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高等生化论文
中国矿业大学
ChinaUniversityofMiningandTechnology
《高等生物化学》课程论文
氨基葡萄糖及其衍生物的研究进展
ResearchProgressonGlucosamineanditsDerivatives
学院化学工程学院
专业年级化学工程与技术（2012级）
姓名
学号ZS12280007
2012年12月30日
氨基葡萄糖及其衍生物的研究进展
摘要：
氨基葡萄糖作为甲壳素的最终降解产物,不仅具有治疗关节炎、消炎、刺激蛋白多糖的合成等活性,而且可以活化NK、LAK细胞,具有免疫调节作用。
并参与构造人体组织和细胞膜,是蛋白多糖大分子合成的中间物质。
由于此类化合物具有生理活性,因此在医药、生物领域应用较为广泛,相关领域的研究也受到越来越多的重视。
氨基葡萄糖分子内有多个反应中心（4个-OH,1个-NH2）,故可制备成种类繁多的相关衍生物,并广泛应用于寡糖、多糖的生物、化学合成。
自1898年首次报道N-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖以来,国外迅速开展了其相关衍生物的合成、性质和生理活性、生物功能的研究,并在20世纪六七十年代达到高潮。
但
迄今为止国内相关研究工作报道并不多。
为此,作者就国内外氨基葡萄糖衍生物的合成及其在医药、生物领域的应用情况作一概述,并对其潜在的应用前景进行了展望。
关键词：
氨基葡萄糖；衍生物；生物活性；医药
ResearchProgressonGlucosamineanditsDerivatives
Abstract:
Aschitins'finaldegradationproduct,andaspartofhumantissueandcellmembranecomponent,glucosamineistheintermediateinthesynthesisofproteog-lycans.Glucosaminepresentsalargenumberofexcellentbioactivities,suchasanti-arthritis,anti-inflammatory,stimulatingproteoglycansynthesisandactivatingNK,LAKcells.Suchcompoundspossessphysiologicalactivitiesinthepharmaceuti
calandbiologicalfields,therefore,thestudyoftherelatedfieldshasbeenalsopaid
moreandmoreattention.Theglucosaminemoleculehasmultiplereactioncenters（4-
OH,1-NH2）.Soitcanbepreparedasawiderangeofrelatedderivatives,andwidely
usedinoligosaccharides,polysaccharidesbiologyandchemicalsynthesis.
SincetheN-acetyl-amino-2-deoxy-D-glucosaminewasreportedin1898,thefore-
ignhadrapidlylaunchedtheresearchoftherelatedderivativessynthesis,nature,phy-
