口服曲坦类药物META.docx

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口服曲坦类药物META

口服曲坦类药物（5-HT1B/1D受体兴奋剂）对偏头痛的急性医治：

53项实验的meta分析

MichelDFerrari,KristaIRoon,RichardBLipton,PeterJGoadsby

摘要：

背景：

曲坦，一种选择性的5-HT1B/1D受体兴奋剂，是有专门好的科学原理的医治偏头痛急性发作的药物。

临床上将有7种曲坦类药物可供选择，使得有充分证据基础的指南成为必需。

曲坦类实验有相似的设计，增进了Meta分析，这将给临床利用曲坦类药物提供基础。

方式：

咱们向药物厂商和独立于公司实验的要紧研究者搜集所有研究口服曲坦类药物医治偏头痛的双盲、随机、平行实验的病人原始数据。

咱们计算出所有关于疗效和耐受参数的整体概数，并别离归纳了直接的比较实验。

结果：

53项临床实验（12个未发表）涵盖了符合标准的24089名患者。

100mg舒马曲坦2h头痛响应（疼痛从中重度降为轻度或无）的平均结果是59%（95%CI57–60），2h头痛消失率（头痛完全消失）29%（27–30），疼痛持续减缓（2h头痛消失，没有头痛再发或在2-24h服用急救药）20%（18–21），一致性（三次发作中至少有两次响应）为67%（63–70）。

减去安慰剂的至少又一次不良时刻（AE）的患者比例为：

13%（8–18），至少一次中枢神经系统不良反映事件6%（3–9），至少一次胸部不良反映事件1·9%（1·0–2·7）。

与这些数据相较，利扎曲坦具有较好的疗效和和相似的一致性，可是耐受性较低；阿莫曲坦显示2h的疗效相似可是比其他的稍好；那拉曲坦和依来曲坦显示疗效较低但耐受性较好；和5mg的佐米曲坦，40mg依来曲坦和5mg利扎曲坦显示超级相似的结果。

这22项直接比较曲坦类实验的结果显示的整体类型相似。

咱们没有收到关于frovatriptan的数据，可是可用的公共数据显示其疗效较低。

说明：

在市面上的剂型中。

所有的口服曲坦都是有效且耐受性良好的。

10mg利扎曲坦、80mg依来曲坦和阿莫曲坦提供了一贯成功的最高的可能性。

介绍：

偏头痛是一种常见的，慢性，多种因素的神经血管紊乱，要紧表现为：

反复发作，致残的重度头痛，植物神经系统功能紊乱，在达到三分之一的患者中，会显现神经学方面的预兆病症。

麦角胺衍生物被用来作为资料偏头痛的唯一特异性医治，尽管它有很多的局限性。

随着对偏头痛神经生物学和5-HT明白得的加深，发觉了新型的5-HT1b/1d受体兴奋剂----曲坦类药物。

它们有三重作用机制：

颅内血管收缩；外周三叉神经抑制和抑制通过三叉神经复合体的二级神经元的传导。

这些作用机制的相关重要性尚未确信。

和麦角胺相较，曲坦类有选择性的药理作用，简单并一致的药代动力学，大量证据基础的处方指南，已被普遍却确认的疗效，较少的副反映和成立了专门好的平安性的记录，固然，它是一些冠心病的禁忌。

尽管价钱高，曲坦在大部份患者身上的作用都比麦角胺要好。

考虑到临床上马上有7种曲坦类药物能够选用，医生需要加倍有充分证据的指南去指导他们选择有一致疗效曲坦类药物。

目前只有几种曲坦的作用比较实验，固然不可能比较所有的曲坦。

尽管这些研究被以为是药物比较的金标准，也有其他一些说明使他们的说明复杂化。

曲坦类的实验在方式和研究人群上有超级的相似性，促使了用meta分析来总结这些研究中不同曲坦的疗效和耐受性。

以前的曲坦的meta分析是成立在对已经发表的实验的总结上，只分析了有限的成份、剂型、结果和不良反映。

尽管许多药物在偏头痛发作时的吸收都延时了，更多的患者偏向于口服剂型，它们占了所有曲坦的80%以上的处方（HMansbach,GlaxoSmithKline,，个人交流）。

