变更控制管理规定.docx

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变更控制管理规定

文件编码

JMSC02-210010004

版序号

起草

部门审核

质量部审核

批准

年月日

颁发部门

颁发日期

执行日期

页码

质量管理部

年月日

第01页共06页

分发部门

1.目的：

制定变更控制管理规定，对所有的有可能造成产品质量变化和波动的因素加以控制，规范药品生产过程中的变更管理。

1.1、制定公司变更评价和控制的程序，确保任何变更处于受控状态；

1.2、严格管理与产品质量和生产条件有关的任何变更，维护产品的质量、安全和功效。

2.适用范围：

适用于药品生产和质量管理全过程的变更管理，变更控制主要包括下列方面的内容：

原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺各计算机软件变更的申请，评估，审核，批准和实施。

3.职责：

3.1、总体职责：

3.1.1生产车间负责生产工艺变更的提出。

3.1.2设备部负责对厂房、设施与设备等变更的提出。

3.1.3质量管理部QC负责对产品检验分析方法等变更的提出,以及对重大变更前后3批产品进行3-6个月加速实验和长期留样稳定性考察,并对检验数据进行分析比对工作。

3.1.4供应部负责对物料供应商变更的提出。

3.1.5技术部负责提出药品包装材料和标签变更，同时对重大变更向国家各级药品监督管理部门申报备案工作（产品质量标准变更，处方及生产工艺变更，生产药品制剂的原料药产地的变更，标签、说明书的变更）。

3.1.6质量管理部（QA）负责对质量标准变更的提出，并组织对重要变更的验证研究工作；根据变更控制的级别对变更进行评估和审核。

3.1.7公司质量负责人批准变更申请。

3.1.8公司质量受权人最终批准变更实施。

3.2、具体职责：

3.2.1变更申请部门：

3.2.1.1向主管部门提出变更申请；

3.2.1.2负责提供变更申请所需的支持性材料；

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3.2.1.3变更批准后，实施变更前培训及执行变更；

3.2.1.4变更实施后的跟踪；

3.2.2变更所属主管部门：

3.3.2.1组织相关部门人员进行变更前的评估；

3.2.2.2填写评价报告；

3.2.2.3负责变更项目的审核；

3.2.2.4变更批准后，监督执行部门进行变更的实施；

3.2.2.5组织进行变更实施后的再评价。

3.3.3质量管理部：

3.2.3.1审核评定变更申请的类型（微小变更、一般变更、重大变更）；

3.2.3.2参与变更的评估；

3.2.3.3审核变更项目；

3.2.3.4监督变更的实施过程及部分变更后的跟踪确认；

3.2.3.5变更相关资料的归档保存；

3.2.3.6批准变更。

4.内容：

4.1、定义：

指对已获准上市药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。

4.2、变更的分类：

根据变更可能对根据变更可能对生产工艺和产品安全性、有效性和质量稳定性产生的影响，对变更划分为三类：

微小变更、一般变更和重大变更。

4.2.1微小变更：

是指规定变更范围对质量没有影响的变更，对产品安全性、有效性和质量稳定性基本无影响的变更。

微小变更主要包括下述内容：

4.2.1.1生产工艺过程中检测项目的增加；

4.2.1.2由于药品药典改版或标准升级而进行的更改；

4.2.1.3修改非关键原料的分析方法；

4.2.1.4公司机构和人员的变化；

4.2.1.5增加生产过程质量控制方法或严格控制限度；

4.2.1.6非关键设备备件的更换；

4.2.1.7其他涉及生产过程的工艺参数或质量标准的轻微调整。

4.2.2一般变更：

指对产品的质量、性能、生产技术水平可能产生一般影响的变更，需要通过相应的验证工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。

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一般变更主要包括下述内容：

4.2.2.1关键工序进行的同类型或相似的设备，设施和备件的变更；

4.2.2.2非关键工艺条件和参数的变更：

4.2.2.3产品包装材料、标签的变更；

4.2.2.4生产辅助设备的变更；

4.2.2.5批量的增加或减少

4.2.2.6生产及质量管理用的计算机软件的变更；

4.2.2.7产品的仓储条件的变更；

4.2.2.8非关键原料供应商的改变；

4.2.2.9物料、中间产品、成品装置的变更；

4.2.2.10物料质量标准中新增加检验项目参数以及检验方法的变更或替代；

4.2.2.11生产工艺中一般变更引起的杂质或产品理化性质方面的变更；

4.2.2.12其他对产品的质量、性能、生产技术水平产生一般影响的变更。

4.2.3重大变更：

对中间产品或成对中间产品或成品质量有较大影响的变更，需要通过系列的验证、研究，检验比对工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