siologicalactivityandbiologicalfunctions,andreachedtheclimaxinthesixtiesandseventiesofthe20thcentury.
Keywords:
Glucosamine;Derivative;Bioactivity;Pharmacy
目录
1绪论1
1.1糖类药物简介1
1.2氨基葡萄糖及衍生物的生物活性介绍2
2氨基葡萄糖及衍生物的进展3
2.1氨基葡萄糖盐类衍生物3
2.2氨基葡萄糖及衍生物的金属配合物4
2.3氨基葡萄糖的酰化衍生物4
2.4氨基葡萄糖的氨基酸类衍生物5
2.5氨基葡萄糖磷酸酯衍生物5
2.6其他类型的氨基葡萄糖衍生物6
3小结6
参考文献7
1绪论
1.1糖类药物简介
文献报道，在生物系统中主要由三类物质负责信息的存储和信号的传递：
核酸、蛋白质以及糖类。
核酸广泛存在于动物、植物细胞以及微生物体内，它可以分为DNA和RNA，二者在生命过程中起着重要作用。
目前DNA,RNA都已经建立了各自的数据库。
蛋白质是由核酸编码的第二大类生物聚合物，构成生物催化剂，催化细胞中大部分生物反应，同时也作为众多生物体的骨架材料。
糖类是生物的第三类大分子，是由糖基转移酶所合成。
早期，糖类化合物的重要性一直被核苷酸和蛋白质所掩盖，然而近年来糖及其衍生物的研究发现，糖类物质牵涉到许多生物过程，例如蛋白质折叠，细胞间的沟通，细菌粘连，病毒感染，免疫表位的屏蔽，受精，胚胎发育，神经系统的发育和细胞增殖和组织成特定的器官等[1-2]。
因糖类化合物自身具有多羟基及多种立体构型，又因其衍生物特别是寡糖结构复杂多变，这些都给糖及其衍生物的分离和纯化带来了困难。
随着现代色谱技术的发展，特别是新材料和新分离手段不断产生以及分析技术的进步，尤其是如二维核磁共振（2DNMR）和X射线衍射的出现和应用，糖化学研究得到了快速发展。
借助这些，科学家们研究发现了一些具有重要结构和活性的糖类化合物，这些研究结果表明糖类化合物的多样性和复杂性使他们具有广泛的药理作用。
目前糖修饰的化合物已经成为研发新型药物的一个不可忽视重要来源[3-4]。
糖及其衍生物作为药物使用可以追溯到3000年前，在古埃及的手稿中记载了从海葱球提取的药物强心甙。
1785年，WilliamWithering报道的洋地黄，直到1869年地高辛才被Nativelle分离提纯出来，它也是糖类化合物。
目前地高辛和强心苷仍然作为有效的药物被使用，对其相关研究仍在进行当中。
1.2氨基葡萄糖及衍生物的生物活性介绍
氨基葡萄糖作为一种天然氨基单糖，广泛存在于海洋生物中同时也是人的软骨、韧带和肌腱等组织内不可或缺的物质。
它是葡萄糖的一种天然衍生物，可通过甲壳素降解得到。
甲壳素是许多低等动物，特别是节肢动物、虾蟹与昆虫等外壳的主要成分，也是低等植物如菌藻类的重要成分。
自然界中甲壳素是仅次于纤维素的第二大类生材料，物也是地球上除蛋白质以外数量最多的含氮天然有机，
因此，氨基葡萄糖的来源非常广泛。
壳聚糖氨基葡萄糖盐酸盐
研究表明，D-氨基葡萄糖糖具有抗肿瘤、提高免疫功能、增强对病原感染的抵抗力、发挥抗炎护肝作用和抗菌等多种生物活性。
王永恒，党奇峰[5]等人报道了2000μg/ml的氨基葡萄糖对原本酒精诱导而损伤的小鼠肝细胞具有修复性，降低了小鼠因急性酒精中毒的死亡率；对四氯化碳引起的肝损伤，在30分钟内，使用氨基葡萄糖仍有修复作用。
氨基葡萄糖作为抗关节炎药物[7]通过抑制蛋白氧化和脂肪氧合酶的作用，从而避免了软骨细胞中骨胶原的降解达到治疗的效果[8]。
