101车间484m3发酵罐生产工艺验证方案.docx
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101车间484m3发酵罐生产工艺验证方案
101车间484m3发酵罐生产工艺
验证方案及报告
起草人/日期：
审核人/日期：
批准人/日期：
1验证目的
2验证范围
3验证小组组成及其职责
4验证内容与方法
4.1概述
4.2工艺流程图
4.3主要设备配置
4.4文件查验
4.5生产系统要素的评价
4.6工艺描述和关键工艺参数
4.7验证方法
4.8根据相关数据填写验证报告
4.9稳定性考察
5验证结论
6再验证
1验证目的
为检查并确认现有条件下,101车间484m3发酵罐的生产工艺能够确保其生产出符合质量标准的产品，又能保证工艺的重现性、可靠性和稳定性，因此进行该罐的工艺验证。
2验证范围
适用于101车间484m3发酵罐的生产工艺验证。
3验证小组成员及其职责
小组职务
姓名
部门
组长
101车间
组员
101车间
组员
质管部
组员
质检部
生产车间负责编制验证方案，负责现场实施，确保记载所有验证结果并提供正确的报告。
质检部实施取样、检验以及检验结果的汇总与分析工作，确保提供正确的检验报告。
质管部负责方案的批准、管理，监督实施过程，确保按批准的方案执行。
4验证内容与方法
4.1概述
101车间新安装了一台484m3发酵罐，为证实该罐的生产工艺可以满足生产要求，现对该发酵罐的生产工艺进行验证，本次验证采用同步验证的方式，在6-APA生产线连续生产三批，对生产条件和主要工序控制点进行监控，最后根据有效数据进行分析，评价关键工艺参数的控制是否有效，并通过分析稳定性试验数据，以证明产品在有效期内符合质量要求。
最后将所有资料汇总编制工艺验证报告。
4.2工艺流程图
4.3主要设备配置
编号
设备名称
规格型号
数量
1
配制罐
DN3000×6/10
5
2
种子罐
DN2800×H8200
8
3
带放罐
DN3800
6
4
484m3发酵罐
DN5800
1
5
发酵液储罐
DN5400×7125
2
6
真空转鼓过滤机
GD30/2.6-N
8
4.4文件查验
生产管理文件：
有关SOP包括工艺规程、岗位SOP、设备操作规程、设备清洁程序、批生产记录等。
以上文件应经批准后使用，所有生产人员应该对以上SOP及验证方案进行了培训。
确认结果见表B4.4-1
相关文件及人员培训确认表
B4.4-1
文件编号
文件名称
是否为现行文件
√是×否
是否经过培训
√是×否
PS-SC01002-00
6-APA生产工艺规程（101车间484m3发酵罐）
SOP-SC01001-01
6-APA发酵车间细胞库操作规程
SOP-SC01002-01
6-APA发酵车间种子岗位操作规程
SOP-SC01018-01
484m3发酵罐配料岗位操作规程
SOP-SC01019-01
484m3发酵罐消毒岗位操作规程
SOP-SC01020-01
484m3发酵罐看罐岗位操作规程
SOP-SC01021-01
484m3发酵罐霉菌岗位操作规程
SOP-SC01007-01
6-APA发酵车间过滤岗位操作规程
SOP-CB01001-01
配制罐操作及维护保养规程
SOP-CB01002-01
种子罐维护保养规程
SOP-CB01002-01
发酵罐、带放罐维护保养规程
SOP-CB01013-01
真空转鼓操作及维护保养规程
SOP-WS01003-01
配制罐清洁规程
SOP-WS01005-01
种子罐清洁规程
SOP-WS01006-01
带放罐清洁规程
SOP-WS01007-01
发酵罐清洁规程
SOP-WS01015-01
真空转鼓机清洁规程
QS-AF03003-01
6-APA发酵车间中间体质量标准
偏差说明及结论：
确认人/日期：
复核人/日期：
4.5生产系统要素的评价
目的：
