大连医科大学 临床药理学考点整理 710.docx

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大连医科大学临床药理学考点整理710

大连医科大学七年制2011级11班LYF整理

绪论

1.临床药理学（clinicalpharmacology）

药理学科的分支，研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的交叉学科。

以药理学与临床医学为基础,阐述药物代谢动力学（药动学）、药物效应动力学（药效学）、毒副反应及药物相互作用的性质、机制及规律。

2.生物等效性试验Bioequivalence

药品的不同剂型在相同条件下等剂量给药时，其生物利用度相同

3.GCPGoodClinicalPractice优良临床试验规范的目的

保护受试者的权益和保障其安全

试验资料完整，准确，公正，结果科学可靠

药物速率过程

药动学重要参数及其临床意义

1.速率常数（ratecontent）

是描述速率过程的重要动力学参数。

速率常数大小可以定量地比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，药物转运越快。

2.半衰期（half-life，t1/2）

概念:

药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间

意义:

代表药物在体内消除快慢的速度

临床意义:

1.反映药物消除的快慢，作为临床制订给药方案的主要依据2.有助于设计最佳给药间隔3.预计停药后药物从体内消除的时间，预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间

3.表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）

概念：

分布到组织，脏器中的药物与血中浓度相同时所占有的容积。

意义：

反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度

4.血药浓度-时间曲线下的面积areaundertheconcentration-timecurve，AUC

意义：

与吸收后体循环的药物量成正比，反映进入体循环药物的相对量

5.生物利用度（Bioavailability,BA）***

概念:

药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的速度和程度

意义:

评价药物制剂质量的重要指标。

吸收相对数量用ＡＵＣ来计算

吸收速度用达峰时间来计算

6.总体清除率（Totalbodyclearance,TBCL）

概念：

单位时间内有多少毫升血中所含的药物被机体清除。

意义：

表示机体清除药物的速率。

一级动力学过程的特点***

（1）药物转运呈指数衰减，单位时间内转运的百分比不变，即等比转运，但单位时间内药物的转运量随时间而下降。

（2）半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物浓度无关。

（3）血药浓度对时间曲线下的面积（AUC）与所给与的单一剂量成正比。

（4）按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个半衰期达到稳态浓度；单次给药后，经约5个半衰期，药物在体内消除近于完毕。

2零级动力学（Zero－orderkinetics）过程（定量转运过程）零级动力学过程的特点***

（1）转运速度与剂量或浓度无关，按恒量转运，即等量转运。

但单位时间内转运的百分比是可变的。

（2）半衰期、总体清除率不恒定。

剂量加大，半衰期可超比例延长，总体清除率可超比例减少。

（3）AUC与剂量不成正比，剂量增加，其面积可超比例增加。

零级动力学过程的代表药物

酒精、阿斯匹林、苯妥英钠等

转运体

药动学（pharmacokinetics）：

机体对药物的作用。

药物在机体的影响下发生的变化及其规律。

应用数学原理和动力学模型阐明药物的体内过程（处置）及体内药物浓度随时间变化的规律

体内过程

吸收（absorption）的概念***：

药物从给药部位进入血液循环的过程。

静脉内给药无吸收过程***

吸收的特点：

1.多数药物的吸收为被动转运，少数为主动转运。

2.药物吸收的速度主要影响药物产生作用的快慢；

药物吸收的程度主要影响药物作用的强弱

3.药物的理化性质决定药物吸收的速度和程度

首关效应（First-passeffect）

指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶代谢，致使进入体循环的药物量减少的现象

影响药物从消化道内吸收的主要因素

1）药物方面

①药物的崩解速度和溶解速度

②药物的理化性质、剂型

2）机体方面

①消化道的pH值弱酸性药物在酸性环境下易吸收

②胃内容排空速度和肠蠕动

③胃内食物

④同服药物的影响

⑤首关效应（First-passeffect）

⑥药物转运体

不良反应

药品不良反应（adversedrugreaction,ADR）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

该定义排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。

药物警戒（Pharmacovigilance）药物警戒是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。

