年产2亿片阿奇霉素片剂的车间设计毕业作品.docx
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年产2亿片阿奇霉素片剂的车间设计毕业作品
年产2亿片阿奇霉素片剂的车间设计
摘要：
阿奇霉素是在红霉素结构上修饰以后得到的十五元环大环内酯类抗生素，其有效的克服了红霉素在酸性条件下容易失活的不足。
阿奇霉素比较常用的剂型是片剂，它的片剂主要包括普通片，缓释片和分散片。
目前我国生产阿奇霉素的企业虽然多，但是普遍缺乏国际竞争力。
本次设计的主要内容有厂址的选择，生产的工艺流程，物料衡算，车间的设置与选型等内容，通过这次设计，熟悉阿奇霉素的市场发展前景及其整个生产工艺过程，还有怎样使车间布置符合GMP要求。
关键词：
阿奇霉素片；工艺流程；车间布置
Designofanannualoutputof200000000piecesofazithromycintablets
Abstract:
Azithromycinisinerythromycinstructureafterthemodificationof15memberedmacrocycliclactoneantibiotics,iteffectivelyovercomestheerythromycinunderacidicconditionstothedeactivationofdeficiencies.Dosageformofazithromycintabletsismorecommonlyused,itstabletmainlygeneraltablets,sustained-releasetabletsanddispersibletablets.Atpresent,theproductionofazithromycinalthoughenterpriseinourcountry,butthelackofinternationalcompetitiveness.Maincontentofthedesignofthesiteselection,productionprocess,materialbalance,thesetupandselectionofworkshop,throughthedesign,familiarwithmarketdevelopmentprospectofazithromycinandtheentireproductionprocess,andhowtomakeworkshoplayoutinlinewiththeGMPrequirements.
Keywords:
Azithromycintablets;process;workshoplayout
引言
片剂
片剂就是指把主要的药物与辅助物料经过混合再压片而得到的固体制剂。
片剂的大小[1]:
直径为5-12mm,厚度为2-4mm,重量为0.1-0.6g。
1）片剂的类型
随着技术的进步，片剂的种类越来越多，但是普通片相对较多，还有分散片、含片、肠溶片等等。
2）片剂特点
a.剂量准确b.质量稳定
c.生物利用度较高d.携带方便
e..成本低
3）片剂辅料
药物一般都是由主药和辅料组成，辅料是药物制剂中不可缺少的一部分,辅料选择的好不好会直接影响到药物的质量，辅料应不与主药和其余辅料反应，并且对人体没有伤害。
4）辅料的作用:
a.确保药品质量b.延长储存期
c.对药物代谢产生好的影响d.降低毒副作用
e.赋予药物新的剂型
5）片剂的常用辅料按其用途分为以下几类：
（1）填充剂
填充剂可以调节片剂的体积，常用的填充剂有以下品种，有一些兼有粘合和崩解作用淀粉及可压性淀粉、糊精、糖粉、乳、甘露醇、硫酸钙二水物、磷酸氢钙、其他。
不少稀释剂与吸收剂亦有粘合或崩解作用,如淀粉。
（2）润湿剂和粘合剂
常用的润湿剂与粘合剂有以下品种：
水、乙醇、淀粉浆（糊）、糊精、糖浆、胶浆类、微晶纤维素、纤维素衍生物。
（3）崩解剂
片剂常用崩解剂有：
干燥淀粉、羧甲基淀粉（CMS-Na）、低取代羟丙基
（L-HPC）（膨胀度较淀粉大，崩解作用好）、泡腾崩解剂、表面活性剂。
（4）润滑剂
在压片之前一定要加入能减少颗粒或粉之间摩擦力的润滑剂，具有润滑作用的物料称为润滑剂。
一般经常用的润滑剂有：
硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000或6000、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶（白炭黑）。