因此，咱们要紧集中讨论口服剂型。

舒马曲坦有注射给药剂型，这将另外讨论。

方式

急性偏头痛实验的临床评估

有代表性的：

患者被指示在4-8小时中重度疼痛时医治偏头痛，疼痛强度指标有四个范围（0=无痛；1=轻度；2=中度；3=重度）。

大部份研究的要紧终点是有头痛响应的患者比例（如：

在服药2h后疼痛转为轻度或无痛）。

此刻2小时疼痛消失的患者比例已成为更好的指标，也更与临床相关的要紧终点。

[10,16,17]疼痛可能有时在第一次减缓后的24小时内再发，这需要再次给药。

[1,18-20]这很不方便，也可能致使药物滥用。

[21,22]头痛再发（如头痛响应的患者比例）的简单比较没有说明初始减缓率的不同和急救药物的利用，这可能有误导性。

[10,11,23]咱们因此推荐利用疼痛持续减缓：

用药后2h疼痛消失的患者比例，而且没有再发中重度头痛，在用药后2-24小时内也没有利用任何急救药物。

[1,10,23]这代表了理想的有效的终点（确实是，患者在头痛发作后只服用一次药物去终止疼痛，且至少持续24小时），但这也是一个很达到的终点。

[16]注意，依照那个地址的概念，只再发了轻度头痛是无需利用急救药的，这也可不能被记录。

固然，咱们也不把它当做是在临床上的显著的再次发作。

患者也通过再发高度评判一贯的疗效（intrapatient一致性），有响应（或疼痛消失）的患者

口服曲坦类药物的meta分析

在发表的英文实验的系统回忆后，咱们给所有六家生产曲坦的药物厂家寄去了一份标准信。

信中，咱们论述了这次实验的目的和标准程序。

并向他们索取那些利用他们药物的所有的随机对如实验的患者的原始数据（不管是发表的和未发表的）。

五家企业提供了所有的需要的数据。

Vanguard（此刻的Vernalis）拒绝公布任何关于foratriptan的信息，因此数据从国会摘要里提取。

有可能的话，咱们咱们交叉比对所有的发表的和现有的数据。

另外，咱们也向那些非厂商赞助的曲坦类研究的主演研究者们提出了一样的请求。

在初稿按打算提交日的两个月前，这些公司收到这些只关于他们的药物的分析结果（不是说明），他们被要求对数据的准确性进行核查，数据库在2000年11月1日关闭。

包括的研究和数据

研究必需符合以下的遴选标准：

随机、双盲、对照（安慰剂或阳性对照）的临床实验；偏头痛患者（年龄18-65周岁）符合国际头痛协会标准的中重度头痛发作的8小时内采取医治的；利用临床推荐剂量的口服曲坦进行医治的；用四级头痛标准来划分头痛分级的。

[11]咱们总共评估了76项临床实验：

53项实验符合选择标准，23个被排除（见网状表1和2，在柳叶刀网站上（），被排除的最大的缘故是缺乏对照组，利用的非推荐剂量，或是参加实验的人群（如：

青青年）。

在进行meta分析时（每一名患者只讨论第一次的研究的发作），咱们组合了安慰剂对如实验的数据，不管有无阳性对照。

有阳性对照的实验的数据也被单独进行了分析。

就利扎曲坦而言，不管是传统的口服片仍是口腔崩解片的结果都被组合起来，只要实验的设计和结果是完全相同的。

患者以至少发生一次不良反映事件（AE，任何AE）被分类，主若是轻度的或短暂的发生在头上、颈部、胸部或四肢的麻木感、感觉异样、温热感；不常发生的头晕、脸红、颈部疼痛或僵硬。

