乳腺癌用药临床应用指导原则版.docx

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乳腺癌用药临床应用指导原则版

乳腺癌用药临床应用指导原则

一、曲妥珠单抗trastuzumab

制剂与规格：

注射剂：

440mg（20ml）/瓶

适应证：

1.复发转移性乳腺癌：

本品适用于HER2阳性转移性乳腺癌，单药用于已接受过多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或多西他赛等化疗药物联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

2.乳腺癌辅助治疗：

本品适用于肿瘤直径＞0.5cm的HER2阳性可手术乳腺癌的辅助治疗；对肿瘤直径＜0.5cm浸润性乳腺癌，需要结合其他因素考虑是否使用。

曲妥珠单抗一般不与蒽环类药物联合使用，但可序贯使用；可与紫杉类及其他（环磷酰胺、卡铂等）化疗药物合用，还可与放疗、辅助内分泌治疗同时使用。

3.乳腺癌新辅助治疗：

与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）的HER2阳性乳腺癌。

术后继续使用曲妥珠单抗总疗程为1年。

合理用药要点：

1.在接受曲妥珠单抗治疗前，应在有资质的病理实验室进行HER2检测，HER2阳性患者方可应用曲妥珠单抗治疗，HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性。

2.与蒽环类药物同期应用须慎重，可能增加心肌损伤，严重者会发生心力衰竭，应序贯使用或分别使用。

3.临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后，再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应每3个月监测LVEF。

若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高。

出现下列情况时：

（1）LVEF较治疗前绝对值下降大于等于15%。

（2）LVEF低于正常范围并且较治疗前绝对数值下降大于等于10%，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF结果，如4～8周内若LVEF回升至正常或LVEF较治疗前绝对值小于等于10%，可恢复使用曲妥珠单抗。

LVEF持续下降（大于8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停用曲妥珠单抗。

4.多项临床研究证实，HER2阳性转移性乳腺癌患者，在其他化疗药物或内分泌药物治疗时，联合曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。

5.曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌，也有证据证实继续使用曲妥珠单抗的临床获益。

6.每周给药方案初次负荷剂量：

建议本品的初次负荷量为4mg/kg。

静脉输注90分钟以上。

维持剂量：

建议本品每周用量为2mg/kg。

如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。

3周给药方案初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。

且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟。

如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。

疗程：

乳腺癌患者术后使用曲妥珠单抗辅助治疗时间为1年，不建议延长治疗时间。

二、拉帕替尼lapatinib

制剂与规格：

片剂：

0.25g

适应证：

拉帕替尼与卡培他滨联用，适用于HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或者转移性乳腺癌患者的治疗。

合理用药要点：

1.考虑使用本药的患者需进行组织标本（原发灶或转移灶）的HER2检测，无论是原发灶还是转移灶，需HER2免疫组化3+或FISH阳性。

2.仅适用于复发转移患者，原则上不推荐一线使用，除非是患者有曲妥珠单抗的禁忌证或参加新药临床试验。

3.本品单独使用时每次1.25g，每日一次，第1～21天连续服用。

与卡培他滨联用时，拉帕替尼的推荐剂量同上，每日一次，每21天1个周期，建议将每日剂量一次性服用，不推荐分次服用。

应在餐前至少1小时，或餐后至少1小时服用。

卡培他滨推荐剂量为2g/（m2▪d），分2次口服。

间隔约12小时，连服14天，休息7天，21天为一个周期。

卡培他滨应和食物同时服用，或餐后30分钟内服用。

4.主要不良反应为腹泻和皮疹，腹泻可对症止泻，用药期间避免直接日晒，外出注意防晒。

使用本品可发生心脏毒性，主要表现为LVEF减低，建议治疗前评估LVEF，治疗中定期检测LVEF，若LVEF下降至正常值下限，或出现2级或2级以上与LVEF下降相关的症状，应停药。