药物警戒与药品不良反应监测的区别

研究领域：

药物警戒工作不仅涉及不良反应监测，还涉及与药物相关的其他问题。

研究过程：

药物警戒涵括了药物从研发直到上市使用的整个过程，而药品不良反应监测仅仅是指药品上市前提下的监测。

（1）监测对象不尽相同：

药品不良反应监测的对象是质量合格的药品，而药物警戒涉及除质量合格药品之外的其他药品，如低于法定标准的药品，药物与化合物、药物及食物的相互作用等等。

（2）工作内容不尽相同：

药物警戒工作包括药品不良反应监测工作以及其他工作，例如用药失误；缺乏疗效的报告；药品用于无充分科学依据并未经核准的适应证；急性与慢性中毒病例报告；药物相关死亡率的评价；药物滥用与误用。

药物警戒与药品不良反应监测的工作本质不同：

药品不良反应监测是相对被动的手段；药物警戒则是积极主动的开展药物安全性相关的各项评价工作。

TDM

治疗药物监测（TDM）的概念*****

指患者在给药后，采集一点或几点生物样本（血液、尿液或唾液等），采用快速、灵敏的分析手段，测定生物样本中的药物浓度，根据药物代谢动力学原理对其进行解释，评价药物浓度与疗效及毒性之间的关系，最终制定或调整给药方案。

TDM的指征（临床应用）

1.治疗指数低的药物

2.个体间血药浓度差异大的药物

3.具有非线性动力学特征的药物（零级动力学）

4.治疗作用与毒性反应难以区分的药物

5.肝肾心功能不全时用药

6.合并用药

7.判断患者用药的依从性

8.剂型和投药方法改变的时候

心血管药物

抗高血压药的分类

（1）影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药

1）血管紧张素转化酶抑制药：

卡托普利、依那普利、雷米普利等。

2）血管紧张素Ⅱ受体阻断药：

氯沙坦、缬沙坦等

（2）钙通道阻滞药

硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼莫地平等

（3）交感神经阻断药

1）中枢性抗高血压药：

可乐定

2）神经节阻断药：

美卡拉明、樟磺咪芬等

3）抗去甲肾上腺素能神经末梢药：

利血平、胍乙啶

4）肾上腺素受体阻断药

a）α受体阻断药：

哌唑嗪、特拉唑嗪

b）β受体阻断药：

普萘洛尔、美托洛尔

c）α、β受体阻断药：

拉贝洛尔、卡维地洛

（4）利尿药：

氢氯噻嗪、吲哒帕胺

（5）血管扩张药

1）直接舒张血管药：

肼屈嗪、硝普钠

2）钾通道开放药：

二氮嗪

治疗充血性心力衰竭的药物

1正性肌力药

强心苷类：

地高辛

β1-R激动剂：

多巴酚丁胺

磷酸二酯酶抑制剂PDE：

氨力农，米力农

2减轻心脏负荷药

血管扩张药：

硝酸酯类，肼屈嗪，硝普钠，ACEI

利尿药：

氢氯噻嗪

掌握强心苷的药理作用、中毒表现及防治

药理作用]

（一）对心脏作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）

2.负性频率作用（negativechronotropicaction）

3.对心肌电生理特性的影响

4.对心电图的影响

（二）对神经系统作用

（三）利尿作用

[毒性反应]

1.胃肠道反应：

最常见的早期中毒症状。

表现：

厌食、恶心、呕吐、腹泻等。

鉴别：

强心苷中毒还是用药量不够？

2.CNS反应：

表现：

头痛，失眠，头晕，疲倦，谵妄等。

停药指征：

视觉异常

a视觉障碍：

视力模糊，复视，阅读困难b色觉障碍：

黄视，绿视

3.心脏毒性反应：

原有心衰症状加重

各种心律失常（最危险）

（1）快速型心律失常：

室早（最常见早期表现）占1/3

室速（最严重）占8%

室颤

（2）缓慢性心律失常：

房室传导阻滞（最常见）占18%

窦性心动过缓:

HR<60/min（停药指征）

[中毒的防治]