中枢神经系统的不良反映指的是至少发生一次中枢神经系统不良反映事件的患者比例包括：

异样的梦，兴奋、失语症、共济失调、困惑、头晕、困倦、语言障碍、思维异样、震颤、眩晕、其他神经病学灶的病症。

胸部不良反映事件是指：

有至少发生一次胸部不良反映事件的患者比例，包括：

胸部压迫感、胸痛、臂部发射状疼痛、其他的胸部感觉、臂膀繁重、胸短、心悸和焦虑。

统计分析

咱们用随机效应模型评估了曲坦类药物和安慰剂的研究终点的不同。

[25]这些模型通过假设每一个模型都有独特的研究终点，归并了不同研究中的研究终点的潜在的不同性。

[26]咱们用2测试来评估观看到的研究终点的同次性。

[27]没有研究终点显示所有曲坦的的同次性。

结果：

舒马曲坦是第一个也是处方得最多的一种曲坦：

大多数欧洲国家利用100mg为起始量，但是南美和其他的一些国家利用50mg。

[10,29]咱们选择100mg作为单一的参考剂量，是有很多缘故的。

图1A显示了平均的绝对照率和减去安慰剂的比率和2小时头痛响应的95%CI。

与100mg的数码曲坦相较（平均59%[95%CI57-60]），显示10mg的利扎曲坦和80mg的依来曲坦更高。

的那拉曲坦、20mg的依来曲坦和的frovatriptan（只是从摘要中取得数据）响应率要低些。

的佐米曲坦与100mg的舒马曲坦相较响应率稍高（p<0·05），但是50mg的舒马曲坦、5mg的佐米曲坦和5mg的利扎曲坦之间的不同不显著。

在其他的曲坦和剂量上也没有不同。

减去安慰剂的测试值显示在大多数的曲坦间有更宽的CI和重迭（平均100mg舒马曲坦=29%[95%CI26–34]）。

80mg的依来曲坦有持续的显著的正面不同（42%[95%CI36–48]），的frovatriptan有负面不同（17%[95%CI13–20]）。

图1B显示:

每种曲坦的头痛消失率。

与100mg的舒马曲坦相较（29%[95%CI27–30]），25mg的舒马曲坦，的那拉曲坦、和20mg的依来曲坦显示更低的平均绝对头痛消失率，但是80mg的依来曲坦、的阿莫曲坦和10mg的利扎曲坦显示更高的测量值。

其他的曲坦和剂量与100mg的舒马曲坦相较没有明显的不同。

减去安慰剂的测量值（100mg的舒马曲坦19%[95%CI17–22]）显著高于10mg的利扎曲坦和80mg的依来曲坦。

表一：

绝对的和减去安慰剂的2h有效率的结果

A:

头痛响应率；B：

头痛消失率。

每一个曲坦的平均的和95%的CIs。

灰色阴影部份是舒马曲坦100mg的95%CIs。

表二：

2-24小时的复发率和疼痛持续消失率

A:

头痛复发率；B：

疼痛持续消失率。

没个曲坦均给出了平均和95%CI值。

灰色的阴影部份是舒马曲坦100mg的95%CI值。

那拉曲坦的复发率是用药后4-24h内的（与原始的发表文章中的相同）和用药后2-24h的（从头计算后的数据）。

与100mg的舒马曲坦（30%[95%CI27–33]）相较，40mg和80mg的依来曲坦的复发率要低些，5mg和10mg的利扎曲坦的复发率要高些（图2A）。

的那拉曲坦的复发率较低，可是这是基于4h的头痛响应而不是2h的头痛响应，因此这不是直接的比较。

其他的复发率重叠。

孤立的比较复发率可能被误导，因此咱们比较了疼痛持续消失率（图2B）。

那些所有实验的能够取得的数据被计算，posthoc。

与舒马曲坦100mg（20%[95%CI18–21]）相较，10mg利扎曲坦、依来曲坦80mg、阿莫曲坦的疼痛持续消失率高些，依来曲坦20mg的要低些。

舒马曲坦25mg和那拉曲坦趋向于显示较低的测量值。

但是没有其他曲坦的不同被报导。

因为关于有紧接着安慰剂的响应后的复发的说明还不清楚，没有减去安慰剂的持续疼痛消失率被计算出。

只有在少数的研究中研究了安慰剂对照的intrapatient关于多种发作的有效性的一致性。

没有关于这方面的25mg和50mg的舒马曲坦的研究，和5mg佐米曲坦，和5mg利扎曲坦的研究。

所有的药物（除10mg利扎曲坦）的检测均为平行对照的实验设计、用其他的阳性药物或安慰剂医治持续三次的发作（图3）。

这些研究显示持续缺乏头痛响应是很少见的：

患者中三次医治中至少有一次头痛响应的发生率为79-89%（安慰剂：

大约50%），头痛消失率为51-59%（安慰剂：

18%。

患者中在三次发作中至少有两次发作有效的发生率为47-72%（安慰剂：

17-33%）头痛消失率为14-42%（安慰剂3-13%），舒马曲坦100mg和阿莫曲坦的一致性最高（可是那个地址的安慰剂的比率也很高），那拉曲坦和25mg的舒马曲坦的比率较低。