若恢复至正常，且患者无症状，可以在停用至少2周后将本品减量使用（每天1g与卡培他滨联用）。

部分病人还可出现肝功能损伤。

5.如果患者漏服了某一天的剂量，第二天的剂量不要加倍，在下一次服药时间按计划继续服用即可。

治疗应当持续至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

6.本品主要经CYP3A4代谢。

服药期间禁食葡萄柚、葡萄柚果汁，与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合给药时需谨慎，谨慎与质子泵抑制剂结合用。

7.也有临床研究证明，拉帕替尼联合其他化疗药物或内分泌治疗药物可使病人临床获益。

三、吡咯替尼pyrotinib

制剂与规格：

片剂：

80mg、160mg

适应证：

吡咯替尼联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。

使用吡咯替尼前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。

该适应证是基于一项128例既往接受或未接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验的结果给予的有条件批准。

该适应证的完全批准取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群中的临床获益。

合理用药要点：

1.在使用吡咯替尼治疗前，应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。

吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。

2.适用于HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者。

3.只要观察到临床获益，应继续吡咯替尼治疗，直至患者不能耐受或疾病进展。

4.吡咯替尼推荐剂量为400mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。

连续服用，每21天为一个周期。

如果患者漏服某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服药即可。

5.治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。

对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。

一些持续存在的2级不良反应也可能需要多次暂停用药和/或下调剂量。

如暂停给药后受试者仍有临床不可控制（即临床治疗或观察≤14天后仍存在，出现≥2次）的不良事件，则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量，吡咯替尼允许下调最低剂量为240mg。

6.如合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂，应密切监测，结合临床观察考虑是否进行剂量调整。

7.吡咯替尼主要经肝脏代谢，中、重度肝功能不全的患者不推荐使用。

肾功能不全对吡咯替尼暴露影响非常有限，肾功能不全患者仍应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼。

8.腹泻是吡咯替尼临床试验中观察到的最常见的不良反应。

治疗期间患者应关注排便性状和频率的变化，发现大便不成形后，尽早开始抗腹泻治疗，可选用洛哌丁胺或蒙脱石散。

如出现持续的3级腹泻、或1～2级腹泻伴并发症（≥2级的恶心、呕吐、发热、便血或脱水等）时，患者应立即联系医生并接受治疗上的指导，尽早开始对症治疗。

发生腹泻后可根据剂量调整指导原则进行处理。

对于治疗期间频繁发生腹泻的患者，应警惕发生严重腹泻的可能。

9.尚缺乏吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。

四、帕妥珠单抗pertuzumab

制剂与规格：

注射液：

420mg（14ml）/瓶

适应证：

1.乳腺癌辅助治疗：

本品与曲妥珠单抗和化疗联合，用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合，还可与辅助内分泌治疗同时使用。

2.乳腺癌新辅助治疗：

本品与曲妥珠单抗和化疗联合，用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（肿瘤直径＞2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗。

3.复发转移性乳腺癌治疗：

本品与曲妥珠单抗和紫杉类化疗药联合用于HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。

患者既往针对转移性疾病应未接受过抗HER2治疗，或既往辅助治疗阶段接受过抗HER2治疗，停止抗HER2治疗后一年以上复发转移的患者。

合理用药要点：

1.接受帕妥珠单抗治疗的患者病灶组织标本，应在有资质的病理实验室进行HER2检测，HER2阳性患者方可应用，HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性。

2.帕妥珠单抗的推荐起始剂量为840mg，静脉输注60分钟，此后每3周给药一次，给药剂量为420mg，输注时间30～60分钟。

在每次完成帕妥珠单抗输液后，建议观察30～60分钟。

观察时间结束后方可给予后续曲妥珠单抗或化疗。

3.帕妥珠单抗和曲妥珠单抗必须序贯给药，但先后顺序均可。

在与帕妥珠单抗联合使用时，曲妥珠单抗的使用建议采用每3周一次使用；对于接受紫杉类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药应先于紫杉类药物；对于接受蒽环类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。

4.帕妥珠单抗稀释于250ml的0.9％氯化钠中，不得使用5%葡萄糖溶液稀释帕妥珠单抗，同时也不得与其他药物混合或稀释。

配置好后应轻轻倒置输液袋以混合溶液，避免起泡。

5.用于术前新辅助治疗时，建议患者接受4～6个周期的含帕妥珠单抗联合治疗。

用于辅助治疗时（手术后），作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分（包括标准的蒽环类和/或紫杉类化疗），帕妥珠单抗应与曲妥珠单抗联合使用，疗程一年。