（1）预防：

首先明确中毒先兆和停药指征

中毒先兆：

频发性室性早搏

（停药指征）二联律

窦性心动过缓（HR<60/min）

色觉异常

及时停用强心苷和排钾利尿药

其次，明确并及时纠正诱发中毒因素：

（1）病理状态：

弥漫性心肌和传导系统疾病，

慢性阻塞性肺疾患，急性心梗。

（2）水电解质紊乱：

低血钾，低血镁，高血钙。

（3）血液pH值：

酸血症异位性心律失常

碱血症延缓中毒恢复时间

（4）缺氧：

促进心肌细胞失钾，降低中毒阈值

（5）年龄：

老年人肾功低下，易中毒

（6）合用药：

奎尼丁-地高辛

（易中毒）维拉帕米-地高辛

排钾利尿药

拟肾上腺素药

（2）治疗：

a停药：

强心苷，排钾利尿药

b补钾：

氯化钾po./ivgtt

（不可过量）-治疗快速型心律失常的有效药物

c抗心律失常：

苯妥英钠：

频发性室早、二联律、室速（首选）

利多卡因：

严重的室速、室颤

阿托品：

窦缓、房室传导阻滞

d地高辛抗体:

地高辛白蛋白复合物注入动物体内制得抗体

硝酸酯类、β受体阻断药，钙通道阻滞药的药理作用、适应症和不良反应（

硝酸酯类

【药理作用】

1.舒张外周血管，降低心肌耗氧量

2.扩张冠状动脉，增加缺血区血流量

3.降低左心室充盈压，增加心内膜供血

【作用机制】一氧化氮NO供体，NO激活GC增加细胞内cGMP的含量，减少内钙释放及外钙内流（钙减少）；使MLCK去磷酸化而松弛血管平滑肌。

【临床应用】

1.心绞痛　舌下含服用于各型心绞痛发作，稳定型心绞痛（首选）。

也可预防发作，与β受体阻断药合用能提高疗效。

2.急性心肌梗塞　及早小剂量、短时间静脉注射给药。

3.心功能不全　降低心脏前、后负荷。

要配合强心苷和利尿药。

【不良反应及耐受性】

?

1.血管舒张反应体位性低血压

2.高铁血红蛋白症　

3.快速耐受性　连续用药1-2周左右可产生，但停药1-2周后耐受性可消失。

机制：

可能与体内-SH耗竭有关。

4.其他:

硝酸甘油须避光、密闭保存，一般保存时间3-6个月.如在含服时舌下无烧灼感，头不发胀，可能药物已失效，应予更换。

β受体阻断药

【药理作用】

1.降低心肌耗氧量

2.改善缺血区供血

3.改善心肌代谢

【临床应用】

①适用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛患者，疗效肯定,对伴有高血压或心律失常患者尤为适用。

②变异型心绞痛不宜应用

③治疗心梗（慎用）。

【不良反应及耐受性】

①普萘洛尔个体差异较大，宜从小剂量开始逐渐增加剂量；

②停药时应逐渐减量,突然停药可致心绞痛加剧和诱发心肌梗死.

③对心功能不全、支气管哮喘及心动过缓者不宜应用。

长期使用可使血脂升高，血脂异常患者禁用。

钙通道阻滞药

【作用机制】

1.降低心肌耗氧量：

2.舒张冠状血管：

3.保护缺血心肌细胞：

4.抑制血小板聚集：

【临床应用】

变异型心绞痛首选。

钙通道阻滞药有松弛支气管平滑肌作用，更适合心肌缺血伴支气管哮喘患者。

钙通道阻滞药抑制心肌作用较弱，特别是硝苯地平较少诱发心衰，较常用。

心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病患者禁用β受体阻断药，钙通道阻滞药适用。

合用β受体阻断药，增强疗效，减少不良反应；

合用

受体阻断药与硝酸酯类合用

?

优点：

?

协同降低耗氧量，提高疗效→协同作用。

?

β受体阻断药对抗硝酸酯类的反射性心率加快、心肌收缩力增强

?

硝酸酯类缩小β受体阻断药引起的心室容积增大、射血时间延长。

?

缺点：

?

