在染色体异常，孕周越小患病率越高。
胎儿非整倍体发生率随母亲年龄增加而增高（表1），其他危险因素包括既往孕有非整倍胎儿或畸形胎儿。
常染色体三体是最常见的非整倍体异常，其中21-三体最常见。
最常见的性染色体非整倍体是Klinefelter综合征（47,XXY），唯一可存活的单体是Turner综合征（45,X0）。
总体而言，非整倍体筛查识别了两组个体：
1）筛查阳性，孕有非整倍体胎儿的风险较高；2）筛查阴性，孕有所评估非整倍体胎儿的风险较低。
应当向筛查阳性的孕妇提供产前诊断这一选择，并告知筛查隐形的孕妇存在残余风险。
筛查阴性不应再采用其他非整倍体筛查方法，但筛查阴性的妇女如果之后有新的发现（例如胎儿超声异常或发现非整倍体指标），仍可选择进行诊断。
现有的非整倍体筛查方法包括早孕期筛查、三联、四联与五联筛查；胎儿游离DNA；超声筛查。
早、中孕期筛查方案包括整合筛查、序贯筛查以及分层筛查。
独立筛查方法
早孕期筛查包括颈部透明带（NT）测量、血清free β-hCG或hCG、PAPP-A，结合母亲年龄、既往非整倍体儿孕史、体重、种族及胎儿数计算出风险。
NT≥3.0mm是胎儿非整倍体和结构畸形的独立相关因素。
准确测量NT十分重要，测量低估0.5mm就会使检测敏感性下降18%，因此超声技术对筛查表现具有重要意义。
四联筛查可以在孕15周到22+6周进行，最佳时机为孕16到18周。
四联筛查指标包括母血清hCG、AFP、抑制素A及未结合雌三醇。
结合母亲年龄、体重、种族、是否有糖尿病来计算风险。
在5%假阳性率下，唐氏综合征早孕期筛查与四联筛查的检出率相似，都超过80%（表2）。
准确计算孕周对结果的准确性而言至关重要。
五联筛查在四联筛查基础上增加了高糖基化hCG。
五联筛查的表现尚缺乏前瞻性研究证实。
三联筛查检测hCG、AFP和未结合雌三醇，它的检出率较低。
早孕期、中孕期筛查的结合
整合筛查时，患者早孕期接受NT测量及血清学筛查，中孕期接受四联筛查，从而在中孕期得到一个检测结果。
在不能进行NT测量或测量失败的情况下，可以采用血清学整合筛查。
整合筛查的缺点是直至中孕期才能获得结果，以及部分患者不能继续进行中孕期筛查。
序贯筛查时，早孕期筛查后即报告筛查风险，并向筛查阳性者提供产前诊断或胎儿游离DNA筛查。
早孕期低风险患者继续在中孕期接受四联筛查。
分层筛查时，根据早孕期筛查结果将非整倍体风险分为低、中、高风险。
高风险的妇女选择胎儿游离DNA或绒毛活检；低风险者不再继续进一步筛查；中风险者接受中孕期筛查。
理论上，分层筛查检出率高，假阳性率低，需要中孕期筛查的数量少。
不建议分开使用多种筛查方法，因为其结果可能让患者混淆。
仅进行早孕期筛查的患者，可以在中孕期检测AFP，以评估神经管缺陷风险。
超声筛查
18-三体、13-三体胎儿通常存在超声结构畸形。
唐氏综合征相关的结构畸形包括心脏畸形、十二指肠闭锁。
非整倍体的超声软指标不特异，很难通过这些指标鉴别非整倍体。
作为孤立指标，NF增厚意味着非整倍体风险增高，心室强回声则不是。
当出现孤立低风险指标时，应确定患者此前是否做过血清学筛查，如果没有，应当做。
孤立的肾盂增宽、肠管强回声或肱骨、股骨短，应当随访。
胎儿游离DNA筛查
胎儿游离DNA大约占母血总游离DNA的3-13%，随孕周增加。
胎儿游离DNA检测可用于筛查非整倍体、确定胎儿性别，以及识别Rh阴性的母亲是否怀有Rh阳性胎儿，并检测某些父源性常染色体显性遗传病。
自孕10周起即可开展。
对唐氏综合征的检出率最高（98%），假阳性率低于0.5%。
但是，已发表的研究没有包括无报告的病例，如果考虑到这部分患者，其敏感性将降低。
如果按照筛查阳性处理这部分患者，将降低特异性，增加假阳性率。
临床考虑及建议
1. 谁应当进行非整倍体筛查？
应为所有孕妇提供筛查或诊断的选择。
孕妇的选择受多种因素影响：
希望分娩前获取信息、孕产史、家族史、胎儿数量。
其他影响因素包括就诊时的孕周、是否能进行可靠地NT测量、筛查敏感性与局限性、筛查花费、患病胎儿的远期照护、诊断胎儿异常时终止妊娠的选择，等等。
没有一项检测方法在所有检测特征上优于其他方法，检测中心也不是都能提供所有方法的检测。