重大变更主要包括下列内容：

4.2.3.1主要工艺路线及原料、辅料成份（原辅料配比）的改变；

4.2.3.2使用的起始物料和关键原料（药）的改变；（包括关键物料供应商、核心原料产地和生产工艺的变更）

4.2.3.3批量超过原来十倍以上的变更；

4.2.3.4影响药品质量关键生产设施和设备（例如：

高效过滤器、灭菌柜等）的改型；

4.2.3.5直接接触药品内包材的变更；

4.2.3.6关键工艺条件和参数的改变；

4.2.3.7关键物料、中间产品、成品分析方法作重大的增补、删除或修改；

4.2.3.8产品质量标准的变更；

4.2.3.9产品有效期的变更；

4.2.3.10其他对中间体或成品质量有较大影响的变更。

4.2.3.11对于其他未包括在以上范围内的变更，根据评审结果，由质量管理部经理评估确定变更类型并实施相应的管理。

4.3、变更控制的管理：

所有变更均应按相应的管理标准和要求进行，防止对已验证的系统、设备、工艺、物料和方法进行未批准的自行变更。

4.3.1变更的实施方式：

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4.3.1.1计划性变更实施方式：

由各部门对部门需要变更的内容进行统计并交质量管理部QA审核。

质量管理部QA根据实际情况确定要变更的内容并制定《年度变更计划表》，

并将《年度变更计划表》复印件分发给各部门。

各部门按照《年度变更计划表》实施变更。

4.3.1.2.非计划性变更实施方式：

为纠正生产过程中的偏差而采取的变更，需先按照《偏差管理规程》提出纠正和预防措施，再根据纠正和预防措施对需要变更的项目提出申请。

按变更的实施程序进行变更。

变更的内容将被应用于以后的生产和质量管理。

4.3.2变更控制程序流程图

4.4.变更的实施程序：

4.4.1.变更的申请、评估及批准：

4.4.1.1.变更申请部门指派变更起草人对需要变更内容的资料进行收集整理，填写《变更申请计划表》并提交质量管理部QA。

4.4.1.2质量管理部QA根据本规程进行分类、编号，将结果填写在《变更申请计划表》中并返回变更

起草人。

4.4.1.3变更申请部门根据变更类型，按照本规程进行操作。

微小变更直接进行变更实施，填写变更记录。

采取年度统一备案的方式到质量管理部（QA）备案，即每年的12月份，将一年内发生的微小变更

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进行汇总，一起提交给质量管理部（QA）归档。

一般、重大变更则按以下程序。

4.4.1.4.变更申请主管部门召集相关各部门经理/关键人员根据实际情况进行初步评估，填写《变更申请计划表》中相关内容，并将填好的表格交质量管理部QA审核。

4.4.1.5.质量管理部QA接到表格后，根据变更内容的合法性和必要性以及各部门的意见进行审核，必要时召开相关部门会议，评估变更内容，确定变更对比试验、验证、额外检验、稳定性考察及是否需向药品监督管理部门备案批准，结果填写在《变更申请计划表》。

并将《变更申请计划表》复印件返回变更起草人。

对不同意的变更，要详细说明情况。

4.4.1.6.变更起草人接到《变更申请计划表》复印件后，根据审核意见，确定是否要制定<变更实施计划>。

制定好的<变更实施计划>需要交质量管理部QA审核。

<变更实施计划>应当包含所有在《变更申请表》中提到的验证、额外检验、稳定性考察、相关部门批准、培训等内容中必做项。

并注明实施时间、责任人。

4.4.1.7.质量管理部QA审核<变更实施计划>，对需要修改的<变更实施计划>返回变更申请部门修改，对不需修改的<变更实施计划>交质量管理部经理批准。

质量管理部经理批准后将其返回质量管理部QA。

4.4.1.8.质量管理部QA将<变更实施计划>复印件返回变更申请部门。

4.4.1.9.变更申请部门按照<变更实施计划>准备着手实施变更。

4.4.2变更实施前的准备工作

4.4.2.1变更对比试验、验证的批准、实施及审批

a）、批准

对于批准的变更申请计划，由质量管理部（QA）组织相关部门对变更风险进行评估，确认是否需要进行对比试验和验证（工艺参数，关键设备，制剂用重要原辅料（药）产地、供应商变更需要进行对比试验和验证），对比试验、验证经过批准后，由相关单位实施变更的对比试验和验证。

b）、实施

。

对比试验：

对比试验需至少进行三批，实施部门需汇总试验数据并写出试验总结和报告，内容至少包括变更前后的操作方法，收率、质量对比分析，必要时还需提供产品稳定性试验数据，以此作为最终批准变更前的数据支持。

。

验证：

对于批准验证的变更申请计划，由变更实施部门组织编写验证方案，经质量管理部经理批准后实施验证。

对验证的3批产品和变更前的产品质量进行比较，比较产品杂质状况、残留溶剂、有关物质的检查、含量测定是否等同、提高或降低，涉及制剂用原料药工艺和产地的变更需要重点比较原料药变更前后关键理化性质（如晶型等）和杂质的变化，质量指标和检验方法是否相同，验证的结果要形成验证报告。

