第三十四章甲状腺激抗甲状腺药.docx

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第三十四章甲状腺激抗甲状腺药

第三十四章--甲状腺激抗甲状腺药

第三十四章甲状腺激抗甲状腺药本章要点1.甲状腺激素*甲状腺激素生物合成及生理作用*甲状腺激素的药理作用和临床应用2.抗甲状腺药*硫脲类*碘及碘化物*受体阻断药第一节甲状腺激素【生理、药理作用】1．维持正常生长发育2．促进代谢和产3．提高机体交感-肾上腺系统的反应性T3作用快而强，T4作用弱而慢。

甲状腺激素在细胞膜或核内与其受体结合，诱导靶基因转录而发挥效应。

【临床应用】1．甲状腺功能低下：

呆小病；粘液性水肿。

2．单纯性甲状腺肿：

补充内源性激素不足，并抑制TSH过多分泌。

3．其他：

减轻甲亢患者服用抗甲状腺药后的突眼、甲状腺肿大及防止甲状腺功能低下等【不良反应】*甲亢症状、腹泻、呕吐、发热、脉搏快而不规则，甚至有心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛等。

*可用受体阻断药对抗。

第二节抗甲状腺药一、硫脲类二、碘及碘化物三、放射性碘四、受体阻断药一、硫脲类硫氧嘧啶类甲硫氧嘧啶（methlthiouracil，MTU）丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）咪唑类甲巯咪唑（thiamazole，他巴唑tapazole）卡比马唑（carbimazole，甲亢平）【药理作用及机制】1．抑制甲状腺激素的合成：

通过抑制甲状腺过氧化物酶，抑制酪氨酸的碘化及耦联,2．抑制外周组织的T4转化为T33．免疫抑制作用，抑制血液中甲状腺刺激性免疫球蛋白产生。

【临床应用】1．甲亢的内科治疗2、甲状腺手术前准备3、甲状腺危象的辅助治疗【不良反应】1．过敏反应2．消化道反应3．粒细胞缺乏症4．甲状腺肿及甲状腺功能减退二、碘及碘化物【药理作用】1.小剂量碘可促进T3,T4合成，可预防单纯性甲状腺肿2.大剂量碘，抑制T3,T4合成和释放，有抗甲状腺作用，作用快而强，但不持久。

【临床应用】1.甲亢的手术前准备：

2.甲状腺危象的治疗【不良反应】1．一般反应：

上呼吸道刺激等2．过敏反应3．诱发甲状腺功能紊乱三、放射性碘思考题第三十六章抗菌药物概论内容提要1.抗菌药物与细菌、机体的关系2.抗菌药物的常用术语3.抗菌药物的作用机制4.细菌耐药性5.抗菌药物合理应用原则化学治疗（Chemotherapy,化疗）是指对细菌和其他微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。

化学治疗药物包括抗病原微生物的药物（抗细菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物和抗寄生虫药物）以及抗肿瘤药物。

抗菌药物的常用术语抗菌药（antibacterialdrugs）对细菌有抑制和杀灭作用的化学物质，包括自然存在的抗生素和人工合成抗菌药物（磺胺类和喹诺酮类等抗生素（antibiotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。

抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。

抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素（tetracycline）、氯霉素窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼抑菌药（bacteriostaticdrugs）*是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。

杀菌药（bactericidaldrugs）*是指即能抑制病原菌生长繁殖，且具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）*测定抗菌药物抑菌活性大小的一个指标。

*指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。

最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）*是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。

*能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。

*有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物的MBC比MIC大，如-内酰胺类抗生素化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）*是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：

LD50/ED50，*或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示：

LD5/ED95。

*化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。

*对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。

抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）*细菌与高于MIC的抗生素短暂接触，除去抗生素后的一定时间内，细菌生长仍受到持续抑制的效应首次接触效应（firstexposeeffect）*抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。

*氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应3.抗菌药物的作用机制抑制细菌细胞壁的合成-------内酰胺类抗生素:

各种-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解改变胞浆膜的通透性----多肽类抗生素/抗真菌药物两性霉素B影响核酸和叶酸代谢----抑制细菌DNA合成：

喹诺酮类（quinolones）抑制细菌DNA回旋酶，从而抑制细菌的DNA复制产生杀菌作用抑制细菌RNA合成:

利福平（rifampicin）特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成而杀灭细菌叶酸合成抑制剂:

细菌以蝶啶、对氨苯甲酸（PABA）为原料，在二氢叶酸合酶作用下生成二氢叶蝶酸，在二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位载体的辅酶参与了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成。

--------磺胺类与PABA结构相似，与PABA竟争二氢蝶酸合酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于叶酸缺乏，细菌体内核苷酸合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行抑制蛋白质的合成作用于细菌蛋白质合成的不同阶段：

①起始阶段：

氨基苷类抗生素阻止30S亚基和70S亚基合成起始复合物的形成②肽链延伸阶段：

四环素类抗生素能与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合，阻碍了肽链的形成，产生抑菌作用；氯霉素和林可霉素抑制肽酰基转移酶；大环内酯类抑制移位酶。

③终止阶段：

氨基苷类抗生素阻止终止因子与A位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来4.细菌耐药性细菌耐药性（bacterialresistance）是细菌产生对抗生素不敏感的现象。

分为固有耐药性（天然耐药性）与获得耐药性两种固有耐药（intrinsicresistance）固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。

获得性耐药（acquiredresistance）。

获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。

细菌耐药性产生的原因-----微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。

3．耐药的机制产生灭活酶；抗菌药物作用靶位改变；药物聚集减少改变细菌外膜通透性；影响主动流出系统；细菌代谢途径的改变产生灭活酶:

