遗传性心律失常基因检测中国专家共识要点全文.docx

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遗传性心律失常基因检测中国专家共识要点全文

遗传性心律失常基因检测中国专家共识要点（全文）

　 自发现遗传性心律失常第一个离子通道致病基因以来，心律失常的遗传学研究取得了长足的进展，发现了近３０个致病基因和近千个致病突变位点。

目前发达国家对遗传性心律失常的基因检测已经用于辅助诊断。

中华医学会心血管病学分会和《中华心血管病杂志》编辑委员会专家组根据国外的进展和自己的观点发布了《心脏离子通道病与心肌病基因检测中国专家共识》［１］，其中重点阐述了基因检测在遗传性心律失常中的价值，评估了基因检测结果对不同种类的遗传性心律失常的诊断、预后、治疗和预防的影响。

为我国遗传性心律失常基因检测提供了指导性意见。

１　基因检测推荐原则

　 基因检测推荐原则参照ＡＨＡ／ＡＣＣ／ＥＳＣ指南标准：

Ⅰ类（推荐）为已发现家族性心律失常先证者基因突变，且基因检测结果能够影响其治疗策略、预防措施及生活方式的选择。

Ⅱａ类推荐（可能有益）为基因检测结果对治疗或预防措施选择无影响，但对于生育咨询有益或者患者要求了解自身遗传基因状况；Ⅱｂ类推荐（可以考虑）为基因检测结果对治疗或预防措施选择无意义，或者检测基因的范围太广而难易获得阳性结果。

Ⅲ类推荐（不推荐）指基因检测结果对可疑遗传性心律失常的诊断与评估不能够提供任何益处甚至可能有害。

所有推荐为Ｃ级证据。

２　长ＱＴ综合征（ＬＱＴＳ）基因检测

　 ＬＱＴＳ患者心脏结构正常，表现为ＱＴ间期延长和Ｔ波异常，心律失常发作时多呈典型的尖端扭转型室性心动过速（ＴｄＰ），易发晕厥和猝死。

多数ＬＱＴＳ先证者静息１２导联心电图（ＥＣＧ）有ＱＴ间期延长，但也有１０％～４０％的患者静息时ＱＴ间期正常，称之为“ＱＴ间期正常”或“隐匿型”ＬＱＴＳ［２］。

运动试验、儿茶酚胺激发试验以及Ｈｏｌｔｅｒ动态心电图有助于提高诊断的敏感性。

ＬＱＴＳ的患病率约为１／２５００，不予治疗的有症状患者１０年病死率可达５０％［３］。

目前已发现１３个ＬＱＴＳ致病基因［４－９］。

其中ＫＣＮＱ１（ＬＱＴ１）、ＫＣＮＨ２（ＬＱＴ２）及ＳＣＮ５Ａ（ＬＱＴ３）为常见的致病基因，约占遗传性ＬＱＴＳ患者的７５％；如果加上ＫＣＮＱ１和ＫＣＮＨ２拷贝数变异基因重排检测手段后这个值可达８０％。

其他４至１３型ＬＱＴＳ仅约占５％，所以ＬＱＴＳ基因检测只涉及ＬＱＴ１３型。

如果在先证者中发现了致病基因突变位点，所有一级亲属（父母、兄弟姊妹、子女）应进行特定基因突变检测，如果基因检测、病史以及１２导联ＥＣＧ均为阴性，可以排外ＬＱＴＳ。

１０％～２０％的药物诱发的ＬＱＴＳ患者也存在基因突变，而这种突变在４％的对照组中也存在，即所谓的“意义不明的变异”。

目前认为，药物诱发ＴｄＰ的先证者应该考虑ＬＱＴＳ基因检测。

　 ＬＱＴＳ基因检测只有在专家高度怀疑时才进行，运动诱发的多形性室性心动过速或室早还要与ＣＰＶＴ或ＡｎｄｅｒｓｅｎＴａｗｉｌ综合征相鉴别。

因此，对那些排除了电解质紊乱、药物因素、心脏肥大、传导阻滞、糖尿病等因素后，心电图上明确诊断ＱＴ延长者（青春期前的孩子ＱＴｃ４８０ｍｓ或成人ＱＴｃ５００ｍｓ），即使没有症状，也建议进行基因检测。