氨基葡萄糖作为一种天然糖，与其他治疗关节炎药物如布洛芬、乙酰氨基酚相比，无毒副作用，可以长期服用。
由于氨基葡萄糖需服用一段时间才能达到良好的临床效果，因此目前临床上大多采用联合用药，这样既避免了长时间使用药物带来的副作用，又能取得好的治疗效果。
YomogidaS等人发现，在体内氨基葡萄糖能够抑制肠上皮细胞的活化，从而表现出抗结肠炎的功效。
HuaJ等人[9]发现氨基葡萄糖对血小板聚集有体外抑制作用，但是对体重，血小板数量无任何不良影响，因此，氨基葡萄糖有望成为一种新型的安全的抗血小板剂。
近些年来，随着对氨基葡萄糖研究的深入，还发现氨基葡萄糖对癌症也有一定的治疗效果。
张巍，唐善虎等人采用体外培养法研究了氨基葡萄糖对胶质瘤的影响，结果显示，3.5mg/L的氨基葡萄糖表现出最佳效果，对胶质瘤的抑制率达到21.4%。
2009年美国科学家发现氨基葡萄糖通过对STAT信号的阻断从而达到抑制人类前列腺癌DUI45细胞的增值作用。
该小组进一步研究发现，氨基葡萄糖是作为信号转化器和转录激活器发挥抑制剂作用的，而信号转化器和转录激活器存在于众多癌细胞当中包括DUI45细胞中。
除此之外氨基葡萄糖对人肝细胞，胃癌细胞和小鼠S180肉瘤等均有明显的抑制作用，其作用机制通过实验所了解。
氨基葡萄糖除了自身具有活性之外，其衍生物也具有一些活性。
2010年由江山制药公司生产的N-乙酰氨基葡萄糖胶囊正式上市销售，主要用于治疗腹泻型肠易激综合征；水溶性抗癌药物氯脲霉素等。
某些氨基葡萄糖衍生物具有抑制胶质瘤和黑色素瘤生长的糖苷酶的活性。
MizunoM等人合成的氨基葡萄糖甙类具有潜在的抑制艾滋病毒活性。
KyusikS.Yun等人合成了含氨基葡萄糖的银纳米粒子具有抗菌活性。
另外氨基葡萄糖的衍生物也可以作为手性配体使用，BauerT等人研究发现使用1%摩尔配体时就能高效催化二乙基锌与芳香醛之间的不对称加成，对映体高达99%。
N-乙酰氨基葡萄糖具有手性中心，杨兰芬，孙文卓等人将其键合到硅胶上，用作高效液相固定相，结果显示N-乙酰氨基葡萄糖是很具有前景的手性固定相。
本文就对氨基葡萄糖及衍生物作一介绍，以期对氨基葡萄糖化学修饰做更近一步深入的研究，从而得到更多种类的氨基葡萄糖衍生物，扩大其应用领域。
2氨基葡萄糖及衍生物的进展
2.1氨基葡萄糖盐类衍生物
氨基葡萄糖盐类衍生物主要是氨基葡萄糖盐酸盐和硫酸盐。
氨基葡萄糖盐酸盐是一种海洋生物制剂，具有参与肝肾解毒、抗炎、护肝、抗菌以及治疗风湿性关节炎症和胃溃疡等疾病的作用[10]，难以用化学方法合成，通常通过甲壳素/壳聚糖经水解为单糖而制得。
食品腐败菌是造成食品腐败从而产生重大经济损失的主要原因。
为了防止食品及食品原材料腐败变质,可采用冷冻保藏、热处理、微波、干制、腌制和加化学防腐剂的方法进行保藏。
其中,用化学防腐剂保藏食品的方法具有简便而又经济的特点,能在室温条件下延缓食品的腐败变质,效果显著,因而被广泛使用。
陈忻[11]等人研究发现氨基葡萄糖盐酸盐对食品中常见的21种细菌、霉菌、酵母菌均有明显的抗菌作用,其中细菌最为敏感。
随氨基葡萄糖盐酸盐质量浓度增加,抑菌作用逐渐变强。
另外，他们还发现了氨基葡萄糖盐酸盐作为防腐剂添加于马蹄原汁中,显示了很好的防腐效果。
徐海娇、曹秀明[12]等人通过对小鼠体内接种S180菌株（感染肿瘤）同时对小鼠做空白对照试验，一组服用含有氨基葡萄糖盐酸盐的口服液，另一组不含，结果发现服用的一组小鼠生存状况明显优于另一组，证明了氨基葡萄糖盐酸盐具有提高免疫力抗肿瘤的功效。
硫酸氨基葡萄糖则是目前国际上治疗和预防骨性关节炎的药物,国内已从意大利进口,中文商品名为维骨力。