阿奇霉素片剂
名称：
阿奇霉素片
主要成份：
阿奇霉素
化学名称：
（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基）氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-（二甲氨基）-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮
其化学结构式如下：
分子式：
C38H72N2O12n
分子量:
749.00
1）性状：
本片剂为白色片或者薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色[2]。
2）规格0.25g；0.5g
3）药理作用：
阿奇霉素是第一个药物氮杂大环内酯类抗生素,其作用机制是通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合,阻碍细菌转肽过程,抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。
4）适应症
（1）呼吸系统感染：
如中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎以及软组织感染；
（2）泌尿生殖系统感染：
沙眼衣原体所致单纯性生殖器感染、非淋菌性泌尿生殖道感染、非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染（需排除梅素螺旋体的合并感染）。
（3）皮肤及软组织感染：
如青春期痤疮、酒渣鼻。
（4）心血管疾病
（5）眼部、口腔和五官科的感染：
如沙眼；
（6）艾滋病的辅助治疗：
阿奇霉素可以作为艾滋病患者的弥漫性鸟分枝杆菌复合感染的辅助治疗[3]。
设计的目的、意义
阿奇霉素是在红霉素结构修饰以后得到的十五元环大环内酯类抗生素，其有效克服了红霉素在酸性条件下易失活的缺点，具有口服吸收好等优点，且在体内分布广，而且半衰期长，不良反应少，其应用与发展前景非常好，被列入今后10年畅销药之一。
到目前为止，在我国阿奇霉素的生产企业虽然很多，但因为生产技术不成熟，产品档次低，生产成本高，产量低等一系列问题，普遍缺乏国际竞争力[4]。
通过此次设计，掌握阿奇霉素的整个生产工程，了解药物从原料变成产品经需要过哪些步骤，以及了解怎样合理的设计才能够提高生产效益，除了巩固制药学相关知识外，还为将来从事制药相关工作打下一定的基础。
1.设计指导思想和原则
1.1指导思想
本设计根据工业生产的设计和生产的实际要求，根据药品生产质量的标准，模拟制药厂的一般生产过程，设计年产两亿片阿奇霉素片（0.25g）的生产过程，确定工艺流程，生产规模、厂房的布置以及生产的各种条件，从而来熟悉药品的生产过程以及厂房如何合理的规划，为以后从事和制药有关的工作奠定一定的基础。
1.2设计原则
此设计生产的是阿奇霉素片剂。
下面就是要确定工艺流程。
然后在根据工艺流程来选设备和材料。
因此，设计的顺序为：
先工艺，再设备，最后再进行车间的布局与设置。
而且一定要严格遵守药典对片剂生产的要求，还要符合GMP标准。
1.2.1厂址选择
选择厂址是首先要遵守国家的法律法规，并且要考虑到厂房面积大小，车间布局，厂址的选择应看得长远一些，跟着国家、乡镇的长远的规划、布局走，以免影响后期的发展。
更重要的是，因为药品是不像食品，它的生产要求很严格，所以厂址应选择在离车站，市中心较远且风向比较合适，卫生环境较好的地方，而且交通要发达，以减少运送成本。
窗体顶端
1.2.2工艺流程设计
在工程的设计中，工艺流程设计是所有设计中第一个进行项目，但是随着后面车间布置设计的进行，还需要不断的去做一些修改。
工艺流程可以说车间设计的核心东西，因为车间设计的目的在于生产产品，然而产品质量好与坏、经济效益高与低，都取决于生产工艺流程的可靠、合理和先进。
而且车间工艺设计的其它项目，如物料衡算，车间布局等等都是以工艺流程为基础的。
工艺流程设计指的就是用图和箭头把生产过程中用的仪器，物料等按顺序表示出来，通常把它作为施工的依据，维修时也会用它做参考。
1.2.3制剂车间的布置
根据GMP要求，制剂车间的设计应该遵循以下原则：
（1）车间的布局要根据工艺流程来，并且布局要有利于实际生产操作与管理，尽可能的节省空间。
