强迫症患者抑制功能受损的脑影像学特征.docx

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强迫症患者抑制功能受损的脑影像学特征

摘要目的

分析强迫症患者是否存在抑制功能受损，及其抑制功能受损的脑影像学特征。

方法

16例首次发病未用药的强迫症患者（强迫症组）和18名健康对照者（对照组）完成测查抑制功能的Go-Nogo任务，同步采集被试者任务态脑影像数据。

采用方差分析比较强迫症组和对照组在Go条件和Nogo条件下平均反应时和反应正确率的组间差异，以及在成功反应抑制与错误监测过程中脑激活特征的组间差异。

结果

在Nogo条件下，强迫症组的正确率显著低于对照组（0.85±0.08比0.93±0.51；t=-3.06，P<0.05）；在错误监测过程中，2组大脑激活模式存在差异，强迫症组双侧颞下回（左侧：

t=3.11；右侧：

t=2.71）、右侧额中回（t=2.52）、右侧海马旁回（t=2.53）、左侧后扣带回（t=3.03）大脑活动增强（均P<0.05）；双侧壳核（左侧：

t=-3.03；右侧：

t=-3.12）、右侧额下回（t=-3.29）、右侧额上回（t=-3.12）、右侧中央前回（t=-2.91）大脑活动显著降低（均P<0.05）。

结论

强迫症患者存在抑制功能受损，在错误监测过程中相关脑区的功能活动存在异常

强迫症以持续反复出现的强迫思维或强迫行为为基本特征，给患者造成极大的不便与痛苦，导致其社交、职业或其他重要功能受损[1]。

当前，研究者们致力于寻找强迫症的病理生理机制，随着神经影像学技术的发展，越来越多的研究采用MRI技术探究强迫症的神经影像学特征，以确定强迫症功能受损特征并探索其发病机制。

既往MRI研究发现，强迫症患者存在皮质-纹状体-丘脑-皮质环路功能活动异常，主要表现为眶额叶、前扣带回以及纹状体等脑区活动增强[2,3,4]。

强迫症患者存在执行功能缺陷，主要表现为反应抑制能力、计划能力以及决策能力受损。

强迫症患者在Go-Nogo任务中所诱发的脑电成分与外侧眶额叶的反应抑制紧密联系，主要表现为Nogo任务所诱发的N2和P3波幅和潜伏期的变化，提示强迫症患者存在前额叶抑制功能缺陷[5,6,7]。

反应抑制功能是指抑制不符合当前需要或不恰当行为反应的能力，是执行控制的重要成分，包括认知抑制与行为抑制，Go-Nogo任务主要用于衡量行为抑制的能力[8]。

fMRI研究发现，强迫症患者在Go-Nogo任务中，强迫症状严重程度与右侧眶额叶的激活程度呈负相关，在信号停止任务中，辅助运动区过度激活，而在抑制任务中，扣带回和基底神经节过度激活[8,9]。

有研究显示，在错误监测任务中，强迫症患者背外侧前额叶、腹外侧前额叶、前脑岛和侧顶叶等脑区表现出更强的错误信号，这些脑区参与人们的需要调整和认知控制，其活动也是防止随后错误产生的标志，因此，研究者据此推测反应抑制受损可能是强迫症的一种内表型[10]。

鉴于既往针对强迫症患者抑制功能相关研究的结果存在不一致，我们以强迫症患者为研究对象，对其抑制功能受损情况及其脑影像学特征进行分析。

我们预期强迫症患者抑制功能受损，且在抑制任务的脑影像特征上与对照组存在显著性差异，这将有助于进一步揭示强迫症的病理机制，并为今后强迫症抑制功能研究和临床干预提供实验依据。

对象和方法

一、对象强迫症组：

2017年9月至2019年4月就诊于中南大学湘雅二医院心理门诊的强迫症患者，由两位主治以上精神病学医生根据DSM-Ⅳ-TR结构化临床访谈（StructuredClinicalInterviewforDSM-Ⅳ-TRDisorders,SCID）进行诊断，两位主治及以上精神病学临床医生诊断一致确诊为强迫症。

入组标准：

（1）符合DSM-Ⅳ-TR中强迫症的诊断标准；

（2）首次发病未用药；（3）年龄≥18岁，文化程度高中及以上；（4）汉族，右利手；（5）理解研究内容，自愿参加本项研究并签署知情同意书。

排除标准：

（1）有其他精神疾病史；

（2）有脑器质性疾病或严重的躯体疾病；（3）正在服用或接受有可能影响认知功能的药物或相关治疗；（4）有MRI检查禁忌证。

对照组：

同期通过社区招募的方式初步筛选出在年龄、性别、文化程度与强迫症组相匹配的对照组被试，由两位主治以上精神病学医生使用SCID进行访谈，以排除强迫症及其他轴Ⅰ/Ⅱ类疾病。