金黎明[13]等人探讨了氨基葡萄糖硫酸盐对骨缺损愈合的促进作用。
先将氨基葡萄糖硫酸盐以一定浓度加入培养基中,观察其对体外培养的成骨细胞株MC3T32E1的促进生长增殖的作用。
通过各时段X线摄片结果和组织学切片可以观察到,实验组的血肿机化、吸收,软骨性骨痴、软骨内化骨和小梁骨形成及骨损伤愈合方面明显早于对照组结果提示氨基葡萄糖硫酸盐对促进骨缺损的愈合有显著的作用。
Houpt[14]等观察了氨基葡萄糖硫酸盐对膝关节炎病人疼痛及功能障碍的疗效。
结果发现治疗8wk后WOMAC疼痛指数与治疗前及安慰剂组比较无明显差异,并且盐酸氨基葡萄糖组49%病人觉得治疗后有改普。
说明在氨基葡萄糖硫酸盐治疗骨关节炎上具有明显的治疗效果。
2.2氨基葡萄糖及衍生物的金属配合物
自从1969年Rosonberg发现铂氨配合物有抗癌活性以来,人们一直在寻求氨的替代物以减小其毒性，氨基葡萄糖是高等动物糖蛋白链上一个重要的单糖,具有多种生物活性,特别是对肿瘤细胞具有较好的杀伤作用,而对人体正常细胞毒性很小[15],将其引入Schiff碱及其金属配合物结构中,可望获得抗癌活性好而毒性小的药物。
1988年Bitha等[16]合成了氨基葡萄糖与金属铂的配位化合物,此类由氨基葡萄糖及其衍生物与金属的配合物在抗癌药物及食品与功能性材料等领域中有着广泛的应用前景因而引起了国内外学者的兴趣。
近年来,叶勇等[17]对N-β-萘酚醛氨基葡萄糖Schiff碱金属配合物的研究较多,并对其与DNA作用的光谱学作了深入研究。
2.3氨基葡萄糖的酰化衍生物
氨基葡萄糖的酰化衍生物是指以氨基葡萄糖或氨基葡萄糖盐酸盐为原料,采用不同酰化试剂对其进行修饰而得到的衍生物。
N-乙酰氨基-2-脱氧葡萄糖是氨基葡萄糖研究最早的衍生物,是生物细胞内许多重要多糖的基本组成单位,是具有较高甜度的特殊单糖,具有还原性,亦是合成双歧因子的重要前体,在生物体内具有许多重要生理功能,临床上是治疗风湿性及类风湿性关节炎的药物,亦作为食品抗氧化剂及婴幼儿食品添加剂,糖尿病患者的甜味剂。
文献报道的N-乙酰氨基葡萄糖的合成方法中具有代表性的有:
（1）White改进的氨基葡萄糖盐酸盐-乙酸银-无水甲醇-乙酸酐法[18]。
（2）Roseman等人[19]用DOWEX-1树脂对氨基葡萄糖盐酸盐脱盐酸,然后与乙酸酐反应得到目标产物。
（3）由甲壳素经浓盐酸温和水解并经柱层析分离得到目标产物[20]。
（4）采用有机碱脱除氨基葡萄糖盐酸盐的盐酸,然后进行酰化反应[21],该方法产率较高且后处理过程简单,是目前最为常用的方法。
2-乙酰氨基-葡萄糖-3,4,6-三乙酸酯是合成类脂A（LipidA）结构类似物的重要中间体它的合成一般是通过2-乙酰氨基-葡萄糖-1,3,4，6-四乙酸酯的区域选择性脱去一个乙酰基得到。
赵先英等[22]以三乙胺为碱,先合成2-乙酰氨基-葡萄糖-1,3,4,6-四乙酸酯,然后向其乙腈溶液中通氨气选择性去乙酰化得到目标产物。
郭瑞霞等[23]则以氨基葡萄糖盐酸盐为原料,在乙酸酐和浓硫酸的作用下合成1,3,4,6-四乙酰基氨基葡萄糖硫酸盐,然后使其在无水醋酸钠和氢氧化钡的作用下进行乙酰基转移反应,合成2-乙酰氨基-3,4,6-三乙酰葡萄糖。
1,3,4,6-四-O-乙酰基-氨基葡萄糖分子中有游离的氨基而活泼的羟基全部被保护,这就有利于氨基葡萄糖上氨基的选择性反应。
它是合成氨基葡萄糖衍生物的重要中间体。
其合成方法有两类:
一类是将糖上的羟基和氨基用乙酸酐同时进行保护,然后利用试剂选择性地脱去氨基上的乙酰基；另一类是先将氨基保护起来,在保护其余羟基的基础上脱去氨基上的保护基团,如邻苯二甲酸酐法、二乙基乙氧基亚甲基丙二酸法、对甲氧基苯甲醛法以及苯甲醛法等。