（2）车间在布置时要防止交叉污染，人流、物流要分开，各种原材料、中间品、成品也要分开。
要做到人、物协调，合理布局。
（3）车间内应设有相对应的中间贮存区和其它辅助用房间。
（4）厂房的大小应与生产力的大小相适应，以减少资源的浪费。
（5）车间里面的光线，通风条件要好，根据实际生产情况，可以适当增设局部通风[5]。
1.2.4空调净化系统
其首要任务是控制室内浮游微粒及细菌对生产的污染。
使室内生产环境的空气洁净度符合工艺要求，根据GMP对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。
据药品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数。
2.工艺流程设计
2.1概述
工艺流程可以说车间设计的最重要的一部分，因为车间设计的目的在于生产产品，然而产品质量好与坏、经济效益高与低，都取决于生产工艺流程的可靠性、合理性和先进性。
工艺流程的设计主要包含下面几个步骤：
（1）确定所有流程的组成；
（2）确定工序划分以及环境卫生要求；
（3）确定载能介质的技术规格及流向；
（4）确定生产控制方法；
（5）确定安全技术措施；
（6）编写工艺操作规程。
2.2设计方案
2.2.1设计参数
（1）生产计划：
年生产2亿片阿奇霉素片剂的车间设计（0.25g）
（2）产品名称：
阿奇霉素片剂
（3）工作时间：
300天/年，8小时/天（单班）
（4）产品形状：
本品为薄膜包衣片
（5）产品包装：
6片×1板/盒
2.2.2阿奇霉素片的配料比
处方[6]：
阿奇霉素：
250g
填充剂：
淀粉179g
粘合剂：
预胶化淀粉浆150g
崩解剂：
羧甲基淀粉钠16g
崩解剂：
微晶纤维素5%
润滑剂：
硬脂酸镁1%
助流剂：
滑石粉2%
2.3阿奇霉素的生产工艺设计
在本设计中，本人先把主药阿奇霉素以及辅料先进行粉碎筛分，然后再将阿奇霉素和淀粉、羧甲基淀粉钠置于混合机中混合均匀，加入预胶化淀粉浆，然后混合制成软材，再过40目筛制成颗粒，于65℃干燥，加入硬脂酸镁和滑石粉，再混合均匀，测量阿奇霉素的含量并计算其片重，压片，再包薄膜衣，最后包装制得成品[7]。
2.3.1阿奇霉素的生产工艺流程
粉碎→筛分→混合、制粒→干燥→压片→包衣→包装→成品
2.3.2阿奇霉素的生产工艺流程框图
图2.1阿奇霉素片生产工艺流程框图
3.物料衡算
3.1生产能力
根据实际生产情况，开工因子=生产装置每年开工时间/年自然时间。
理论上，为了充分利用设备，开工因子应该尽量大。
但是在实际生产中，除了正常生产的生产时间外，还要减去设备维修、保养、停电以及放假等的时间，总共约65天，那么全年生产的时间约为365—65=300天。
3.2物料衡算
能量不可能凭空消失，物料的衡算要遵守质量守恒定律，也就是进入的等于出去的和损失的加起来，运用该定律可以得到物料平衡方程式。
因为本设计没有化学过程，只有物理过程，由质量守恒定律，物理过程的总物料平衡方程式为：
∑GI=∑GO+∑GA+∑GR（3-1）
其中∑GI→输入总物料量；
∑GO→输出的总物料量；
∑GA→物料在体系中的总累积量；
∑GR→物料在体系中的总损失量。
3.2.1衡算基准
（1）生产计划：
年产2亿片阿奇霉素片剂
（2）工作时间：
一年300天，每天8个小时，共300×8=2400h
（3）衡算基准：
每小时的生产能力：
÷2400=83333片（取83400）
（4）物料的处方（纯组分）：
阿奇霉素片处方[6]：
每1000片
表3.1阿奇霉素片处方
名称
质量（kg）
名称
质量（kg）
阿奇霉素
250g
淀粉
179g
羧甲基淀粉钠
16g
微晶纤维素
25g
滑石粉
10g
硬脂酸镁
5g
预胶化淀粉浆
150g
3.2.2物料在工艺流程中的损失百分比
药物生产中必然会有部分物料的损失，根据药厂生产的经验以及通过查略文献[8]，在片剂生产时，各单元的物料损失如下图：
粉碎0.2%筛分1.0%混合、制粒0.5%干燥0.3%压片1.0%
包衣0.2%包装
3.2.3计算生产所用物料理论值
阿奇霉素（年）=
=50000kg；
淀粉（年）=
=35800kg；
羧甲基淀粉钠（年）=
=3200kg；
预胶化淀粉浆理论值（年）=
=30000kg；
滑石粉（年）=
=2000kg；
硬脂酸镁（年）=
=1000kg；
微晶纤维素（年）=
=5000kg.