对那些１２导联ＥＣＧ上（不是２４ｈＱＴｃ最大值）ＱＴｃ４６０ｍｓ的青少年或者ＱＴｃ４８０ｍｓ的成人可以考虑进行基因检测。

对２～４周婴儿ＱＴｃ４７０ｍｓ者基因检测的阳性率也可达５０％。

　 ＬＱＴ１３型中存在特定的基因型－表型关系，掌握基因型特异的ＥＣＧ特征、触发因素、自然病史以及药物治疗反应临床意义很大。

与ＬＱＴ１２相比，ＬＱＴ３患者有更高的病死率。

对ＬＱＴ１和ＬＱＴ２而言，突变发生在通道蛋白上的某些特定位置与ＱＴｃ＞５００ｍｓ一样，也是独立的危险因素。

β受体阻滞剂是多数ＬＱＴＳ患者的一线治疗，β受体阻滞剂对ＬＱＴ１最有效，对ＬＱＴ２中等有效，而对于ＬＱＴ３，普萘洛尔加上美西律或氟卡胺或雷诺嗪可能是首选。

治疗决策不能单纯基于基因突变，尤其是给一个无症状的ＬＱＴ３患者安装ＩＣＤ的决定必须考虑包括基因型之外的危险因素。

２.１　ＬＱＴ基因检测专家共识建议　

　 以下情况推荐进行ＬＱＴ１３（ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＨ２、ＳＣＮ５Ａ）的基因检测：

基于病史、家族史及ＥＣＧ表型（静息１２导联ＥＣＧｓ和（或）运动或儿茶酚胺应激试验）专家高度怀疑ＬＱＴＳ的患者；无症状的特发性ＱＴ间期延长者（其中青春前期ＱＴｃ＞４８０ｍｓ或成人ＱＴｃ＞５００ｍｓ，排除继发性ＱＴ间期延长因素，如电解质异常，药物因素、心肌肥厚及束支传导阻滞等）（Ⅰ类推荐）。

　 以下情况可以考虑进行ＬＱＴ１３基因检测：

无症状特发性ＱＴ间期延长者，其中青春前期ＱＴｃ＞４６０ｍｓ，成人ＱＴｃ＞４８０ｍｓ（Ⅱｂ类推荐）。

已在先证者发现ＬＱＴＳ致病基因突变者，推荐其家族成员及相关亲属进行该特定突变的检测（Ⅰ类推荐）。

对药物诱发ＴｄＰ的先证者应考虑行基因检测（Ⅱｂ类推荐）。

如果ＬＱＴ１３突变检测阴性，但有ＱＴｃ间期延长，应该考虑基因再评价，包括重复基因检测或进行其他更多致病基因检测（Ⅱｂ类推荐）。

３　儿茶酚胺敏感性室性心动过速（ＣＰＶＴ）基因检测

　 ＣＰＶＴ常伴有晕厥、心跳骤停和心脏性猝死（ＳＣＤ），好发年轻人，是心脏结构正常而对儿茶酚胺敏感的遗传性疾病。

运动或情感应激诱发室性心律失常为ＣＰＶＴ最典型特征，通常患者静息ＥＣＧ正常，运动激发试验可诱发出典型双向或多形性室性心动过速。

然而，运动诱发的单个室性期前收缩（ＰＶＣｓ）或（ＰＶＣｓ）二联律也可以为ＣＰＶＴ惟一表现。

少数个体还表现为运动或情感应激下发作心室颤动。

Ｈｏｌｔｅｒ监测对诊断儿茶酚胺相关心律失常有重要价值。

ＣＰＶＴ也常存在运动或情感应激诱发室上性心律失常，表现为单个房性早搏，连发的室上性心动过速以及心房颤动。

应该注意ＬＱＴＳ、ＢｒＳ及ＨＣＭ也常合并室上性心律失常。

　 ＣＰＶＴ发病年龄平均为８岁，一部分人首次晕厥发作可以到成年出现。

大约３０％ＣＰＶＴ患者１０岁前发病，６０％患者４０岁以前至少有１次晕厥事件发作［２，７，１０］。

应注意某些新生儿猝死综合征（ＳＩＤＳ）也与ＲＹＲ２突变有关。

目前已发现２个与ＣＰＶＴ有关的致病基因，分别为常染色体显性遗传，编码心脏兰尼碱受体２型的ＲＹＲ２基因（称为ＣＰＶＴ１型）和常染色体隐性遗传，及编码心脏肌贮钙蛋白的ＣＡＳＱ２基因（称为ＣＰＶＴ２型）［１０－１１］。