入组标准：

（1）年龄≥18岁，文化程度高中及以上；

（2）汉族，右利手；（3）理解研究内容，自愿参加本项研究并签署知情同意书。

排除标准：

（1）既往或目前符合DSM-Ⅳ-TR中对于强迫症、精神分裂症、物质依赖或滥用、创伤后应激障碍等精神疾病的诊断；

（2）有脑器质性疾病或严重的躯体疾病；（3）正在服用或接受有可能影响认知功能的药品或相关治疗；（4）有MRI检查禁忌证。

共有19例符合标准的强迫症患者完成心理测评和脑影像数据采集，其中3例患者因头动过大被剔除，最终16例强迫症患者纳入分析。

有21名符合标准的对照组被试完成心理测评和脑影像数据采集，其中1名因任务态扫描不全，2名因头动过大被剔除，最终18名对照组被试者纳入分析。

本研究经中南大学湘雅二医院伦理委员会审核批准，伦理批号：

（2019）伦审[科]第（084）号。

所有被试者均了解本研究的目的并签署知情同意书。

二、方法1．评估工具：

（1）SCID[1]：

为针对精神疾患的诊断性访谈，以及一般人群中精神疾病的筛查与排除。

（2）耶鲁-布朗强迫检查清单（Yale-BrownObsessive-CompulsiveScaleSymptomChecklist,Y-BOCS-SC）[11]：

从2个部分（强迫观念和强迫行为）和5个维度评定强迫症状严重程度；包括10个条目，第1~5项评定强迫观念，第6~10项评定强迫行为；采用0（无症状）至4（严重）五级评分，分量表分为0~20分，总分为0~40分。

（3）执行功能失常量表（DysexecutiveQuestionnaire,DEQ）[12]：

评估脑损伤和精神疾病患者在日常生活中执行功能的受损情况，包含20个条目，分为执行记忆、意向性、抑制、积极情感和消极情感5个分量表，采用0~4五级评分，总分为0~80分，分数越高表明日常执行功能受损越严重。

（4）状态-特质焦虑量表（StateTraitAnxietyInventory,STAI）[13]：

评估焦虑症状严重程度，包括40个条目，条目1~20和21~40分别构成状态焦虑子量表（STAI-S）和特质焦虑子量表（STAI-T）；STAI-S评估在某一特定情境中、某一时刻所体验到的焦虑程度，STAI-T评估"通常"的感受，即人格特质中的焦虑倾向性；采用1（无）~4（非常强）四级评分，分量表得分为20~80分，得分越高表明焦虑症状越严重。

（5）贝克抑郁量表（BeckDepressionInventory,BDI）[14]：

为抑郁自评量表，评估抑郁症状严重程度，适用于成年个体；分21条版和13条版，本研究采用21个条目，0（无）~3（非常强）四级评分，总分为0~63分，得分越高表明抑郁症状越严重。

以上量表都具有良好的信度和效度[11,12,13,14]。

2．Go-Nogo范式[15]：

评估个体抑制功能的水平与特征。

试验材料包括f、h、k、p、s、x和v7个小写英文字母，所有字母在白色背景上呈现，采用黑色字体，40号字体加粗。

试验包括控制条件和Go-Nogo条件，在控制条件下，随机呈现f、h、k、p、s、x6个字母，被试者需要对每个字母按"2"键做出反应；在Go-Nogo条件下，随机呈现f、h、k、p、s、x、v7个字母，被试者需对除"v"以外的其他字母按"2"键进行反应，字母v呈现的概率为4/9。