过度降压，减少冠脉血流，对心绞痛不利。

β受体阻断药与硝苯地平合用

优点：

①协同降低耗氧量，提高疗效→协同作用

②β受体阻断药可对抗钙通道阻滞药引起的反射性

心动过速

③硝苯地平可抵消β受体阻断药的收缩血管作用

④二者合用对心绞痛伴高血压及运动时心率加快者最适宜.

精神疾病药物

氯丙嗪抗精神分裂的药理学机制及不良反应的防治

抗精神病作用

机制：

阻断脑内中脑—皮质通路

中脑—边缘通路D2受体

对中枢神经系统有较强的抑制作用，也称神经安定作用。

不影响感觉功能，加大剂量不引起麻醉。

[不良反应]多。

1.一般不良反应：

中枢抑制症状，如嗜睡、淡漠、无力等；

M受体阻断症状，如鼻塞、血压下降等。

2.锥体外系反应：

阻断黑质-纹状体通路的D2受体

1）帕金森综合征

2）急性肌张力障碍：

强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难

3）静坐不能：

儿童，青少年多见，坐立不安。

---Da功能减弱所致。

减量、停药，抗胆碱药治疗。

4）迟发性运动障碍：

持久，刻板运动。

--Da受体敏感性↑。

早发现，及时停药，抗DA药减轻。

3.惊厥与癫痫

4.药源性精神异常

兴奋、躁动、意识障碍、萎靡、淡漠、抑郁等，一旦发生立即减量或停药。

5.内分泌和心血管系统反应

内分泌系统：

乳房增大、泌乳、停经、抑制儿童生长

心血管系统：

直立性低血压，持续性低血压休克

6.变态反应

皮疹、接触性皮炎、少数可出现肝损害及粒细胞减少等。

7.急性中毒

昏睡、血压降低甚至休克、心动过速

8.神经松弛剂恶性综合征

高热、妄想、循环衰竭等，可致死。

发生应立即停药，用DA受体激动药及对症和支持治疗。

神经系统药物

抗帕金森药

一、多巴胺类药

（一）增加DA前体物质－左旋多巴

（二）左旋多巴增效剂卡比多巴

（三）激动DA受体溴隐亭

（四）多巴胺释放药金刚烷胺

（五）COMT儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂托卡朋

二、单胺氧化酶B抑制药司来吉兰

三、中枢抗胆碱药盐酸苯海索（安坦）

抗癫痫药

苯妥英钠（phenytoin'sodium，又叫大仑丁，Dilantin）大发作、单纯局限性发作—首选

苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那Luminal）强直-阵挛性发作（大发作）疗效最好

扑米酮（扑痫酮）抗癫痫谱亦较广，适用于其它抗癫痫药难以控制的病人。

卡马西平（carbamazepine，又名酰胺咪嗪）临床应用以对复杂部分发作（精神运动型发作）疗效最好，为目前的首选药物

乙琥胺（ethosuxide，又名柴朗丁，Zarontin）为小发作的首选药。

苯二氮卓类（benzodiazepines）癫痫持续状态的首选药

丙戊酸钠大发作合并小发作的首选药

大发作：

苯妥英；

小发作：

乙琥胺；

合并发作丙戊酸

持续状态用安定

精神发作用酰胺卡马西平

疗效不好扑米酮

肌阵挛性发作：

氯硝西泮；

抗菌药

1.抗菌药物临床应用的基本原则

重视和加强病原学检查，应尽早确立感染性疾病的病原诊断，严格掌握适应症；

熟悉药物的抗菌活性、药代动力学特点、适应症和不良反应。

根据患者的生理、病理及免疫状态等而合理用药（特殊人群）

防止药物的不合理应用

其他因素与抗菌药的应用

2.抗菌后效应（post-antibioticeffect，PAE）

指停药后，抗生素在机体内的浓度低于最低抑菌浓度MIC或者被机体完全清除，细菌在一段时间内仍处于持续受抑制状态。

最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration,MIC）

药物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度。

最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration,MBC）药物杀死培养基内99.9%的细菌所需的最低浓度。

抗艾滋病药

病毒感染流程及药物靶点：

进攻（粘附），融合，逆转录，整合，转录，翻译，装配，出芽