使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用①-内酰胺酶对-内酰胺类抗生素耐药，使-内酰胺裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。

②氨基苷类抗生素钝化酶：

细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用抗菌药物作用靶位改变：

药物聚集减少-----改变细菌外膜通透性：

细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药;-----影响主动流出系统:

某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统细菌代谢途径的改变。

磺胺类与对氨苯甲酸（PABA）结构相似，与PABA竟争二氢蝶酸合酶，影响细菌体内的叶酸代谢////细菌体内对氨基苯甲酸产生量增多而对磺胺类抗菌药产生耐药4.耐药基因的转移方式获得性耐药基因可通过以下方式从供体细胞转移给其它细菌：

垂直传递或突变//水平转移（转导转化、接合）多重耐药的产生与对策多重耐药的概念：

细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药（multi-drugresistanceMDR），又名多药耐药产生多重耐药的主要细菌及机制；多重耐药的对策抑制耐药基因的垂直转移和水平转移。

控制细菌耐药的措施①严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免滥用。

②可用一种抗菌药物控制的感染决不使用多种抗菌素联合。

③窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌素药。

④医院内应对耐药菌感染的患者应采取相应的消毒隔离措施，防止细菌的院内交叉感染。

⑤对抗菌药物要加强管理，抗菌药物必须凭医生处方抗菌药物合理应用原则1.尽早确定病原菌2.按适应证选药3.抗菌药物的预防应用4.抗菌药物的联合应用5.防止抗菌药物的不合理使用6.患者的其它因素与抗菌药物的应用思考题第三十七章-内酰胺类及其它作用于细胞壁的抗生素本章内容总结掌握青霉素和头孢菌素的的理化性质、抗菌作用、抗菌谱、细菌耐药性机理，适应症、不良反应及其防治//熟悉青霉素G，各种半合成青霉素以及各种头孢霉素的特点///了解两类药物的发展概况-内酰胺类抗生素及其耐药机制-----青霉素类//头孢菌素类//其他-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类//-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类-内酰胺类抗生素抗菌机制作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs），抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成//触发细菌自溶酶活性影响-内酰胺类抗菌作用因素药物透过G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的难易。

药物对-内酰胺酶的稳定性药物对靶位PBPs的亲和性细菌耐药机制1.细菌产生-内酰胺酶（水解酶）2.耐酶的药物与酶结合不能进入菌体3.PBPs的改变4.胞壁或外膜通透性改变，影响药物进入5.增强药物外排6.缺乏自溶酶青霉素分类天然青霉素窄谱青霉素类半合成青霉素耐酸青霉素类耐酸耐酶青霉素类广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类主要作用于G-菌的青霉素类一、窄谱青霉素类青霉素G-----为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。

干燥粉末，溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。

不宜口服。

通常作肌内注射抗菌作用----抗菌作用很强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性//对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。

临床应用为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗【不良反应】变态反应//过敏性休克//赫氏反应耐酸青霉素类-----青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。

耐酸耐酶青霉素类----甲氧西林，奈夫西林广谱青霉素类-----氨苄西林（ampicillin）、羟氨苄西林（amoxycillin）、匹氨西林耐酸，不耐酶，抗菌谱广（G+菌，G-菌）有效，G+菌作用小于PG。

但对铜绿假单胞菌无效。

头孢菌素类------是由真菌培养液中提取的多种抗菌成分之一头孢菌素C，经改造后制成的一系列半合成抗生素。

其他-内酰胺类抗生素碳青霉烯类----亚胺培南对-内酰胺酶稳定性极高//抗菌谱：

G+菌（包括MRSA），G-菌（包括铜绿假单胞菌，军团菌等），厌O2菌均极有效///不耐酸头霉素类----头孢西丁对细菌产生的-内酰胺酶具有很高的抵抗性氧头孢烯类-----拉氧头孢单环-内酰胺类抗生素-----氨曲南窄谱，对G-菌作用强，对铜绿假单胞菌有效，///耐酶-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂-----克拉维酸、舒巴坦（青霉烷砜）抗菌谱广，但抗菌活性低。

2、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。

第三十八章氨基糖苷类抗生素本章要点掌握氨基糖苷类常用药物的抗菌谱、适应症、耐药性、不良反应及其防治。

常用氨基糖苷类各药特点的比较，临床用途。

氨基糖苷类（aminoglycosides）抗生素因其化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。

包括两大类：

一类为天然来源，如链霉素（streptomycin）等；另一类为半合成品，如阿米卡星（amikacin）等。

抗菌作用：

需O2G-杆菌强杀菌//G+菌（金葡菌）//结核杆菌//对肠球菌和厌氧菌不敏感。

第一节共同特点抗菌机制：

影响蛋白质合成的起始，延伸，终止阶段；造成细菌胞膜缺损。

为杀菌药。

氨基糖苷类还通过吸附作用与菌体胞浆膜结合，使通透性增加，胞质内大量重要物质外漏耐药机制：

产生修饰氨基苷类的钝化酶（modifyingenzyme），使药物灭活。

包括乙酰化酶（acetylase）、腺苷化酶（adenylase）和磷酸化酶（phosphorylase），可分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。

可出现交叉耐药性。

膜通透性的改变，菌体内药物浓度下降。

靶位的修饰氨基糖苷类的主要不良反应是耳毒性和肾毒性第二节各药特点链霉素（streptomycin）应用鼠疫、兔热病首选药//第一线抗结核药，与其它抗结核药合用//感染性心内膜炎（与PG合用为首选药）庆大霉素（gentamicin）应用严重G-杆菌感染首选药阿米卡星、新霉素/卡那霉素多粘菌素类---------多粘菌素对革兰氏阴性菌有杀灭作用-