HPV疫苗在中国的应用现状.docx

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HPV疫苗在中国的应用现状

HPV疫苗在中国的应用现状

宫颈癌是严重危害女性健康的生殖道恶性肿瘤之一，高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）的持续感染在宫颈癌发生、发展过程中的重要作用不容忽视，世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）已认识到宫颈癌和其他与人乳头瘤病毒（HPV）相关疾病作为全球公共卫生问题的重要性，并重申应将HPV疫苗纳入国家免疫规划的建议。

目前，全球已有多个国家和地区已将HPV疫苗接种纳入免疫规划。

我国国家药品监督局在批准二价、四价HPV疫苗上市后，于2018年4月28日有条件批准九价HPV疫苗。

然而在实际HPV接种中，我国青少年女性HPV疫苗的接种率仍较低，为响应WHO提出的全球消除宫颈癌目标，提高HPV疫苗覆盖率，增强民众对宫颈癌和HPV疫苗的了解及认识迫在眉睫。

1宫颈癌病因学与疾病负担

世界卫生组织数据显示，2018年全球宫颈癌新发病例约57万，死亡人数约31.1万；在我国，2018年宫颈癌年新发病例约13.1万，死亡人数约5.3万。

宫颈癌在30岁前发病率较低，30岁及以上年龄组发病率迅速上升，至45岁左右发病率达到峰值。

近十年来，我国宫颈癌的发病率与死亡率呈稳步上升和年轻化趋势。

在中国女性生殖系统恶性肿瘤中，宫颈癌的发病率和死亡率居于第1位；在15~44岁女性中，宫颈癌是排名第2位的恶性肿瘤。

宫颈癌是目前唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗、并有望彻底根除的癌症；高危型人乳头瘤病毒的持续感染是导致宫颈癌发生的必要因素。

人乳头瘤病毒是感染人类常见病毒之一，主要通过性行为传播。

目前已经确定的HPV型别超过了200种，根据致癌性的不同，将HPV分为高危型和低危型。

WHO国际癌症研究署（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）最新定义的高危型（highrisk，HR）HPV包括12种与人类癌症明确相关的型别（HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59）和其他致癌性证据有限的型别（HPV66/68/73）。

几乎所有的宫颈癌均由HR-HPV持续感染所致，另外HR-HPV持续感染可导致88%的肛门癌、78%的阴道癌、15%~48%的外阴癌（与年龄有关）、51%的阴茎癌和13%~60%的口咽癌（随地区变化），在以上肿瘤中HPV16都是最主要的感染型别。

宫颈癌（包括鳞癌和腺癌）中检出的HPV型别中，最常见的是HPV16和HPV18型，全球超过70%的宫颈癌病例都与这两个HR-HPV的持续感染有关。

在我国宫颈鳞癌患者中，HPV16（76.7%）和HPV18（7.8%）最常见，其次是HPV31（3.2%）、HPV52（2.2%）、HPV58（2.2%）和HPV33（1.0%）；在宫颈腺癌患者中HPV16和18型的感染率分别是35.1%和30.6%。

2HPV疫苗获批及中国应用

自2006年以来，全球范围内已批准了3种预防性HPV疫苗以有效预防HR-HPV持续感染引起的病变，分别是葛兰素史克公司的希瑞适（Cervarix®）、默沙东公司的佳达修4（Gardasil®4）及佳达修9（Gardasil®9）。

其中，希瑞适为覆盖HPV16型和HPV18型的二价疫苗，佳达修4为覆盖HPV6、11、16、18型的四价疫苗，佳达修9为覆盖HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58型的九价疫苗。

二价和四价HPV疫苗分别于2016年7月和2017年5月获得我国国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）的批准上市，九价HPV疫苗于2018年4月获得我国CDE的有条件批准上市。

在我国获批的HPV疫苗适用年龄中，二价HPV疫苗的年龄适用范围最广，为9~45岁女性，四价HPV疫苗的年龄适用范围是20~45岁女性，九价HPV疫苗的年龄适用范围是16~26岁女性，公众应该根据年龄以及需求选择适合自己的疫苗。