三次发作中均有相应的患者发生率为16-47%（安慰剂：

高达9%），头痛消失率为1-17%（安慰剂：

<2%），舒马曲坦100mg和阿莫曲坦的一致性最高（安慰剂的比率也高）。

利扎曲坦10mg的一致性有一项关于四次发作的双盲、交叉实验，实验中五组患者组里有四组中随意分散着有一次的发作利用安慰剂的。

[30]那个研究特殊的设计使得与其他的一致性的比较变得困难，尽管，看起来这不太可能增加一致性的概率。

所有三次发作的一致性的比率是最高的：

三次中至少一次的响应率（和疼痛消失率）是96%（77%）。

三次发作中至少有两次的是60%（20%）。

在一个125人的小群体里，患者服用利扎曲坦医治持续三次的头痛发作，没有优先利用安慰剂，结果是相似的：

三次中至少两次的响应率（和疼痛消失）的比率是87%（42%），三次的比率是50%（16%）。

在图4中，测试值大于0显示阳性药物发生不良反映事件的概率高于安慰剂。

横跨零线的狭小的95%CIs区间的值显示安慰剂效应的发生率。

舒马曲坦100mg有着平均的减去安慰剂的效应比率。

，任何不良反映事件的比例是13%（95%CI8–18）。

其他曲坦的比率重叠，除那拉曲坦和阿莫曲坦的值较低，这与安慰剂也没有不同。

当只包括不良反映事件时显现了一种相似的类型，包括那些被实验研究者沉思熟虑的药物相关（数据没有显示）的不良反映事件。

中枢神经系统的不良反映事件，与舒马曲坦100mg（6%[95%CI3–9]）相较，依来曲坦80mg的值高些，阿莫曲坦的值低些。

其他所有曲坦的发生率重叠。

另外，安慰剂和舒马曲坦的比较结果还在细节上做了讨论。

[10]这些数据充当用来比较不同公司指导的实验的方式不同的内部标准。

安慰剂的比率证明了大多数公司实验的一致性，除阿莫曲坦的超级的有效性和低的不良反映时刻发生率。

和依来曲坦研究的超级低的有效性和高的AE发生率。

舒马曲坦在不同公司各项研究中的疗效有专门好的一致性，除在和依来曲坦的比较中低的疼痛消失率和疼痛持续减缓率。

舒马曲坦的AE发生率超级明显，在与阿莫曲坦的比较中显著的要低。

表格3归纳了22种合格的曲坦，比较了一种曲坦和另一种曲坦或麦角胺。

另外他们在细节上进行了评估。

[10]这两个指出的复合制剂的要紧疗效和AE的不同（和95%CIs）被列出来；要紧的研究终点和适当的统计学方式用灰色的标识表示出。

整体上来讲不同较小，本来估量有效复合制剂相较成效要好的，可是荟萃分析显示所有的类型超级相似。

图3：

内部个体的一致性

每一个曲坦3次发作中至少有一次，三次发作中至少有两次，和全数三次的2h头痛响应和头痛消失。

数据以群体结果和95%CI的形式显示。

关于每一个药物，白色的条状显示安慰剂的一致性。

关于利扎曲坦，由于实验设计的不同，没有被计算出。

S=舒马曲坦.N=那拉曲坦.R=利扎曲坦.E=依来曲坦.A=阿莫曲坦.