在已知２个ＣＰＶＴ致病基因中，约６５％先证者存在ＲＹＲ２突变，３％～５％为ＣＡＳＱ２突变。

６５％诊断为ＣＰＶＴ患者基因筛查为阳性。

由于ＲＹＲ２基因非常大，目前大部分的文献报导仅提供覆盖关键区域外显子检测。

　 目前尚无ＣＰＶＴ基因型相关的危险分层。

基因检测阳性和阴性先证者的治疗无差别，但对家族成员的处理具有重要价值。

鉴于猝死可能是ＣＰＶＴ的首发症状，对ＣＰＶＴ先证者的其他所有家庭成员早期进行ＣＰＶＴ相关基因检测，有助于对他们在出现症状前进行诊断、合理的遗传咨询以及开始β受体阻滞剂治疗。

另外，因为ＣＰＶＴ发病年龄小而且与部分ＳＩＤＳ发生有关，所以对先证者有ＣＰＶＴ突变的其他家族成员，出生时应进行特定突变位点基因检测，以便对基因检测阳性的个体尽早行β受体阻滞剂治疗。

　 ＣＰＶＴ专家共建议：

ＣＰＶＴ１（ＲＹＲ２）和ＣＰＶＴ２（ＣＡＳＱ２）的基因检测推荐：

基于病史，家族史，以及运动或儿茶酚胺应激诱发的ＥＣＧ阳性表型，具有ＣＰＶＴ临床证据的患者，都推荐进行上述基因检测（Ⅰ类推荐）。

家族成员及其他相关亲属行特定突变检测（Ⅰ类推荐）。

４ Ｂｒｕｇａｄａ综合征（ＢｒＳ）基因检测

　 ＢｒＳ特征性表现为右胸导联ＳＴ段抬高，常伴有不同程度的心脏传导阻滞，具有潜在恶性心律失常危险和ＳＣＤ家族史的遗传性疾病。

ＢｒＳ好发于３０～４０岁男性，是年轻人猝死主要原因。

有临床症状的ＢｒＳ患病率在西方国家为１／１００００～１／５０００，在南亚更流行。

此外，无症状Ⅰ型ＢｒｕｇａｄａＥＣＧ发生率可能更高。

儿童时期很少出现ＢｒＳ表型。

ＢｒＳ危险分层基于相关临床参数，尤其是症状指标。

有心跳骤停和晕厥史是恶性心脏事件再发的危险因素。

其他指标如有创电生理检查对危险分层的价值，目前仍有争议。

ＢｒＳ高危患者建议ＩＣＤ植入。

有研究证实奎尼丁具有治疗作用，尤其适用于低中危患者。

　 目前已发现８个致病基因（ＳＣＮ５Ａ、ＧＰＤ１Ｌ、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＡＣＮＢ２ｂ、ＳＣＮ１ｂ、ＫＣＮＥ３及ＫＣＮＨ２）［１２－１７］。