除了价数（抗原种类）及适用年龄的区别之外，三种HPV疫苗使用的佐剂也不同，佐剂在疫苗中起增强抗原免疫原性的作用，四价与九价HPV疫苗使用的佐剂为非晶形羟基磷酸硫酸铝（AAHS），二价HPV疫苗使用的佐剂为AS04专利佐剂，主要包含Al（OH）3与3-O-去酰基-4'-单鳞先脂A（MPL），其中MPL作为Toll样受体4（TLR4）的激动剂，通过激活抗原递呈细胞（antigenpresentingcell，APC）上的TLR4，诱导机体产生更强的免疫应答。

因此，在一项对照研究中，15~26岁的女性，二价HPV疫苗诱导产生的HPV16，HPV18的抗体几何平均滴度（geometricmeantiter，GMT）是四价HPV疫苗的3.7与7.3倍。

3HPV疫苗在发达国家取得的成就

由于宫颈癌和其他HPV相关疾病是全球重要的公共卫生问题，所以WHO建议将HPV疫苗纳入国家免疫规划。

截止到2019年2月15日，全球已有92个国家或地区将HPV疫苗接种纳入免疫规划，参加该免疫规划的人群主要为9~14岁性活跃前的女孩。

在一些国家中，HPV疫苗的免疫规划项目已取得卓越成就。

苏格兰地区HPV免疫规划项目自2008年开始，使用二价HPV疫苗希瑞适，对该地区12~18岁的女性进行HPV疫苗接种，12~13岁女孩的HPV疫苗接种覆盖率超过90%。

7年横断面研究结果显示，随着二价HPV疫苗接种覆盖率的提高，HPV的流行率显著下降。

对于12~13岁的女孩，与接种前队列相比，HPV16/18的流行率下降了89%（95%CI85.1%~92.3%）；除了疫苗型HPV16/18的流行率下降以外，二价HPV疫苗还观察到了交叉保护的效果，非疫苗型HPV31/33/45的流行率下降了85%（95%CI77.3%~90.9%）；此外，由于二价HPV疫苗的高覆盖率，对于未接种二价HPV疫苗的人群还产生了群体保护效应，该部分未接种人群HPV16/18及HPV31/33/45的感染风险分别下降了87%（95%CI72%~94%）和55%（95%CI11%~77%）。

另一项对苏格兰免疫规划的研究显示，随着二价HPV疫苗接种覆盖率的升高，宫颈病变的检出率显著下降。

与未接种人群相比，在12~13岁时全程接种疫苗的女性中，双价HPV疫苗对于宫预上皮内瘤样病变（CIN）3级及以上的保护效果可达86%（95%CI75%~92%）。

值得一提的是，与接种前队列相比，在研究中最年轻的女性队列中，无论其是否接种疫苗，CIN3+的发生率均大幅下降（发生率从0.59%下降到0.06%，降幅达89%），表明HPV传播的阻断在苏格兰产生了显著的群体保护效果。

在澳大利亚，HPV疫苗的接种方面领先于其他国家，澳大利亚或成为首个免于该疾病困扰的国家。

2007年，澳大利亚联邦政府开始为12~13岁的女孩免费提供疫苗，并于2013年将该计划扩大到男孩。

2016年，78.6％的15岁女孩和72.9％的15岁男孩已经接种疫苗。

结果发现，2005—2015年期间，18~24岁妇女的HPV流行率从22.7％下降至1.1％。

最近的一份声明指出，宫颈癌将在40年内被消除，不再成为公共健康威胁。

4中国HPV疫苗应用现状及面临挑战

研究显示，在未发生性行为的女性中接种HPV疫苗将获得最佳预防效果。

因此，WHO《HPV疫苗的立场文件》建议，HPV疫苗引入应作为预防宫颈癌和其他HPV相关疾病战略的一部分，在首要目标人群（9~14岁女性）和次要目标人群（15岁及以上女性）中开展HPV疫苗接种。

该文件还指出，当HPV疫苗首次被纳入国家免疫规划时，对9~18岁女孩进行免疫接种，与单一接种年龄相比，可以获得更强的人群保护效果；另外，对于次要目标人群的疫苗接种问题，建议具备以下条件的人群可进行接种：

有必要进行接种、具备一定经济能力、成本效益高且不会占用首要目标人群的疫苗资源。

绝大多数欧盟国家推荐HPV疫苗接种的目标人群年龄在10~14岁，如英国HPV疫苗接种项目的目标人群年龄是12~13岁，丹麦、意大利、冰岛等国家是12岁，法国是14岁，德国是12~17岁；美国推荐11或12岁女孩常规接种HPV疫苗；韩国国家免疫规划推荐11~12岁女孩接种HPV疫苗。