C）、变更对比试验结果评价及变更审批

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实施部门完成对比实验或验证，主管部门组织对变更验证结果进行评价，明确变更对产品质量的影响，报主管部门负责人、质量管理部经理完成初审和复审。

4.4.2.2新编或修订文件及培训

变更实施前，变更实施部门完成相关文件的编制和修订工作。

变更实施部门完成对新编或修订的文

件及变更实施的培训，为变更实施做好准备。

4.4.2.3药品监督管理部门备案、批准:

对需要药品监督管理部门备案、批准的变更，质量管理部QA将资料按照要求整理完全，交公司注册专员，备案批准。

4.4.3变更实施计划的报批

各相关文件等整理好后，由变更部门填写《变更审批与实施表》，变更主管部门预审，再交付质量管理部经理复审后，由质量受权人批准执行。

4.4.4变更的实施计划的执行

a）、变更实施计划经总经理批准后，主管部门组织相关部门实施变更。

b）、质量管理部（QA）对各部门实施计划的实施、完成情况进行监督、追踪

c）、各部门完成计划后，应将完成情况书面报告质量管理部

4.4.5变更效果的评估

a）、变更实施后的一个月内，所属主管部门组织完成对实施情况的再评价

b）、回顾周期内有无因此变更所导致的偏差或OOS。

如有，确认是偶然误差还是新规程存在的某种缺陷，制订改进计划或提交CAPA处理

c）、质量管理部组织评估变更是否达到预期效果，以及对产品质量或质量体系所产生的影响

4.4.6变更的批准

质量受权人根据质量管理部对实施效果的评估，批准或否决变更。

4.4.7变更的归档

所有被批准实施或否决的变更文件，以及相关资料均由质量管理部（QA）专人负责归档。

4.4其它相关管理

4.4.1变更的编号管理

为了便于对变更的控制管理，申请部门填写完《变更申请计划表》后，由质量管理部（QA）按照申请的先后顺序对变更进行编号，编号方式为：

BG-年份-流水号，其中年份用四位数表示，流水号从001开始,例如：

“BG-2011-001”表示2011年度发生的第一个变更。

4.4.2变更登记台帐

所有变更均需要进行记录，变更实施部门、质量管理部（QA）均建立相应的“变更登记台帐”，以便于对变更进行统计、分析及追踪，变更记录均交给质量保证部门归档。

5.关联记录：

5.1变更申请计划表

5.2变更对比实验评价报告

5.3变更审批与实施表

5.4变更登记台帐

6.文件的培训：

6.1内部培训讲师：

质量管理部指定人员；

6.2文件培训对象：

公司全体人员；

6.3文件培训课时：

0.5～1小时。

7.文件变更历史：

序号

变更日期

变更理由、内容

文件版序号

审批人

执行日期

变更前

变更后

附表：

变更申请计划表

变更对比实验评价报告

变更审批与实施表

变更登记台帐

变更申请计划表

文件编码：

申请部门（公章）

产品名称/规格

起草人

申请日期

变更编号

预定实施负责人

申请变更项目

变更类别

微小变更□一般变更□重大变更□

变更内容

（详细说明）

变更理由

变更对质量的预期影响

有□无□

理由：

现场对比试验

需要□不需要□

验证

需要□不需要□

产品质量检查

需要□不需要□

稳定性试验

需要□不需要□

涉及变更文件名称编号

QA变更控制专人

意见

签字：

年月日

所属主管部门负责人预审批

签字：

年月日

质量部经理审批

签字：

年月日

通知相关方审批及变更实施日期

SFDA批准□JXSFDA批准□客户同意□其他相关方批准□

变更实施日期：

一般变更实施后评价

主管部门负责人（签字）：

年月日

变更对比试验评价报告

文件编码：

申请部门（公章）

产品名称/规格

报告人

填报日期

试验编号

申请变更项目

/编号

试验前情况

（至少三批的数据）

试验情况

（至少三批的数据）

试验结论

质量符合性：

内控标准□中国药典标准□部颁标准□其他□

其他结论：

试验部门负责人（签字）：

年月日

系统主管部门

审核

主管部门：

审核意见：

主管部门负责人（签字）：

年月日

附件

变更审批与实施表

文件编码：

主管部门

变更编号

报告人

日期

变更内容

对产品质量

影响评价

主管部门审批

负责人签字：

年月日

质量管理部

经理审批

签字：

年月日

质量受权人

批准

签字：

年月日

通知相关方

审批

SFDA批准□JXSFDA批准□客户同意□

其他相关方批准□

变更实施开始时间

编写和修改的

文件