3.2.4计算实际所用物料值
（1）因为各步骤都有损失，所以年实际需求量为：
阿奇霉素：
50000/（1-0.2%）（1-1.0%）（1-0.5%）（1-0.3%）（1-1.0%）（1-0.2）=51631.6kg
淀粉：
35800/（1-0.2%）（1-1.0%）（1-0.5%）（1-0.3%）（1-1.0%）（1-0.2）=36968.2kg
羧甲基淀粉钠：
3200/（1-0.2%）（1-1.0%）（1-0.5%）（1-0.3%）（1-1.0%）（1-0.2）=3304.4kg
预胶化淀粉浆：
30000/（1-0.2%）（1-1.0%）（1-0.5%）（1-0.3%）（1-1.0%）（1-0.2）=30978.9kg
滑石粉：
2000/（1-0.2%）（1-1.0%）（1-0.5%）（1-0.3%）（1-1.0%）（1-0.2）=2065.3kg
硬脂酸镁：
1000/（1-0.2%）（1-1.0%）（1-0.5%）（1-0.3%）（1-1.0%）（1-0.2）=1032.6kg
微晶纤维素
5000/（1-0.2%）（1-1.0%）（1-0.5%）（1-0.3%）（1-1.0%）（1-0.2）=5163.2kg
表3.2阿奇霉素片剂的物料衡算表
输入物料
输出物料
序号
物料名称
质量（kg）
序号
物料名称
质量（kg）
1
阿奇霉素
51631.6
1
阿奇霉素片剂
127000
2
淀粉
36968.2
3
羧甲基淀粉钠
3304.4
4
预胶化淀粉浆
30978.9
2
损耗
4144.2
5
滑石粉
2065.3
6
硬脂酸镁
1032.6
7
微晶纤维素
5163.2
合计
131144.2
合计
131144.2
（2）阿奇霉素片的年生产天数按300天计算,每天八个小时.则每小时生产实际所用物料值为：
阿奇霉素51631.6/300/8=21.6kg/h
淀粉36968.2/300/8=15.4kg/h
羧甲基淀粉钠3304.4/300/8=1.4kg/h
预胶化淀粉浆30978.9/300/8=12.9kg/h
滑石粉2065.3/300/8=0.9kg/h
硬脂酸镁1032.6/300/8=0.5kg/h
微晶纤维素5163.2/300/8=2.2kg/h
3.3包装材料衡算
本品的包装规格为：
铝塑板：
6片/板说明书：
1张/盒
纸盒：
1板/盒
该片剂的包装材料损耗率如下表：
表3.3包装材料损耗率表
包装材料
铝塑板
说明书
纸盒
损耗率
0.1%
0.1%
0.2%
则由上表可得：
铝塑板
/6/99%=33670034个；
纸盒：
33670034个；
说明书：
33670034张
3.4物料流程框图
图3.4年产2亿片阿奇霉素片剂的物料流程方框图
4.设备选型
由上面的工艺流程设计可得，阿奇霉素片的生产过程主要分为粉碎、筛分、混合、制粒、干燥、压片、包衣这几个步骤[9],每一步的工艺流程所选设备如下：
4.1粉碎设备
粉碎是借助机械力或其它方法将大块固体物料破碎成适宜粒度的碎块或微粉的操作过程，粉碎可以减小颗粒尺寸，增加药品的比表面积,而且物料经过粉碎后，有助于药物混合均匀。
粉碎和产品的质量直接挂钩。
所以粉碎在药品的生产中具有重要的意义[21]。
粉碎的方法：
单独粉碎、混合粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、低温粉碎、闭塞粉碎、自由粉碎等等。
4.1.1常用的粉碎设备
表4.1常用粉碎机特性
粉碎机
机械力
产品粒度
适用范围
不适用
球磨机
撞击或研磨
35-200目
有毒、贵重物料
高硬度脆性药物
万能粉碎机
撞击
30-200目
脆性、韧性物料
易氧化及热敏性
振动磨
冲击、研磨、剪切
25-200目
中硬度脆性药物
高硬度脆性药物
气流粉碎机
冲击、碰撞和摩擦
200-325目
热敏性物料及无菌粉末
高硬度脆性药物
滚筒式粉碎机
压缩
200-325目
低硬度脆性药物
高硬度粘性物料
4.1.2粉碎设备选型
考虑到该设计对的工艺及产量要求、厂房大小及粉碎机的结构和特点，在本设计中选用万能粉碎机，由于阿奇霉素片一天实际原辅料投料437.2kg，其中阿奇霉素每天需要生产172.1kg，其余辅料每天需生产265.1kg.主药和辅料一般不可以一起粉碎，所以选择了两台粉碎机，通过查阅资料[20]，对比各种粉碎机的生产能力，选用型号WFS-250,生产能力为2-50kg/h的万能粉碎机两台，WFS-250系列粉碎机技术参数如下：
表4.2WFS-250万能粉碎机的参数表
主轴转速转/分
8000
总功率kw
7.3
生产能力公斤/小时
2-50kg/h
进料粒度
<5mm
出料粒度（目）
80-320
外形尺寸（W×L×H）毫米
