执业师药物的结构与药物作用考试试题及答案p.docx

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执业师药物的结构与药物作用考试试题及答案p

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天星医考之《药学专业知识一》

第二章药物的结构与药物作用

（药物化学内容）

药物进入体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性一一药效和毒性。

不同结构的药物具有不同的活性，与肌体的作用不同。

药物一口服一与胃肠道黏膜接触一从一侧透过胃肠道上皮细胞膜一于另一侧从细胞中释放一进入附近毛细血管／滥巴管一血液循环一分布到各组织器官一发挥疗夔

第一节药物理化性质与药物活性

与活性有关的药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。

一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响

药物的溶解度、分配系数对渗透性会产生影响，直接影响药效

药物在体内发挥作用的前提是在体内水相和有机相要有一定的溶解度，即要有适宜的亲水性和亲脂性，才能透过生物膜，顺利到达作用部位。

脂水分配系数：

用于评价药物亲水性或亲脂性大小的标准。

C。

rg--表示药物在生物非水相的浓度

Cw．-表示药物在水中的浓度

常用其对数lgP来表示，反映了药物的在两相中溶解情况。

lgp值越大，则药物的脂溶性越高。

药物的体内过程是在水相和脂相间经多次分配实现的，因此要求药物既具有脂溶性又有水溶性。

即药物要有“适当”的分配系数，也就是有“适度”的亲脂性和亲水性，才能较好发挥药效。

（重要）

“适当”或“适度”而不是“越大”或“越小”。

结构非特异性药物，活性与药物的理化性质和脂水分配系数有关（考点）

作用于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性，才能透过血脑屏障，属于结构非特异性药物，如全身麻醉药，最适lgP在2左右，是脂溶性较高的药物（即C。

rg/Cw=100）。

影响药物脂水分配系数的因素——药物分子结构

1．分子中引入．OH、-C=O、-NH-、COOH、-S03极性增加，水溶性增大；

2．分子中引入烃基、卤素原子、脂环、苯环等非极性基团，脂溶性增大。

二、药物的酸碱陛、解离度和pKa对药效的影响

通常药物以非解离（游离状态分子）的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中成解离形式而起作用。

药物在体内解离的与非解离之间存在平衡，两种形式共存，其比例，与环境的（体液、血液等）pH有关，存在如下关系：

【HA]和[B']分别表示非解离型酸性药物和碱性药物的浓度。

[A']和【Im+】分别表示解离型酸性药物和碱性药物的浓度。

从上式得出：

酸性药物pK>pH，分子型药物所占比例高；当pK_pH时，非解离型和解离型药

物各占一半。

（考点）

酸性药物在pH低的胃中有利于吸收；如巴比妥类、水杨酸类。

碱性药物在pH高的小肠中有利于吸收；如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮。

解离常数（pKa）的应用：

计算出药物在胃液、肠液和血液中离子型和分子型的比率。

例：

巴比妥酸在其5位没有取代基，pKa值约4.12，在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，此时不能透过生物膜和血脑屏障，无镇静作用。

而当将其5位双取代以后，pKa值达到7.0-8.5之间，在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子形式存在，可进入中枢神经系统而起作用。

（要求能计算出pK=pH时的分子形式的比例）。

计算过程：

苯巴比妥：

pK=7.4，计算在pH=7.4的条件下，分子状态的药物的比例

lg[HA/A-]=pKa-pH=7.4-7.4=0

[HA/A-]=100=l

分子状态的百分比=1／（1+1）=0.5=50%

第二节药物结构与药物活性

（一）药物的主要结构骨架与药效团

药物分子构成=结构骨架（母核）+药效团（官能团）。

由结构骨架把各种药效团连接在一起。

结构骨架：

①碳氢原子组成的的脂肪烃环、芳烃环；②氮、氧、硫等杂原子的杂环。

（二）药物的典型官能团对生物活性影响

官能团能改变或影响药物与受体的结合、影响药物在体内的吸收和转运，最终影响药物的药效。

药物的典型官能团对生物活性影响

基团

影响

烃基（-R）

增加稳定性，变溶解度、解离度、分配系数，增加位阻。

卤素

分子间的电荷分布（作用强度）、脂溶性及药物作用时间。

羟基和巯基（-OH、

-SH）

增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。

醚类（R-O-R）

易于通过生物膜。

硫醚R-S-R

可氧化成亚砜或砜，影响与受体结合的能力、作用强度。

磺酸基、-S03H

水溶性和解离度增加，不易通过生物膜、毒性降低。

羧酸、-COOH

极性增加、增加活性。

羧酸酯-COOR

增大脂溶性，易被吸收，生物活性也较强，制备成前药。

酰胺

易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。

胺类

接收氢质子与生物酸大分子成盐、活性增加，活性：

伯胺>仲胺>叔胺。

季铵不易通过生物膜和血脑屏障，无中枢作用。

（一）药物化学结构对药物不良反应的影响

药物除了与作用靶标作用产生生物活性外，还会与体内的其他生物大分子作用产生治疗以外的作用，或干预体内的代谢过程，产生药物I药物相互作用，这些作用就是药物的毒副作用。