讨论：

咱们利用了两种补充的方式来比较口服曲坦的疗效和耐受性：

一项大型的所有的可用的、高效的、随机的、安慰剂对照的临床实验的荟萃分析和所有比较研究的单独分析。

咱们的荟萃分析利用了全然上有相似实验设计的研究，因此能够简要推导出所有的符合制剂的疗效和耐受性。

利用减去安慰剂对照的测量许诺在可能阻碍接货的因素的研究的局部的方式学的调整。

随机的头对头的比较实验的最大优势是它们内部的有效性。

但是，有些因素比如患者选择、研究大小和药品的包装可能限制了临床实验结果的普遍性。

[10]另外，不太可能比较所有的曲坦。

安慰剂对如实验（均包括绝对的和减去安慰剂的比率，阳性安慰剂的比率）的结果的荟萃分析和头对头研究药物最大的相似性：

增强了结论的有效性。

药物的平安性只有在进行长期大范围的临床利用才能被准确的评判。

尽管与麦角胺相较要少[3,4]对曲坦类的最大的关切集中在其对冠状动脉可能的收缩。

这加重了胸部病症的发生率，有时类似心绞痛，[33]通常潜在的药理机制，但是，不是心肌虚弱局部缺血。

[1,2]当患者被警告这些事件，他们就很少引发问题。

[1,33]一个最近的长期的上市后的回忆得出如此的结论只要冠心病和有要紧危险因素的患者不利用，那就极少会显现问题。

[9]既然没有临床上的在冠状动脉收缩的的重要不同，曲坦的平安性都差不多。

整体上不良反映事件的发生率的不同必需被谨慎的说明，因为它们反映了至少发生一次AE的患者的比例，不考虑他们的数量、性质或强度；轻微的和显著的AE因此被归并在一路。

另外，在阿莫曲坦的研究中，安慰剂和舒马曲坦的AE发生率超级低。

那个发觉能够显示不同的搜集和概念不良反映事件的方式,研究的群体的不良反映事件的准入标准较高，或二者兼有。

所有的口服曲坦都比安慰剂更有效。

持续缺乏响应的现象很少见，大约79-89%的患者至少三次发作的医治中又一次有响应。

各曲坦间的不同很小，但个别患者与临床相关。

与舒马曲坦100mg相较，阿莫曲坦的头痛消失率稍高，为24%，疼痛持续减缓率为30%，不良反映为57%。

依来曲坦80mg在响应率高10%，疼痛持续减缓率高25%，但是利扎曲坦10mg响应率高17%，疼痛消失高38%,疼痛持续减缓高25%。

当包括了所有三次发作的一致性时，利扎曲坦的百分比乃至更高（响应率67%，疼痛消失率58%）。

上面的表格测量了口服曲坦和舒马曲坦的在疗效和耐受性比较。

三种复合物显示了有利的结果：

利扎曲坦10mg、依来曲坦80mg和阿莫曲坦。

在阿莫曲坦的实验中，安慰剂的有效性超级的高，而且舒马曲坦和安慰剂的不良反映事件的发生率超级的低。

这说明这些研究中的患者更具有疗效响应，而且对AE的检测的门坎较高。

但是，在与在与舒马曲坦100mg的头对头比较中，阿莫曲坦维持了它耐受性的优势（表3）。

在和依来曲坦的直接比较的实验中，舒马曲坦（而不是依来曲坦）是装在胶囊里的（为了掩盖用意），而且和其他的曲坦相较，在头痛小时方面，表现超级不佳。

在一个药代动力学的研究里，被装在胶囊里的舒马曲坦与正常的舒马曲坦相较，其初期的吸收延迟了，可是开放性的2h的响应率是相同的。

[34]关于其他的化合物，不同较小，优势偏爱舒马曲坦100mg、舒马曲坦50mg、佐米曲坦和5mg、利扎曲坦5mg和依来曲坦40mg，其有效性和耐受性与舒马曲坦100mg相较都超级相似。

舒马曲坦25mg、那拉曲坦和依来曲坦20mg的疗效较差，可是耐受性更好。

没有收到Frovatriptan曲坦的数据，其数据也没有发表。

依照会议摘要得出如此的结论：

头痛响应（41%，安慰剂21%）疼痛消失率（12%，安慰剂3%），均低于其他的曲坦。

复发率和AE发生率与舒马曲坦100mg没有显著不同，因此，其宣称的更好的心血管平安性是不成立的并有潜在的危险。

[10]