每一种方法都有其优劣，医务人员应当熟悉现有的筛查和诊断方法，并进行正规的咨询，告知患者敏感性、阳性率和假阳性率、方法优劣及局限性。
还应在非整倍体筛查咨询时告诉患者羊膜腔穿刺、绒毛活检的收益和风险。
咨询后，患者可以拒绝筛查或诊断。
2. 超声在胎儿非整倍体筛查中的作用是什么？
高龄孕妇超声指标阴性，可以将非整倍体的年龄相关风险降低80%以上。
除去孕妇年龄外，中孕期超声只能检出50-60%的唐氏综合征胎儿。
因此，超声不应单独用于诊断或排除唐氏综合征。
当发现非整倍体的超声软指标时，应当有目的地进行超声检查是否存在其他畸形，并回顾或提供胎儿非整倍体筛查。
在软指标中，晚孕期随诊的只有孤立性肾盂增宽、肠管强回声和股骨、肱骨短。
如果在超声评估之前进行了非整倍体筛查，那么孤立存在的心室强回声或脉络丛囊肿就不再需要额外评估。
但是，鼻骨发育不良、鼻骨缺失、肠管强回声或NF增厚的胎儿，应当和孕妇进行详细的咨询。
早孕期NT增厚，即便诊断时染色体是正常的，依然增加了遗传综合征和孤立畸形的风险，例如先天性心脏病、腹壁缺损、膈疝。
这些孕妇中孕期应当进行有目的的超声检查和胎儿心脏超声检查。
囊性水囊瘤有50%的可能为胎儿非整倍体，另一半中半数具有结构畸形，例如先天性心脏病、膈疝、骨发育不良或遗传综合征。
足月健康活产少于20%。
早孕期进行胎儿游离DNA检查的情况下，通过NT测量评估非整倍体风险不再必要。
然而，超声仍能为接受胎儿游离DNA的孕妇确定胎儿是否存活、胎儿数、孕龄，以及某些大的畸形。
3. 各种筛查方法的特点和局限性是什么？
唐氏综合征早孕期筛查的检出率较中孕期筛查高，可以更早进行诊断，还能用于筛查其他胎儿或胎盘疾病。
但早孕期筛查不能评估开放性神经管缺陷，且需要有资质的超声操作者。
中孕期还需要通过超声和/或AFP评估开放性神经管缺陷风险。
中孕期血清学筛查用于唐氏综合征、18-三体和开放性神经管缺陷的风险评估。
筛查不依赖于超声，准确的孕龄会增加其准确性。
序贯筛查需要早孕和中孕筛查均完成后才能得到结果，因此作出诊断和处理的时间比早孕期筛查晚。
4. 胎儿游离DNA筛查的局限性是什么？
作为筛查，胎儿游离DNA有假阳性和假阴性的可能，不能替代诊断。
一家大的细胞遗传学实验室接收了109例胎儿游离DNA筛查阳性（来自4家采用不同技术的实验室）的胎儿样本，经过细胞遗传学证实，胎儿游离DNA筛查对唐氏综合征的阳性预测值为93%，18-三体为64%，13-三体为44%，性染色体为39%。
假阳性筛查结果可能是限制性胎盘嵌合体、双胎之一消失、母体肿瘤或母体非整倍体造成的。
胎儿比例高，区分非整倍体就会更有效。
11-13周时，母血浆游离DNA的平均胎儿比例大约为10%。
胎儿比例低可能意味着非整倍体风险高。
在一项研究中，1000个样本中8%不能获得结果，其中22%为非整倍体。
因此，第一次检测因胎儿比例低而不能获得结果时，可以再次检测或进行诊断检查。
目前，大多数已发表的研究都是基于高风险人群的，普通人群的数据也有报告。
普通人群中胎儿游离DNA筛查的敏感性和特异性与高风险人群相似，但在低风险人群中则不同。
这是因为阳性预测值受患病率影响。
普通人群的阳性预测值较低。
在低风险人群中，很大一部分阳性结果是假阳性，需要进行诊断才能决定是否采取处理措施。
即便是真阳性，胎儿游离DNA也不能区分非整倍体是来自易位还是不分离，因此无法咨询再发风险。
对于没有报告或无法解释结果的情况，应当进行遗传咨询，进行全面超声评估和产前诊断。
胎儿游离DNA目前给出的是三种最常见的非整倍体和胎儿性别的信息。
在没有临床验证研究发表的情况下，某些实验室开始将其用于其它疾病的筛查，包括两种不能存活的三体（16-三体和22-三体）和五种、五种以上的微缺失综合征。
目前不推荐将胎儿游离DNA用于微缺失综合征筛查。
如果怀疑胎儿有微缺失，最好的选择是进行微阵列产前诊断。
另外，胎儿游离DNA不提供开放性神经管缺陷的信息。
5. 如何解释筛查结果？
各实验室的切割值不同。
结果应当以阴性、阳性的形式报告，并提供调整后的风险数值。
将患者的年龄风险和人群风险标明会有助于实际风险的比较。
图示对患者有帮助。
提供上述信息后，应当确认患者理解了风险，并记录。