提供文字依据证明生产系统要素符合6-APA生产的工艺条件,从而保证此系统处理的各种物料符合质量标准。
系统要素
项目
评价方法
判断标准
设备
设备清洁
在每批产品生产准备开始前，检查各相关生产设备
所有的设备都是清洁的，没有前一批次生产的残留物
成品环境质量
温度和相对湿度
在每天的生产准备开始前，检查并记录受控区的温度及相对湿度，并在中途检查一次。
生产开始前的温度和湿度应在要求限度之内，有温、湿度记录。
温度18-26℃，湿度45-65%
公用及服务系统
用水
检查并记录下述各点用水的质量
水系统验证符合规定且水质稳定，粗洗水符合工艺用饮用水标准要求
原辅料
质量
每批使用前检查原辅料质量
原辅料报告单结果符合质量标准
生产人员
培训
查阅操作者技能培训表，了解是否已对操作者进行了设备操作方法及规程的培训。
操作者均已接受了岗位技能培训
---岗位设备清洁效果确认表见表B4.5-1
---环境确认表见表B4.5-2
---公用系统确认表见表B4.5-3
---人员因素评价表见表B4.5-4
---原辅料确认表见表B4.5-5
岗位设备清洁效果确认表
B4.5-1
设备名称
结果（√合格×不合格）
批号：
批号：
批号：
配制罐
种子罐
484m3发酵罐
发酵液储罐
真空转鼓过滤机
偏差说明及结论：
确认人/日期：
复核人/日期：
环境确认表
B4.5-2
环境因素
检查项目（√合格×不合格）
无菌室
□A级
生产现场
□生产现场是否整洁
偏差说明及结论：
确认人/日期：
复核人/日期：
公用系统确认表
B4.5-3
公用系统
检查项目（√合格×不合格）
工艺用水
□水质是否稳定，各用水点是否符合工艺用水要求
偏差说明及结论：
确认人/日期：
复核人/日期：
人员因素评价表
B4.5-4
生产人员
检查项目
人员数目
□是否有足够的人员保证生产
技能水平
□人员技能是否满足生产需要，现场提问
培训
□是否接受过操作规程的培训，检查培训记录
偏差说明及结论：
确认人/日期：
复核人/日期：
原辅料确认记录
B4.5-5
物料名称
检验报告单号
结果（√合格×不合格）
确认人/日期
偏差说明及结论：
确认人/日期：
复核人/日期：
4.6工艺描述和关键工艺参数
4.6.1工艺描述
通过生物培养技术挑选适合生产青霉素菌株，在其生长和繁殖过程中需要添加按一定比例组成的外源营养物质如糖类、蛋白质等，以提供能量和构成特定产特定产物需要的成分，供青霉素生产菌成长、繁殖和积累青霉素。
青霉素生产菌为耗氧微生物通过扩大培养，细胞达到所需量后在不同周期范围内保证通气、搅拌、温度、压力、补料等工艺控制从而完成青霉素的积累。
发酵液经转鼓过滤，除去杂质后可得滤液。
4.6.2关健工艺参数及控制标准
序号
工序
关键工艺参数及限度
控制标准
1
种子液培养
PH：
4.5-8.5
无菌检查：
无杂菌
菌浓：
20～40%
2
484m3发酵罐发酵液培养
pH：
5.8-6.7
无菌检查：
无杂菌
效价：
≥70000u/ml
苯乙酸残留：
发酵过程100-700mg/L,放罐≤400mg/L
氨氮残留：
发酵过程0.10-0.60g/L,放罐≤0.35g/L
3
过滤
PH:
6.5-7.5
外观：
黄褐色澄清液体PH:
6.5-7.5
透光率：
≥6.5%
温度：
＜15℃
平均效价：
≥32000u/ml，单罐效价：
≥30000u/ml，末罐效价：
≥28000u/ml
---种子液质量确认表见表B4.6-1
---种子液pH值统计表见表B4.6-2
---484m3发酵罐发酵液质量确认表见表B4.6-3
---484m3发酵罐发酵液pH统计表见表B4.6-4
---滤液质量确认表见表B4.6-5
---滤液pH值统计表见表B4.6-6
种子液质量确认表
B4.6-1
标准：
无菌检查：
无杂菌、菌浓：
20-40%
批号
结果
无菌检查
菌浓
偏差说明及结论：
确认人/日期：
复核人/日期：
种子液pH值统计表
B4.6-2
批号