患者的特点和偏好多样，对曲坦的个人的反映是不可预测的。

寻觅最好的医治方式可能需要反复尝试：

若是一种曲坦失败了，可能会转为尝试另外一种曲坦并取得成功。

因此医生需要不止一种曲坦以便给偏头痛患者提供最好的医治方式。

利扎曲坦10mg（专门是需要一致性和需要实现头痛快速消失的患者），依来曲坦80mg（尤其是患者对高效和低复发率的需求高于对耐受性的需求的患者），阿莫曲坦（专门是患者偏爱高的耐受性和好的疗效时），这几种曲坦的成功有专门大的相似性。

50mg的舒马曲坦和100mg的舒马曲坦有专门好的疗效和耐受性，并目前为止是有最长的临床利用体会。

舒马曲坦还有个特殊的地址，确实是其有非口服剂型，能够用于特定的医治；6mg的皮下剂型是最有效的偏头痛的急性医治方式，但这也与高的不良反映事件和自我注射的需求相关。

[35]和5mg的佐米曲坦关于很多患者而言都是个不错的选择，它没有大的优势可是也没有大的缺点。

因为缺乏数据，不能充分的评判Frovatriptan，可是目前看不出其有任何的特殊优势。

奉献者：

MDFerrari发起，和谐而且监督了这项研究，而且帮忙了荟萃分析的设计，数据处置，结果的说明，而且写出这篇论文。

KIRoon负责与实验的研究者和七种曲坦厂商的联系和和谐，搜集原始的患者数据，检查数据的有效性。

她负责了原始的数据分析和统计，而且说明数据，撰写论文。

RBLipton和PJGoadsby设计了荟萃分析的实验设计、数据分析、结果说明、撰写论文。

利益冲突的陈述：

MDFerrari’s的薪水完全由LCMC（兰顿大学医学中心）支付。

他受到以下机构的咨询和产品支持：

Allergan,Almirall,AstraZeneca,oehringer,GlaxoWellcome,Merck,Sharpe&Dohme,Pfizer,mithKlineBeecham,VanguardMedica;grantsupportfromGlaxoWellcome,Merck,Sharpe&Dohme;andindependentsupportfromNWO,Asclepiade,MigraineTrust,DutchBrainTrust,BiomedEC,DutchHeartFoundation,andtheGiselaThierJGoadsby’ssalaryisfullycoveredbyWellcomeTrust.Hehasreceived:

consultancyandindustrysupportfromAllergan,Almirall,AstraZeneca,Boehringer,GlaxoWellcome,Merck,Sharpe&Dohme,Pfizer,SmithKlineBeecham,VanguardMedica;grantsupportfromWellcomeTrust,MigraineTrust,BrainResearchTrust/ION;aclinicalstaffsalaryfromSKB,AstraZeneca,GlaxoWellcome,andPfizer,

AstraZeneca,SKB.RBLiptonhasreceivedfinancialsupportintheformofresearchgrantsasaprincipalinvestigator,consultingfees,andlecturehonorariafromseveraltriptanmanufacturers（Astra-Zeneca,Elan/Vanguard,GlaxoWellcome,Merck,Sharpe&Dohme,Pfizer）.

他的大部份资金由其雇主提供。

鸣谢：

咱们感激以下医药公司和提供数据和耐心回答相关问题的同仁：

GlaxoWellcome（sumatriptanandnaratriptan）:

DianeJBoswell,ScottBMcNeal,GaylaPPutman,JaneSaiers,ReijoSalonen;AstraZeneca（zolmitriptan）:

DavidLee,JamesSawyer,AndrewAMStone;MerckSharp&Dohme（rizatriptan）:

ChristopherLines,EricSandquist;Pfizer（eletriptan）:

ScottHaugie,

NevilleJackson,PhilPoole,JohnASchalhoub;Almirall（almotriptan）:

XavierCarabarrocas,PauFerrer,JosePalacios.咱们感激TondeCraen（兰顿大学医学中心,LUMC）提出的统计学和方式学的建议。

PJGoads由MigraineTrust和WellcomeTrust提供支持，是Wellcome高级研究成员。

参考文献：

1FerrariMD.Migraine.Lancet1998;351:

1043–51.

2LanceJW,GoadsbyP