（二）药物与作用靶标结合的化学本质

药物与作用靶标的结合即生物大分子的作用，其化学本质就是通过一种作用力，这种作用力就是

键合力，如同两个化合物之间的反应，有共价键和非共价键两大类。

1．共价键键合类型

共价键键合是一种不可逆的结合形式，多发生在化学治疗药物的作用机制上。

例如：

烷化剂类抗肿瘤药物，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性。

2.非共价键的键合类型

非共价键键合是可逆的结合形式，其键合的形式有：

范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。

（考点：

非共价键的类型、可逆）

（1）氢键：

是药物和生物大分子作用的最基本化学键合形式，是一种弱化学键。

H的供体是：

-OR、-NH、-SH;

H受体：

杂环、羰基、二硫键等等。

（2）离子—偶极和偶极．偶极相互作用

极性的分子与离子的作用力为离子一偶极作用，两个极性分子的作用即偶极．偶极作用。

这种力虽

然很弱，但是对稳定药物受体复合物起到重要作用。

例如

（3）电荷转移复合物

发生在缺电子的分子和富电子分子之间，这种复合物实质是分子间的偶极_偶极相互作用。

烯烃、炔烃或芳环、某些杂环可以成为电子的供体。

（4）疏水性相互作用

药物中非极性部分与生物大分子非极性部分相互作用，由于亲脂性相近而结合紧密。

（5）范德华引力

是来自于分子间（非极性分子）暂时偶极产生的相互吸引。

暂时偶极的产生使得分子和分子或药物分子和生物大分子相互作用时得到弱性的引力。

范德华引力是非共价键键合方式中最弱的一种。

药物与生物大分子的相互作用有时不单纯是一种结合模式，可以同时存在多种作用力。

例如：

局部麻醉药普鲁卡因（Procaine）与受体的作用

存在偶极．偶极、静电引力、疏水性作用、范德华力。

考点：

能分析药物与受体作用的各种作用力。

（四）药物的手性特征及其对药物作用的影响

药物的对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，也存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同，有几种情况：

1．对映异构体之间具有等同的药理活性和强度

这类药物的作用往往是手性中心不涉及活性中心。

例如：

普罗帕酮的两个异构体，具有相同的抗心律失常作用。

2．对映异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同

例如氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体，产生的原因是对药物受体相互作用产生空间选择性。

又例：

萘普生的S异构体的抗炎活性是R异构体的20倍。

3．对映异构体中一个有活性，一个没有活性

例如抗高血压药物甲基多巴只有L型有效。

产生这种构型与恬性差异的原因，部分是来自受体对药物的空间结构要求比较严格。

4．对映异构体之间产生相反的活性

这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。

实例见下表

5．对映异构体之间产生不同类型的药理活性

这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式。

右丙氧酚是镇痛药，而左丙氧酚则为镇咳药，这两种对映体在临床上用于不同的目的。

对映异构体奎宁（Qumirw）为抗疟药，奎尼丁（Quinidine）则为抗心律失常药。

6．一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用

第三节药物化学结构与药物代谢

药物代谢：

是通过生物转化将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程。

药物的生物转化通常分为二相：

第1相生物转化：

也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。

第Ⅱ相生物转化：

是将第1相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合，生成极性更大、易溶于水和易排出体外的结合物。

主要与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽结合。

一、药物结构与第工相生物转化的规律

（一）芳环：

氧化代谢一环氧化合物_◆酚或二羟基化合物

在环氧化物阶段若和体内生物大分子如DNA或RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，

而使生物大分子失去活性，则产生毒性。

氧化反应的发生与体外相似，供电基使反应易发生，发生在邻对位；吸电基使反应难进行，发生在间位。

药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。

（二）烯烃和炔烃的药物

烯烃一环氧（稳定）一二羟基化合物

蛋白质、核酸等进行烷基化反应，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。

例如：

炔烃：

端基炔烃一烯酮一羧酸

非端基炔烃一酶烷基化反应，使酶不可逆的去活化。

（三）含饱和碳原子的药物（4种情况）

（1）长碳链末端甲基一羟基一羧基[∽-氧化]