2-氨基-1,2,3,4,6-O-五乙酰葡萄糖的合成相对来说比较容易，目前多采用有机碱一步合成法。
另外,乔岩等还采用有机碱-酸酐体系合成了N-己酰氨基葡萄糖,并合成了2-（3-羧基-1-丙酰氨基）-2-脱氧-D-葡萄糖,Jones等还制备出了氨基葡萄糖的高级脂肪酸类衍生物。
2.4氨基葡萄糖的氨基酸类衍生物
Doherty等[24]利用氨基酸的苯甲氧甲酰基衍生物在吡啶中与1,3,4,6-四乙酰基-氨基葡萄糖作用,然后再经过脱乙酰作用以及氢解作用合成了氨基葡萄糖的氨基酸衍生物。
其反应历程见图1
图1氨基葡萄糖的氨基酸衍生物的合成路线
2.5氨基葡萄糖磷酸酯衍生物
糖基磷酸酯是一类比较重要的糖类衍生物,广泛存在于自然界中。
糖基磷酸酯类化合物特别是葡萄糖基磷酸酯类化合物的合成及其生物活性的研究早有报道。
研究表明,磷酸酯类衍生物具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌和免疫调节剂等生物活性。
在糖基上引入磷酸根,使一些本无活性的糖类化合物具有了活性,并能提高某些多糖、寡糖的生物活性。
2-氨基-2-脱氧葡萄糖-6-磷酸酯是一些重要多糖的组成成分,具有特殊的生物活性[25]。
早期是用ATP酶对氨基葡萄糖进行磷酰化来制备氨基葡萄糖-6-磷酸酯。
Maley等人[26]后来用化学方法合成了氨基葡萄糖-6-磷酸酯和N-乙酰基-氨基葡萄糖-6-磷酸酯。
在此基础上，他们[27]又用化学方法合成了氨基葡萄糖-1-磷酸酯和N-乙酰基-氨基葡萄糖-1-磷酸酯。
其合成路线图2。
N-乙酰基-氨基葡萄糖-1-磷酸酯参与细菌细胞壁的形成,是N-键连糖蛋白的生物合成过程中重要的中间体。
这种糖蛋白能够识别细胞-细胞或细胞-病原体,并且可以应用到新近兴起的动力学糖基化过程研究。
图2氨基葡萄糖-1-磷酸酯和N-乙酰基-α-D-氨基葡萄糖-1-磷酸酯的合成
鉴于此,Casero等采用化学方法合成了N-乙酰基-氨基葡萄糖-1-磷酸酯的类似物。
另外,Plante等曾利用糖基磷酸酯来形成β-氨基葡萄糖和β-甘露糖键,清华大学赵玉芬院士等人[曾用硅烷化的二磷酸核苷和三磷酸核苷与包含多种官能团的硅烷化胺反应合成了化学选择性的氨基磷酸酯。
2.6其他类型的氨基葡萄糖衍生物
氨基葡萄糖分子中的-NH2和-OH有较高的反应活性,因此,在-NH2上可直接引入基团,也可在-NH2引入基团的基础上再引入其他活性分子。
罗宣干等[28]以α-氨基酸作为连接,将5-氟脲嘧啶衍生物与氨基葡萄糖相接,合成了4种5-氟脲嘧啶衍生物。
利用季铵盐正电荷与软骨蛋白多糖负电荷的相互作用,可以将含有季铵盐基团的化合物作为抗风湿药物的靶向载体。
为此,李英霞等[29]合成了N-吡啶乙酰基-β-D-葡萄糖胺。
二茂铁及其衍生物具有抗癌、杀菌、补铁等诸多医疗作用,但因其毒性偏高,在医药应用上受到一定的限制。
刘丽荣等[30]将其进行二乙酰化,然后与氨基葡萄糖和甲醛进行Mannich反应合成了葡糖胺丙酰二茂铁,以期降低二茂铁的毒性,增强其水溶性、免疫力和修复细胞的能力。
3小结
近年来,以N-乙酰氨基葡萄糖为糖基受体的低聚糖和多糖的合成也呈不断上升的趋势,越来越多的具有生物活性的糖基化合物被合成出来。
氨基葡萄糖及其衍生物都具有特殊的生物活性,对氨基葡萄糖进行化学修饰后应用在抗风湿、消炎以及皮肤病的治疗中,或作为免疫调节剂、肿瘤细胞诱导分化剂等都将具有广阔的应用前景。
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