2000×800×1800
整机净重公斤
500kg
4.2筛分设备
筛分是将原来就松散的颗粒通过筛孔，按照颗粒大小分成两种或两种以上不同粒级的过程，物料的分级对药品的生产以及提高药品的质量是一个比较重要的操作。
4.2.1常用筛分设备
表4.3常用筛分设备
名称
特点
振动筛
分离的效果比较好，单位筛面积处理量大，占地面积小，重量轻。
微细分级机
分级范围广，分级精度高，可与各种粉碎机配套使用。
摇动筛
其生产率和筛分效率都比较高。
但是是动力平衡差。
中国药典对药粉粉末有明确要求：
表4.4中国药典标准筛规格
筛号
筛孔内径/μm（平均）
相当于工业用筛目数
1（最大）
2000±70
10
2
850±29
24
3
355±13
50
4
250±9.9
65
5
180±7.6
80
6
150±6.6
100
7
125±5.8
120
8
90±4.6
150
9
75±4.1
200
表4.5中国药典药粉等级规格
药筛号
等级
标准
1号
最粗粉
1号100%,3号<20%
2号
粗粉
2号100%,4号<40%
3号
4号
中粉
4号100%,5号<60%
5号
细粉
5号100%,6号>95%
6号
最细粉
6号100%,7号>95%
7号
8号
极细粉
8号100%,9号>95%
对于阿奇霉素片，其制剂要求为细粉。
因此，在本设计中选则5号筛
4.2.2筛分设备选型
因为振动筛的分离效果好,且单位筛面处理量大,占地面积小,重量比较轻等等优点，并且考虑到此设计为阿奇霉素片剂的工艺、产量要求以及厂房空间大小，因此在本设计中主药阿奇霉素和辅料都型号为ZSY-350旋涡振荡筛，其生产能力为60-200kg/h。
表4.6ZSY系列旋涡振荡筛参数
型号
生产能力
（kg/h）
过筛数目（目）
电机功率（kw）
电机转速（rpm）
外形尺寸
（mm）
重量
（kg）
ZSY-350
600-200
8-200
0.37
1450
540*540*900
100
ZSY-500
100-300
8-200
0.55
1450
650*650*1050
120
ZSY-800
150-800
8-200
0.75
1450
800*800*800
175
ZSY-1500
200-1500
8-200
1.1
1450
950*950*1250
245
4.3混合、制粒设备
混合是指用机械方法使两种或两种以上的固体颗粒相互分散而达到均匀状态的操作过程，是片剂、冲剂、散剂、胶囊剂、丸剂等固体制剂生产中的一个基本单元操作。
原料药和辅料经粉碎，筛分，混合并制成软材后，还需进一步制成一定粒度的颗粒，以供压片之用，该操作过程称为制粒。
制粒过程可在制粒机中完成，制得的颗粒应具有良好的流动性和可压缩性，并具有适宜的机械强度，能经受住装卸与混合操作的破坏，但在冲模内受压时，颗粒应破碎。
现在湿法制粒装备[10]已发展到高速湿法制粒，而其中高速混合制粒机是近年来发展的比较快、应用得最多的制粒设备，亦是最经济的。
其把混合与制粒工艺合在一起，并在全封闭的容器内进行。
其特点是既节约了时间又满足了GMP要求，混合效果好、生产效率高、颗粒与球度佳、流动性好、易清洗无污染、含量稳定和能耗低等。
4.3.1混合、制粒设备选型
考虑到本设计阿奇霉素片剂的工艺、产量要求及厂房的空间，以及混合制粒机的特点本人选择HLSG智能型高效湿法混合制粒机[11]，其型号是HLSG—100，该设备可在在同一封闭容器内完成混合一制粒，工艺缩减，符合GMP规范。
整个操作具有严格的安全保护措施。
表4.7HLSG智能型高效湿法混合制粒机参数
项目
单位
HGSG-50
HGSG-100
HGSG-200
HGSG-400
总容积
L
70
120
270
500
工作容积
L
10-45
20-80
50-180
100-330
投料量
kg
6—30
10-50
40-100
80-200
搅拌桨转速
r.p.m
25-550
15-350
6-230
5-160
电机功率
kw
5.5
11
15
22
切割刀转速
k.p.m
300-2850
300-2850
300-2850
150-1440
电机功率
kw
2.2
3
5.5
7.5
机重
kg
500
700
1200
2200
外形尺寸
mm
1700*730*1650
1750*780*1750
2115*1615*2350
2700*1565*2235
4.4干燥设备
干燥是为了控制药品内的水分含量，保证药品的质量。
4.4.1常见的干燥设备
厢式干燥器[12]
（1）该干燥设备适应性能力强、易装卸，
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