基因型阳性ＢｒＳ多为ＳＣＮ５Ａ突变所致（＞７５％）。

在确诊的ＢｒＳ中，ＳＣＮ５Ａ基因检测阳性率约２５％。

基因检测本身不能诊断ＢｒＳ，但对可疑病例可以协助临床诊断。

家族成员特定基因突变检测，对发现基因突变相关个体，进行防治和随访管理起决定作用。

　 基因筛查结果不影响ＢｒＳ治疗。

然而，携带ＳＣＮ５Ａ突变的无症状个体应该预防或避免发热，及时使用解热药物降温，避免使用钠通道阻滞剂。

临床诊断为ＢｒＳ的患者，无论基因检测结果如何，均应给予预防性治疗。

ＢｒＳ预后的判断一般不参考遗传检测结果。

ＢｒＳ专家共识建议：

（１）推荐家族成员及其他相关亲属行特定突变检测（Ⅰ类推荐）。

（２）基于病史、家族史以及ＥＣＧ表现［静息１２导联ＥＣＧｓ和（或）药物激发实验］，临床怀疑ＢｒＳ的患者行ＳＣＮ５Ａ基因检测（Ⅱａ类推荐）。

（３）不推荐孤立的２型或３型ＢｒｕｇａｄａＥＣＧ个体进行基因检测（Ⅲ类推荐）。

５进行性心脏传导疾病（ＣＣＤ）基因检测

　 孤立性ＣＣＤ不存在心脏以外的表型而且心脏结构正常。

ＥＣＧ表型包括房室传导阻滞、心房静止、窦房结功能不全、窦房阻滞以及ＢｒＳ特征，在单个患者或家族（包括有明确基因异常的家族）成员，上述特征可以单独或合并存在。

非孤立性ＣＣＤ常合并先天性心脏病（比如房间隔缺损、先天性房室传导阻滞）［１８］、心肌病或心脏以外的其他表型。

目前没有系统的有关ＣＣＤｓ发病年龄和疾病进展的研究资料。

ＣＣＤｓ早期通常无心电图改变，随年龄增长，外显率增加。

遗传相关ＣＣＤ呈家族常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。

目前报道的与孤立性ＣＣＤ相关的ＳＣＮ５Ａ突变有３０个，其中仅与ＣＣＤ相关的突变有１１个，与Ｂｒｕｇａｄａ综合征重叠的突变有１９个，而ＳＣＮ１Ｂ上有两个突变与ＣＣＤ有关。

有报道瞬时感受器阳离子通道，Ｍ亚家族成员４（ＴＲＰＭ４）Ｃａ２＋激活阳离子通道基因突变与进行性ＣＣＤ有关。

此外，２５％遗传性右束支传导阻滞（ＲＢＢＢ）及１０％遗传性房室传导阻滞与这些基因有关。

因此，孤立性ＣＣＤ患者分层基因检测应该包括ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ１Ｂ和ＴＲＰＭ４基因。

另外发现心脏起搏通道基因ＨＣＮ４及钠通道基因突变与特发性窦房结功能不良有关。

由于非遗传因素所致特发性窦房结功能不良更常见。

因此，特发性窦房结功能不良基因检测对散发病例需慎重考虑。

　 合并先天性心脏病如房间隔缺损的ＣＣＤ，通常存在心脏转录因子（ＮＫＸ２５或ＧＡＴＡ４）基因突变。

合并左室收缩功能不全和扩张型心肌病的ＣＣＤ（ＣＣＤ发生在前）与核纤层蛋白基因ＬＭＮＡ突变（ＬａｍｉｎＡ和ＬａｍｉｎＣ基因）、合并结蛋白相关肌病与ＤＥＳ基因突变、合并肌营养不良与ＥＭＤ基因突变、骨骼肌及其他异常有关。