用于复发转移性乳腺癌治疗时，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和紫杉类化疗药物联合使用，直至出现疾病进展或不可控制的毒性，即使终止化疗后，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的治疗也可继续。

6.在首次接受帕妥珠单抗治疗之前评估LVEF，并在治疗期间予以定期评估（约4个周期见表4），以确保LVEF在正常范围内（＞50%）。

如果LVEF下降并未改善，或者在后续评估中进一步下降，应考虑停用帕妥珠单抗及曲妥珠单抗。

表6左心室功能不全的帕妥珠单抗剂量推荐

治疗前的LVEF：

LVEF监测间隔：

当LVEF下降至以下水平，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗至少暂停3周：

如果LVEF缓解至以下水平，则在3周后重新使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗：

转移性乳腺癌

≥50%

约12周

＜40%或

40%～45%，与治疗前绝对数值相比降低了≥10%

＞45%或

40%～45%，与治疗前绝对数值相比降低了＜10%

早期乳腺癌

≥55%*

约12周（在新辅助治疗期间监测一次）

＜50%，且与治疗前绝对数值相比降低了≥10%

≥50%或

与治疗前绝对数值相比降低了＜10%

*对于接受蒽环类药物化疗的患者，在完成蒽环类药物化疗之后和在首次帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之前，LVEF值需≥50％。

7.临床研究证实，HER2阳性复发转移性乳腺癌患者，在其他化疗药物或内分泌药物治疗时，联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。

8.帕妥珠单抗用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。

五、哌柏西利palbociclib

制剂与规格：

胶囊：

75mg、100mg、125mg

适应证：

本品适用于激素受体（HR）阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌：

（1）与芳香化酶抑制剂联合使用，作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

鉴于芳香化酶抑制剂的作用机制，绝经前/围绝经期女性接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合治疗时，必须进行卵巢切除或使用促黄体生成激素释放激素（LHRH）激动剂抑制卵巢功能。

（2）与氟维司群联合使用治疗内分泌治疗后进展的转移性乳腺癌女性患者。

哌柏西利联合氟维司群用于绝经前/围绝经期女性，需要与LHRH激动剂联合用药。

（3）男性乳腺癌：

2019年4月4日，FDA批准了美国哌柏西利HR阳性、HER2阴性晚期男性乳腺癌的适应证。

合理用药要点：

1.在接受哌柏西利治疗前，应在有资质的病理实验室进行检测证实HR阳性、HER2阴性患者方可使用。

HR阳性的定义为雌激素受体免疫组化染色显示超过1%的肿瘤细胞核染色阳性。

HER2阴性的定义为IHCO-1+或FISH阴性。

2.本品起始剂量是125mg/d，4周为一个用药周期：

服药3周后需停药1周。

应与食物同服，不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服，最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致。

3.常见副作用为骨髓抑制，因此建议在使用本品前行血常规检查，在中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L且血小板计数≥50×109/L时开始接受治疗。

在第15天检测血常规，中性粒细胞绝对计数0.5×109/L至≤1.0×109/L时，可以继续服药至21天。

如果第15天中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L时，需暂停服用哌柏西利，直至恢复至≥1.0×109/L，再以降低一个剂量级开始下一疗程治疗。

如果下个疗程前一天检测血常规，中性粒细胞恢复至≥1.0×109/L，可以原剂量开始下一疗程，但如果延迟恢复，则需要降低一个剂量级开始下一疗程。

4.避免伴随使用CYP3A强效抑制剂，考虑强效抑制剂替换为没有或只微弱CYP3A抑制作用的其他伴随用药。

如果患者必须伴随用药CYP3A强效抑制剂，则将哌柏西利剂量减少至75mg，每天一次。

如果停用强效抑制剂，则将哌柏西利的剂量增加至开始使用CYP3A强效抑制剂之前的剂量（在抑制剂的3至5个半衰期后）。