<12，微生物残存概率<10-6。
3除菌过滤法。
用于不能加热的产品，过滤器的除菌效率通常用过滤对数下降值LRV表示，LRV是过滤器上游菌除以下游菌的对数值。
除菌过滤的LRV可以达到7，即过滤器上游每平方厘米10-个细菌，下游可达到1个细菌的水平。
除菌过滤本身的除菌效率可以达到10-水平，但是，由于人员操作及环境因素的影响，产品最终的无菌保证一般只能达到10-水平，远远低于除菌过滤本身的水平。
对于除菌过滤法，其生产系统的要求应严格符合无菌生产的GMP要求。
《中国药典》2005年版指出:
热敏感产品的标准灭菌时间F。
可低于8，但应在生产全过程中，对产品中污染的微生物严加监控，并采取各种措施防止耐热菌污染及降低微生物的污染水平，确保被灭菌产品达到无菌要求。
（2）灭菌方式的选择大容量注射剂应来用过度杀灭法或残存概率法终端灭菌，小容量注射剂可采用残存概率法或无菌制造工艺，并在无菌制造工艺后适度灭菌（辅以流通蒸汽灭菌法等），提高产品的无菌保证水平。
冻干和无菌分装的粉针剂均采用无菌制造工艺。
在确定灭菌工艺之前，首先要对工艺进行深入的研究，以提高产品的耐热性。
例如，通过严格控制药液中氧的含量，从注射用水充氮保护开始，在产品密封前工艺的各个环节进行充氮保护，许多产品如复方氨基酸注射液、葡萄糖注射液、脂肪乳注射液、脂溶性维生素注射液等，都可以在121℃灭菌，甚至可以采用过度杀灭法。
生产企业应对其采用的灭菌工艺进行验证，对灭菌工艺不能达到无菌要求的产品，应对工艺进行深入的研究，通过充氮保护，提高产品的耐热性。
在难以创造充氮保护条件、提高产品耐热性的情况下，应严格控制原辅料微生物和灭菌前各生产环节产生的微生物污染，提高注射剂的安全性。
008、无菌检查方法容易存在哪些问题
（1）无菌检查存在的问题
1无菌检查方法。
微生物的生长受温度、pH、培养基、检品特性及实验操作条件等因素的影响，要保证无菌检查结果正确，必须对无菌检查方法进行验证，只有经过验证证明可行的方法才可用于样品的检验。
2抽样检查的量。
药典规定无菌检查是抽检，即从大样本中抽取一定数量的样品，目的是通过检查抽样的无菌情况推测产品的整体情况。
从统计学角度看，样本污染微生物的比例越低，抽样样品未能包含污染产品的概率就越高。
图其他。
目前，对一般无菌药品生产企业来说，无菌检查方法验证是一弱项，个别企业存在这样的现象:
假阴性时漏检;在结果为阳性时，违反药典规定进行复检，直到“结果符合要求”为止。
（2）解决办法
1重视无菌检查方法的验证和无菌检验的结果，规范实验操作，科学分析实验结果。
2对无菌检查不合格的产品，应做报废处理，并认真查找染菌的原因，不得通过再次抽检合格放行，也不得回收染菌药液重新返工生产。
日仅凭无菌检查合格，不能得出该批产品无菌的结论，但无菌检查不合格，则可以得出该批产品染菌的结论。
009影响中药注射剂稳定性的因素有哪些
影响中药注射剂稳定性的因素很多，涉及生产工艺的诸多因素，如提取工艺、精制工艺、配制工艺等、以及其他因素如温度、pH值、光照等物理、化学因素。
这些工艺、物理、化学等方面的因素是影响中药注射剂稳定性的主导因素，而中药注射剂的配伍问题也是其中影响因素之一。
（1）中药注射剂配伍后常见的问题
1微粒数量增加。
实验研究表明，中药注射剂与输液配伍后直径在2pm、5pm、10pm的不溶性微粒显著增加，超出了药典的限量规定，认为可能是中药注射剂成分复杂，因pH值改变或氧化、缩合、水解等而析出微细沉淀。
2含量降低。
清开灵注射液与复方氯化钠混合后，2h内稳定，4h后紫外吸收则明显降低。
圆配伍后出现浑浊、沉淀现象。
穿琥宁注射液加入10%GS中，静脉滴注过程中出现了浑浊现象。
实验表明是由于10%GS的pH过低，穿琥宁在酸性环境中不稳定所致。
（2）澄明度考察对影响澄明度的因素可以参考上述。
（3）化学成分是影响中药注射剂稳定性的内在因素中药针剂在提取单体或制成复方制剂方面，目前虽有较大的发展，但要普及还有许多困难。
在成分的效能上分为有效成分、无效成分。