6. 筛查阳性病例应当提供什么额外筛查或诊断？
血清学或超声筛查阳性的患者应接受详细咨询，选择胎儿游离DNA筛查或直接进行诊断。
不应平行或同时采用不同筛查方法。
血清学筛查异常、胎儿游离DNA筛查正常时，仍有2%的染色体异常残余风险。
胎儿游离DNA筛查高风险者应接受产前诊断和超声检查。
早孕期母血清PAPP-A低于第五百分位是产科并发症的独立相关因素，包括胎儿死亡、FGR、子痫前期、胎盘早剥和早产。
中孕期hCG、AFP和抑制素A升高与胎儿死亡、FGR和子痫前期相关。
不良妊娠结局的可能性随着异常指标的数目和异常程度的增加而增加。
是否采取处理措施尚无证据支持。
植入前非整倍体遗传学筛查存在假阴性可能，因此妊娠后仍应进行产前筛查。
7. 多胎妊娠的非整倍体筛查有何不同？
多胎妊娠时，胎儿非整倍体风险受胎儿数目和合子性影响。
多胎妊娠的非整倍体风险数据较单胎少。
双卵双胎中，每个胎儿的非整倍体风险与母亲年龄风险大致相当，但是该母亲怀有非整倍体胎儿的风险增加了，因为胎儿数多于一个。
单卵双胎妊娠时，胎儿非整倍体风险与母亲年龄风险相似。
没有一种非整倍体筛查方法在双胎妊娠中能够像在单胎妊娠中一样准确。
产前诊断的接受度也较低，因为胎儿丢失率和操作困难性都增加了。
NT测量可以独立筛查每个胎儿，因此可以用于双胎、多胎妊娠。
多胎的NT分布与单胎没有显著差异，切割值相同。
单绒毛膜双胎大小不等、一胎NT增厚，可能是TTTS的早期征象。
由于三胎以上的多胎妊娠缺乏数据，因此血清学筛查仍应限于单胎和双胎妊娠。
血清学筛查结果反映的是整个妊娠的风险，而不是每一个胎儿的风险。
双胎中孕期血清学筛查大约能识别50%的唐氏综合征胎儿，假阳性率5%。
由于缺乏证据，胎儿游离DNA不推荐用于多胎妊娠的非整倍体筛查。
如果一个胎儿死亡或畸形，不推荐进行血清学筛查，因为结果不准确。
应建议患者考虑产前诊断。
多胎妊娠时一个胎儿为空孕囊的筛查准确性未知。
建议和结论汇总
下列建议和结论基于良好、一致的科学证据（级别A）：
筛查结果阴性的妇女不应再进行非整倍体的额外筛查，这会增加假阳性的可能。
如果超声发现NT增宽、明显畸形或囊性水囊瘤，患者应当接受遗传咨询和非整倍体产前诊断，并随诊超声，是否存在胎儿结构畸形。
NT增宽或存在囊性水囊瘤的患者，如果核型正常，应在中孕期评估结构、行胎儿心脏超声，并咨询非整倍体筛查不能发现的遗传综合征的可能性。
接受了早孕期筛查的妇女应当在中孕期进行开放性神经管缺陷的评估以及胎儿结构畸形的超声筛查。
由于胎儿游离DNA是一种筛查方法，有假阳性和假阴性的检测结果，所以不能替代诊断。
所有胎儿游离DNA呈阳性结果的妇女都应在不可逆措施（例如终止妊娠）之前进行产前诊断。
胎儿游离DNA结果未能报告或不能解释的妇女，应当接受遗传咨询，并接受全面的超声评估和产前诊断，因为胎儿非整倍体风险增加了。
应当向胎儿非整倍体筛查阳性的妇女提供进一步详细的咨询和诊断。
下列建议和结论基于有限、不一致的科学证据（级别B）：
通过胎儿游离DNA筛查微缺失尚未得到临床证实，目前不建议。
接受了植入前非整倍体遗传学筛查的患者在妊娠期间应当进行非整倍体筛查。
没有一种非整倍体筛查方法在双胎妊娠中能够像在单胎妊娠中一样准确。
由于三胎以上的多胎妊娠缺乏数据，因此血清学筛查仍应限于单胎和双胎妊娠。
下列建议和结论基于共识或专家意见（级别C）：
非整倍体筛查应当通过患者的知情选择，该选择应当适合患者的临床情况、价值观、利益和目的。
应在早孕期和所有孕妇讨论非整倍体筛查或诊断，最好是在第一次产检时。
应当向每个孕妇提供非整倍体筛查或诊断的选择，无论年龄。
如果发现了非整倍体的孤立超声指标，且患者之前没有进行非整倍体筛查，应当建议进行筛查。
传统筛查结果阳性的妇女中，某些人会倾向于进行胎儿游离DNA筛查，而不是直接进行诊断。
这种选择会推迟诊断和处理的时间，并可能漏诊某些非整倍体胎儿。
平行或同时采用不同方法进行非整倍筛查是不符合成本-效益原则的，不应开展。
对于多胎妊娠，如果胎儿之一死亡或畸形，则不鼓励进行非整倍体血清学筛查。
这种情况下检测不准确的风险显著增加。
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