（2）链末端倒数第二位碳一羟基

（3）支链的碳原子一羟基

例如：

抗癫痫药

（4）sp：

碳原子相邻的碳一羟基（重点）

包括：

羰基的a-碳原子、双键的a-碳原子、芳环的苄位碳原予

例如：

地西泮（羰基的a-碳原子）

例如：

芳环的苄位碳原子

（四）含卤素的药物

（1）直接与谷胱甘肽结合而代谢排出体外；

（2）氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应。

氧化脱卤素：

生成偕卤醇一消除卤氢酸得到一羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）

（五）胺类药物

可发生两种代谢：

N-脱烷基化和脱氨反应（碳单键断裂）；另一是发生N-氧化反应。

N-脱烷基化和脱氨反应：

具有a-氢原子的胺类，是这类药物的主要和重要的代谢途径之一。

N-脱烷基化的基团，取代基的体积越小越易脱去。

叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。

例如：

利多卡因脱第一个乙基比脱第二个乙基容易

N-氧化反应：

发生在叔胺和含氮芳杂环上。

（六）含氧的药物

含氧药物主要有醚类、醌类、酮类和羧酸类。

（1）醚类药物：

O-脱烷基一-OH一-C=O

（2）醇类和羧酸类

-OH一-C=O（羰基化合物）；

伯醇一醛一羧酸（氧化）；

仲醇一部分被氧化生成酮，部分不经氧化而直接经结合反应后直接排出体外。

例如：

非甾体抗炎药甲芬那酸

（3）酮类药物：

酮类一仲醇（还原）

不对称酮一引入新的手性碳原子，而产生光学异构体

例如：

（七）含硫的药物

主要有硫醚、含硫羰基化合物、亚砜和砜类

硫醚：

S．脱烷基一-SH和S-氧化一．S=O；

含硫的羰基：

脱硫；

亚砜：

砜或还原成硫醚。

（1）硫醚的S一脱烷基一巯基化合物

（2）硫醚的S一氧化反应：

一亚矾一砜

（3）含硫羰基：

氧化脱硫，变成氧

含硫羰基主要是碳琉双键（C=S）和磷．硫双键（P=S）的化合物，经氧化代谢后生成碳．氧双键（C=0）和磷．氧双键（P=O）。

-C=S-*-C-O

-P=S-+-P=O

例如：

硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥；抗肿瘤药物塞替派在体内可被脱硫代谢生成另一个抗肿瘤药物替哌。

（4）亚砜：

氧化成砜或还原成硫醚

例如：

非甾体抗炎药舒林酸（前药）

（八）含硝基的药物

芳香族硝基还原生成芳香胺基，-N02一NH2；

经历亚硝基、羟胺过程，羟胺毒性大可致癌和产生细胞毒性。

-N02-*-NO一-NHOH一-NH2。

例如：

氯霉素中的对硝基苯基经生物转化还原生成对氨基苯化合物

（九）酯和酰胺类药物一水解

主要有羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺一酸、醇或胺

R-OOCR—R-OH+R-COOH

R-ON02一ROH+HN03

R-OS02R-，ROH+RS03H

R-NH-COR-R-NH2+R-COOH

酰胺也可被N-氧化为羟胺，致癌毒性比较高。

己淘汰的药物非那西汀的毒性就是由于产生N_羟基化代谢产物所引起的。

N-氧化物，引起高铁血红蛋白症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。

第Ⅱ相生物转化：

是将第1相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，生成极性更大、易溶于水和易排出体外的结合物。

药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。

对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应。

（一）与葡萄糖醛酸的结合反应

是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可离解的羧基（pka3.2）和多个羟基，无生物活性、易溶于水和排出体外。

有四种类型：

O-、N-、S一和C一的葡萄糖醛苷化。

（考点）

例如：

如吗啡有3-酚羟基和6—仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成3-0-葡萄糖醛苷物和生成6-0-葡萄糖醛苷物。

（二）与硫酸的结合反应

不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。

参与基团主要有羟基、氨基、羟氨基。

只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化结合产物。

支气管扩张药沙丁胺醇，只有酚羟基能形成硫酸酯化结合物。

（三）与氨基酸的结合反应

是羧酸类药物代谢物的主要结合反应。

羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸以甘氨酸最为常见。

（四）与谷胱甘肽的结合反应

谷胱甘肽（GSH）是含有硫醇基团的三肽化合物，硫醇基（SH）具有较好亲核作用，在体内起到清除由于代谢产生的有害的亲电性物质。

谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应。

（五）乙酰化结合反应——去活化

乙酰化反应是含氮基团药物——伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼和酰肼等的一条重要的代谢途径。

形成的结合物水溶性变小（考点）。

乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应（考点）。

例如：

（六）甲基化结合反应——去活性

少见的代谢途径，对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要。

甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性（考点）。

参与甲基化反应的基团有酚羟基、胺基、巯基等。

与乙酰化相似，甲基化反应是降低被结合物的极性和亲水性（考点）。