基因突变相关表型的多样性存在个体和年龄差别。

由于存在心脏异常和非心脏的表型，因此对合并先天性心脏病或心肌病的ＣＣＤ进行分层基因检测意义不大。

　 遗传相关ＣＣＤ呈常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。

致病基因包括ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＴＲＰＭ４和ＨＣＮ４。

对于心脏结构正常的早发孤立性ＣＣＤ，尤其是具有心脏传导异常和起搏器植入家族史的个体，应该考虑上述４个基因检测。

但无论是孤立性还是合并先天性心脏病的ＣＣＤ，应对一级亲属进行仔细的临床检测与筛查。

对于无症状突变携带者的家族成员，应定期随访，记录合并的其他临床表型。

避免使用减慢心脏传导的药物，对钠通道突变个体应及时治疗和预防合并存在的危险因素（如发热）。

由于基因检测结果对预后没有直接影响，ＣＣＤ患者起搏器植入应该遵循有关指南，而不能依赖于基因检测结果。

　 专家共识建议：

（１）Ⅰ类推荐：

在先证者发现ＣＣＤ致病基因突变后，推荐在家族成员及其他相关亲属中检测该突变。

（２）Ⅱｂ类推荐：

对于孤立性ＣＣＤ或伴有先天性心脏病ＣＣＤ，尤其存在ＣＣＤ阳性家族史时，基因检测可以考虑作为诊断性评价的一部分。

６.短ＱＴ综合征（ＳＱＴＳ）基因检测

　 ＳＱＴＳ表现为ＥＣＧ上非常短的ＱＴ间期（男：

ＱＴｃ＜３６０ｍｓ；女：

ＱＴｃ＜３６５ｍｓ）。

可伴有尖峰样Ｔ波（尤其在胸前导联），易发心房颤动和ＳＣＤ且心脏结构正常。

ＳＱＴＳ与ＳＩＤＳ发生有关。

ＳＱＴＳ临床表现可以从无症状到心房颤动，反复晕厥及ＳＣＤ。

ＳＱＴＳ呈常染色体显性遗传。

２０％的先证者由３个“功能获得”钾通道基因突变所致，包括ＫＣＮＨ２（ＳＱＴ１），ＫＣＮＱ１（ＳＱＴ２）及ＫＣＮＪ２（ＳＱＴ３）［１９－２１］。

短ＱＴ间期可与Ⅰ型ＢｒｕｇａｄａＥＣＧ并存，是ＣＡＣＮＡ１Ｃ或ＣＡＣＮＢ２ｂ基因突变所致。

同一基因突变导致的ＳＱＴＳ表型差别较大，提示ＳＱＴＳ治疗要个体化。

对高度怀疑ＳＱＴＳ患者的治疗，不能受基因检测结果影响。

　 ＳＱＴＳ基因检测专家共识建议：

（１）基于病史，家族史以及ＥＣＧ表型，临床高度怀疑ＳＱＴＳ的患者，可以考虑检测ＫＣＮＨ２、ＫＣＮＱ１及ＫＣＮＪ２基因（Ⅱｂ类推荐）。

（２）推荐家族成员及其他相关亲属进行特定突变位点检测（Ⅰ类推荐）。

７　心房颤动基因检测

　 心房颤动是临床上最常见的持续性心律失常。

心房颤动可以导致心力衰竭，引起血栓栓塞。

心房颤动多见于老年人或者伴有基础性疾病患者。

但仍有部分心房颤动患者发病年龄轻。

此外，高达３９％的心房颤动患者具有家族遗传背景。

心房颤动的致病基因包括：

钾通道编码基因ＫＣＮＱ１［２２］、ＫＣＮＥ２［２３］、ＫＣＮＪ２［２４］、ＫＣＮＥ３、ＫＣＮＨ２、ＫＣＮＥ５、ＫＣＮＡ５［２５］，ＮＰＰＡ［２６］和ＡＢＣＣ９，钠通道编码基因ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ｂ和ＳＣＮ３Ｂ，缝隙连接蛋白编码基因ＧＪＡ５［２７］和ＧＪＡ１，ＲｙＲ２，发育相关蛋白编码基因ＴＢＸ５，ＡＮＰ编码基因ＮＰＰＡ，核孔蛋白编码基因ＮＵＰ１５５。

但是，这些致病基因中没有一个可以涵盖≥５％的心房颤动。

因此，对心房颤动先证者一般不推荐做基因检测。

若在先证者中发现致病基因突变，那么基因检测推荐于所有一级亲属。

目前认为遗传学检测结果不影响心房颤动的治疗，遗传学检测潜在临床意义还有待进一步研究证据支持。

　 专家共识建议：

（１）具有明确基础心脏疾病的心房颤动患者，目前一般不推荐基因突变检测，一般也不推荐对心房颤动行ＳＮＰ基因分型（Ⅲ类推荐）。

（２）对于年龄小于４０岁、存在明显的家族史、没有明确的基础心脏疾病的心房颤动患者，可以根据具体情况收集５～１０ｍＬ抗凝全血，为其后的ＤＮＡ分析做准备（Ⅱａ，Ｃ）。

８　总结

　 根据目前的认识，基因检测还不能作为疾病的惟一诊断。

对于基因检测阴性且有典型疾病表型的患者，是否需要继续筛查新的致病基因，专家意见还不能统一。

由于基因检测结果对临床决策有影响，因此应该对结果仔细分析和判断。

很多的基因突变检测阳性者实际是无遗传表型信息的ＤＮＡ变异，称之为“意义不明的变异”。

　 表型缺失或不典型临床表型的个体基因检测假阳率较高。

因此，目前不提倡对共识列出的所有疾病进行统一的基因检测方案，基因检测内容应该针对表型有选择性。

如果临床诊断存在疑问，应首先推荐患者到相关的专科中心进行临床评估，而不是直接进行基因检测。

基因检测不能视为独立的检查，需要注意以下内容：

（１）先证者疾病诊断的可靠性和专家意见；（２）基因检测的概率及检测前已告知患者基因检测的内在不确定性；（３）重视通过家族史来评价疾病外显率和表达率。