试验共包括10个组块，5个控制条件组块，5个Go-Nogo条件组块，每2个组块之间休息10s，控制和Go-Nogo组块为伪随机排列。

每个组块包括18个试次，刺激呈现500ms，空屏1500ms。

实验流程见图1。

图1 Go-Nogo任务流程图

3．MRI数据采集与处理：

使用德国西门子3.0TMRI扫描仪进行MRI数据釆集，在标准头部线圈内完成扫描，由同一名操作熟练的放射科医生在同一台MRI扫描仪上操作完成扫描。

扫描过程中被试者头戴防噪耳机，头部用海绵垫固定，平躺在检查床上，闭上眼睛并保持头脑清醒，扫描过程中注意保持头部静止。

应用梯度平面回波成像序列进行任务态fMRI数据采集。

扫描参数：

重复时间2000ms，回波时间28ms，翻转角90°，层数36层，层厚3.5mm，层间距为4mm，采集矩阵128×128，视野256mm×256mm。

扫描前对被试者进行Go-Nogo任务训练，掌握后开始进行试验。

在Matlab2013平台上使用DPARSF（DataProcessingAssistantforResting-StatefMRI，http：

//mm，转动大于2°的被试者；（4）配准：

将每个被试者的fMRI图像配准到各自的高分辨率T1加权解剖图像上；（5）回归：

对脑白质及脑脊液等干扰信号进行回归；（6）空间标准化：

将fMRI图像标准化到蒙特利尔神经科学研究所模板上，并重新采样为3mm×3mm×3mm；（7）空间平滑：

对标准化的功能像数据进行空间平滑，高斯平滑核大小为6mm。

4．数据分析和统计学处理：

采用SPSS22.0对2组人口学资料和量表数据进行分析。

采用卡方检验、独立样本t检验、方差分析比较2组人口学资料及量表得分的差异。

组间差异显著者进一步采用Cohen′sd值反映差异大小（0.2≤d<0.5：

小效应；0.5≤d<0.8：

中等效应；d≥0.8：

大效应）。

反应时和正确率由IFIS-SA软件在试验过程中进行自动记录。

计算被试者在Go条件和Nogo条件下的平均反应时间和反应正确率，并将抑郁焦虑（BDI与STAI得分）作为协变量，比较Go条件和Nogo条件下平均反应时间及反应正确率的组间差异。

使用SPM12（基于Matlab的一个软件程序包）进行脑影像数据分析。

成功反应抑制分析：

在个体水平分析中，用所有反应正确的Nogo试次减去反应正确的Go试次，得到每一名被试者的对比图像，用来评估被试者在反应抑制过程中大脑活动情况。

错误监测分析：

在个体水平分析中，用所有反应错误的Nogo试次减去反应正确的Nogo试次，得到每一名被试者的对比图像，用来评估被试者在错误加工过程中的大脑活动情况。

提取个体水平分析中获得的对比文件进行组水平分析，采用独立样本t检验，将抑郁（BDI得分）、焦虑水平（STAI-S得分与STAI-T得分）作为协变量，获得2组被试者组间脑激活差异，采用Family-wiseerror总体误差（FWE）对体素水平进行校正，P<0.05，连续体素数>10。

结果

一、2组人口学资料与心理测量结果强迫症组BDI、STAI-S、STAI-T得分显著高于对照组（P<0.05），采用方差分析控制抑郁、焦虑水平后，强迫症组DEQ总分和意向性、执行记忆、积极情感等分量表得分均显著高于对照组（P<0.05），见表1。

二、2组Go-Nogo任务行为学比较强迫症组在Go任务中的反应时和反应正确率为（416.69±29.82）ms和0.57±0.25，对照组为（406.23±25.72）ms和0.53±0.35，2组比较差异均无统计学意义（反应时：

t=0.95，P=0.34；反应正确率：

t=0.33，P=0.74）。

强迫症组和对照组完成Nogo任务的反应正确率为0.85±0.08和0.93±0.51，强迫症组低于对照组（t=3.06，P<0.05）。

三、2组任务态MRI的比较与对照组相比，强迫症组双侧颞下回、右侧额中回、右侧海马旁回、左侧后扣带回大脑活动增强，双侧壳核、右侧额下回、右侧额上回、右侧中央前回大脑活动显著降低（均P<0.05，FWE校正，簇集大小>10个体素），见图2、表2。

左栏图为强迫症组较对照组激活增强的脑区（红色），右栏图为强迫症组较对照组激活减弱的脑区（蓝色）图2 磁共振成像示在错误监测过程中强迫症组（n=16）与对照组（n=18）大脑活动存在显著差异的脑区

讨论

一、强迫症患者抑制功能受损本研究2组被试者性别、年龄、受教育程度等无显著差异，基本排除了2组人口学差异所致抑制功能水平差异的可能。

在控制上述人口学变量基础上比较2组BDI与STAI的结果显示，强迫症组BDI和STAI得分均高于对照组，提示强迫症患者的抑郁、特质焦虑、状态焦虑水平均高于对照组，与生态环境下的情况相符[17]。

既往研究显示，强迫症患者比一般人群有更高的抑郁与焦虑水平[17]，本研究结果进一步支持了强迫症患者存在更多的情绪不适。

本研究在控制抑郁与焦虑水平的影响后，比较2组DEQ总分及分量表得分上的差异，结果显示强迫症组存在日常执行功能受损。

既往有研究以测验形式对强迫症患者执行功能进行评定，但未发现强迫症组与对照组的执行功能存在显著差异[18]，这与本研究结果存在不一致，可能与不同研究使用不同的执行功能评价工具有关。