基于WHO立场文件的推荐以及把HPV疫苗纳入免疫规划的国家的推荐年龄以及发达国家的推荐年龄，我国《子宫颈癌综合防控指南》将13~15岁的女孩作为HPV疫苗的重点接种对象。

而在实际HPV接种中，青少年女性并没有得到HPV疫苗的有效覆盖，分析原因主要包括以下几点。

4.1 纠结“价数”问题目前公众普遍认为，疫苗预防宫颈癌的效果九价＞四价＞二价。

基于HPV疫苗的产能情况，在中国市场上，二价与四价HPV疫苗供货充足，但九价HPV疫苗经常出现供货不足甚至断货的情况，而公众在等待九价HPV疫苗的过程中，可能会错过最佳接种年龄。

WHO《HPV疫苗立场文件》认为，目前的证据表明3种HPV疫苗在预防宫颈癌方面具有相似的效力。

从公共卫生角度来看，二价、四价和九价HPV疫苗的免疫原性、预防宫颈癌的效力和效果具有可比性。

因此，本人提出了“预约到几价打几价”，而不是“想打几价约几价”的观点。

HPV16、18的持续感染是导致宫颈癌发生的主要型别，而3种HPV疫苗均可有效预防HPV16、18持续感染造成的病变，及早接种，及早保护。

此外，即使接种了HPV疫苗也需要进行定期的宫颈癌筛查。

WHO《HPV疫苗立场文件》提到，一级预防（HPV疫苗接种）加二级预防（定期的宫颈癌筛查）才是宫颈癌的最佳防控策略。

4.2 纠结“年龄”问题WHO《HPV疫苗立场文件》及我国《子宫颈癌综合防控指南》明确指出15岁以下性活跃前的女孩是HPV疫苗接种的最佳人群，主要原因是HPV疫苗在病毒暴露（发生性行为）之前可以起到最佳的保护效果。

在我国，女性感染高危型HPV的第一个高峰是15~24岁。

2012年一项调查对象基于全国21个城市和农村地区人群的数据显示，15~24岁女性报告发生初始性行为的平均年龄是17岁。

2015年《中国家庭发展报告》数据显示，我国青少年初次性行为的平均年龄为15.9岁。

因此，我国青少年女性应尽早接种HPV疫苗。

4.3 对HPV疫苗的认知问题青少年女性的接种意愿较低的另外一个问题是对HPV疫苗的认知程度较低。

调查显示，中学生及家长和大学生对HPV疫苗的认知均不足。

研究显示学生对HPV及疫苗的认知与HPV疫苗接种意愿相关，家长的认知程度越高，孩子接种疫苗的意愿越高。

我国中学生及家长对HPV及疫苗的认知较低，相关知识缺乏，HPV疫苗接种与学生及家长对HPV及疫苗认知存在差距。

2016年发表的Meta分析结果显示，近一半（51.7%）欧洲青少年女性听说过HPV，45.1%听过说HPV疫苗，研究结论认为虽然HPV疫苗已经在欧洲许多国家大范围推荐使用，但是欧洲青少年对HPV和疫苗的认知仍然不足，需要开展针对性的教育活动。

相对于欧洲青少年的认知，我国中学生对HPV及疫苗的认知度更低。

我国学者2018年发表的文献结果显示，15.5%的初中生听说过HPV，18.9%听说过HPV疫苗；但初中生接种疫苗的意愿较高，结果显示66.9%的初中生未来愿意接种HPV疫苗。

2014年发表的高中生相关研究结果显示，只有9.1%的高中生听说过HPV疫苗；10.1%的高中生听说过HPV，在听说过HPV的学生中有18.6%的人知道HPV可以导致宫颈癌，16.3%知晓HPV可通过性接触传播。

此外，和国外研究结果相比，我国中学生家长对HPV及疫苗的认知也较低。

2018年发表的研究显示，41.3%的成都中学生家长听说过HPV，43.2%的学生家长听说过HPV疫苗，此结果高于4年前武汉和广州的文献报告数据（22%，14.7%vs.31.2%，22.9%）。

虽然学生自身接种意愿较高，但是家长让女儿接种的意愿却较低，数据显示26.7%~36.7%不等的家长愿意孩子接种HPV疫苗。

学生群体对HPV及疫苗的认知受多重因素影响。

研究显示，学生学习成绩优