备注
记录时间
pH测定结果
记录时间
pH测定结果
记录时间
pH测定结果
相关数值计算：
确认人/日期：
复核人/日期：
作X-MR图：
结论：
评价人/日期：
484m3发酵罐发酵液质量确认表
B4.6-3
标准：
无菌检查：
无杂菌，效价：
≥70000u/ml，苯乙酸残留：
发酵过程100-700mg/L、放罐≤400mg/L，
氨氮残留：
发酵过程0.10-0.60g/L、放罐≤0.35g/L。
批号
结果
无菌检查
效价
放罐苯乙酸残留
放罐氨氮残留
偏差说明及结论：
确认人/日期：
复核人/日期：
484m3发酵罐发酵液pH值统计表
B4.6-4
批号
备注
记录时间
pH测定结果
记录时间
pH测定结果
记录时间
pH测定结果
相关数值计算：
确认人/日期：
复核人/日期：
作X-MR图：
结论：
评价人/日期：
滤液质量确认表
B4.6-5
标准：
外观：
黄褐色澄清液体PH:
6.5-7.5，透光率：
≥6.5%，温度：
＜15℃，平均效价：
≥32000u/ml，单罐效价：
≥30000u/ml，末罐效价：
≥28000u/ml。
批号
结果
外观
透光率
温度
平均效价
末罐效价
偏差说明及结论：
确认人/日期：
复核人/日期：
滤液pH值统计表
B4.6-6
批号
备注
记录时间
pH测定结果
记录时间
pH测定结果
记录时间
pH测定结果
相关数值计算：
确认人/日期：
复核人/日期：
作X-MR图：
结论：
评价人/日期：
4.7验证方法
4.7.1数据的选取
本方案设计为同步性验证，选取6-APA连续3批，对重要工艺数据进行监控及统计分析。
并对产品的质量进行检测。
选取的3批批号为：
、、。
以每批操作数据进行数据分析。
即要求做X-MR控制图
4.7.2数据的分析方法
选用X-MR控制图
假定某一检验项目有20个检测数据，即X1X2X3X4X5……X20
a.计算平均值
=（∑Xi）/20
b.计算移动差距，即连续对子之差，并以绝对值表示：
X2-X1、X3-X2、X4-X3、X5-X4、……X20-X19。
共有19个绝对值。
c.计算平均移动极差
，即这19个绝对值的平均值。
d.计算控制限度
中心线，单值（X）图控制线及移动极差图控制线可由下式得到：
CLx=
CLR=
UCLx=
+E2
UCLR=D4
LCLx=
-E2
LCLR=D3
式中，UCL（UpperControlLimit）为控制上限；LCL（LowerControlLimit）为控制下限。
D3=0，D4=3.27，E2=2.66
e.以记录时间顺序为横坐标，以Xi为纵坐标作图。
分析：
若图中每一个原始检验结果均在控制限度范围之内，并且排列无缺陷，可以确定生产工艺具有可靠性和重现性，继续执行能获得同样质量的产品。
若图中少数点超出控制上限或下限，可查清原因对工艺参数必要的变更，以符合生产实际需要。
4.8根据相关数据填写验证报告。
4.9稳定性考察
4.9.1长期稳定性考察
对验证的三批产品留样进行长期稳定性考察，留样确认见表B4.9-1。
通过分析稳定性试验数据，以证明产品在其有效期内符合质量标准。
将稳定性考察结果分别附在工艺验证报告中。
4.9.2加速试验稳定性考察
对验证的三批产品留样进行加速试验，以考察产品的稳定性。
留样确认见表B4.9-2。
将稳定性考察结果附在工艺验证报告中。
5验证结论
---484m3发酵罐生产工艺验证评价及总结论见表B5-1
484m3发酵罐生产工艺验证评价及总结论
B5-1
偏差说明评价：
评价及结论：
报告人/日期：
审核人/日期：
总结论：
质量管理部负责人/日期：
6再验证
6.1当工艺路线出现较大变动时要重新进行验证，当个别原辅料或个别工艺参数出现变化时只对改变部分进行验证。
6.2当没有以上情况时，工艺再验证周期为三年。
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