本研究采用评定日常执行功能失常行为量表进行评定，提示该量表对于识别强迫症执行功能受损可能比较敏感，也进一步支持了强迫症存在执行功能受损。

Go-Nogo任务结果显示，2组在Go任务上的表现无显著差异，对Nogo刺激的反应错误率强迫症组显著高于对照组，强迫症患者在抑制优势反应及加工优势刺激上存在一定困难，支持强迫症患者在抑制功能上受损，导致其出现更多的执行错误，与既往研究结果一致[17]，强迫症患者在认知过程中的抑制优势反应困难可能是其表现出强迫与反强迫并存的原因。

有研究根据Go-Nogo刺激进行分析发现强迫症患者对新异刺激较靶刺激抑制更困难，但对照组中不存在此现象，推测认知加工过程可能参与了行为抑制过程[19]。

新异刺激与强迫症状有关，其认知加工使强迫症患者更加敏感、专注，对行为的抑制更加困难，导致目标任务完成效率降低。

综上，强迫症患者执行功能的受损为非广泛性，主要表现为行为抑制过程的受损。

二、强迫症患者任务态下的异常脑激活模式行为学、事件相关电位以及MRI研究结果均提示强迫症患者在执行功能相关任务中存在明显缺陷[5,6,7,8,9]。

事件相关电位研究发现强迫症患者前额叶脑区的大脑活动存在异常，如在Go-Nogo任务中所诱发的脑电成分与外侧眶额叶的反应抑制过程密切相关，提示强迫症患者存在前额叶抑制系统的缺陷[5,6,7]。

有fMRI研究发现强迫症患者在Go-Nogo任务中，其强迫症状严重程度与右侧眶额叶的激活程度呈负相关，而在信号停止任务中，辅助运动区过度激活[8]。

也有fMRI研究显示强迫症患者在进行抑制任务时表现出扣带回和基底神经节的过度激活[9]。

因此，有研究者认为反应抑制受损是强迫症患者的内表型之一，强迫症患者由于认知抑制和行为抑制能力的缺陷，无法在需要适应环境时快速做出改变，进而倾向于出现强迫观念与行为[10]。

本研究发现在反应抑制过程中，2组被试者的大脑激活模式无显著差异，而在错误监测过程中有显著性差异。

相比对照组，强迫症患者在双侧颞下回、右侧额中回、右侧海马旁回、左侧后扣带回的活动显著增强，而在双侧壳核、右侧额下回、右侧额上回、右侧中央前回的活动显著降低。

海马旁回、扣带回等脑区存在部分过度激活，这可能会提高强迫症患者的错误识别功能及对行为结果预期的情绪和动机评价功能，而强迫症患者额上回、额下回等脑区激活水平的降低，可能会对信息加工认知整合方面产生负面影响[20]。

强迫症患者在错误监测过程中表现出右侧眶额叶活动过度激活，而在反应抑制过程中表现出双侧眶额叶过度激活[15]。

本研究中，强迫症患者只在错误监测过程中存在大脑活动异常，而反应抑制过程无激活异常，且并未检测到眶额叶脑区的活动异常，未来需扩大样本量对本结果进行验证。

综上所述，本研究结果显示强迫症患者在Go-Nogo任务上的成绩显著差于对照组，在Go-Nogo任务上表现出脑激活模式异常，提示相关脑区功能异常可能是强迫症发生、发展以及抑制功能受损的神经生理学基础。

相比既往的相关研究，本研究具有以下优势：

（1）纳入首次发病未用药的年轻强迫症患者，控制了药物、病程、年龄对强迫症症状表现以及对脑功能的可能影响；

（2）在抑制能力行为表现分析和脑激活差异分析中，将抑郁和焦虑水平作为协变量，以消除强迫症患者抑郁和焦虑水平对其抑制能力的可能影响；（3）将Go-Nogo任务的抑制功能细分为成功反应抑制过程和错误监测过程，对强迫症患者抑制能力的特征进行细致探讨。

但本研究仍存在以下局限性：

（1）本研究的样本量较小，无法充分保障统计效能；

（2）本研究所观察到的强迫症患者脑激活模式的异常可能为脑代偿作用所引起，对结果分析解释可能造成一定的干扰。

因此，进一步扩大样本量、进行纵向追踪研究，将有助于进一步阐明强迫症抑制功能的病理机制。