从化学角度上讲往往有许多困难，如生物碱类、强心苷类、皂苷类蕙醒类，香豆素类和木脂素类、黄酮类、有机酸类、糖类、氨基酸类、多肽类、萜类及挥发油类、色索、树脂等、成分相当复杂。
多种成分具有多种物理化学性质，而物理化学性质是影响注射剂稳定性的根本因素。
如因溶解度过低，在溶液中析出而浑浊、沉淀
因其分子中含有双键，放置过程中易产生氧化还原反应，使药液颜色加深、浑浊、沉淀。
因含环烯醚萜等类成分致放置过程中发生氧化聚合反应，还有分解、络合、中和等反应，均能造成其稳定性的下降。
（4）原材料是影响中药注射剂稳定性的主要因素
中中药注射剂原料往往有多种来源，如可来自植物、矿物、动物等。
既可以单独成方，也可以多样组方。
中药在全国各地资源丰富、品种繁多、形态相似而疗效各异。
往往容易混淆。
再加上地区习惯的不同，同一种中药可能有几个甚至几十个名称，造成“同名异物”或“异物同名”的混乱现象。
因此，经常遇到不同批号的注射剂疗效不同、质量不稳定。
其主要原因还是有效成分的含量改变引起的。
2对已知有效部位或成分的中药。
常根据各类成分的化学性质。
采用定量分析法定出质量标准。
3不同植物所含化学成分不尽相同，单-成分的含量相差更大，如大黄不同种植物中的有效成分含量可能相差几倍。
这将导致不同批次注射剂成分的含量差异很大，从而影响中药注射剂的稳定性。
010、药材原料对中药注射剂的安全性有什么影响
由于药材常常受到野生与栽培、产地、环境条件、加工炮制方法、储存条件、运输过程以及农药残留、外源性污染等多方面的影响，容易造成质量不稳定，因此，原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性最重要的因素之一。
以鱼腥草注射液为例，鱼胆草注射液的质量标准采用部颁标准3-B-3264-98，该标准规定原料药材要用鲜鱼腥草，这就要求药材从采收到提取之间的时间应严格控制，如果这个环节没有把好关，则可能造成药材发霉、变质，带来微生物及其毒素等污染，由此可能导致严重的不良反应。
由于鲜鱼腥草主要采收季节为5~9月，导致部分厂家在其余季节采用干鱼腥草作为原料进行注射液的生产，北方部分生产厂家也因当地无鲜鱼腥草而使用干鱼腥草投料生产。
由于使用鲜、干药材的不同，使得市场上鱼腥草注射液的质量差异较大。
采用GCMS分析了21个厂家的鱼腥草注射液指纹图谱，结果发现，采用干草和鲜草生产的注射液的指纹图谱之间存在差异。
再如，复方丹参注射液中使用的药材丹参，其分布很广，有很多地区种植丹参。
但经调查发现，目前种植的丹参存在种子种苗不断退化的情况，严重影响了其内在质量，使不同产地的丹参药材质量存在很大差异。
研究显示，不同地区的丹参含丹参酮Ⅱ的含量差别较大，有的相差达16倍。
同一地区野生品种含量普遍高于栽培品种。
2001年国家食品药品监督管理局检查了全国17个中药材专业市场所经营的药材质量，结果发现，丹参栽培品质量下降，抽验35批丹参中有29批含量测定不符合规定，不合格率达83%。
可见，中药注射剂的原料存在明显的质量不稳定问题。
要解决中药安全性问题，首先应该从药材这一源头抓起。
011中药注射剂生产工艺和质量存在哪些问题
中药注射剂与西药注射剂最大的不同是组方、成分和生产工艺复杂。
中药注射剂的成分非常复杂，这些成分很难一一分离并鉴定清楚，哪些是有效成分、哪些是有害成分不完全清楚，这给工艺研究带来了很大的困难。
鱼腥草注射液是由鲜鱼腥草经过数次水蒸气蒸馏得到的蒸馏液制成的，其蒸馏液含有约50种成分。
部颁标准规定以甲基正壬酮的含量作为含量测定标准，但只规定了含量低限，没有高限。
在目前的工艺条件下，不同生产企业的产品质量差别很大。
不同厂家不同批号的鱼腥草注射液，其指标成分甲基正壬酮含量、不溶性微粒、pH值、溶液颜色等均有较大差异。
个别厂家产品中的甲基正壬酮含量很高。
如果甲基正壬酮含量过高，是否会对人体造成有害作用，目前未见研究报道。
复方丹参注射液是由丹参和降香组成的中药复方注射剂，成分更为复杂。
有人对11个厂家的不同批次产品进行研究，发现不同厂家的产品在主要成分丹参素和原儿茶醛含量上差异很大。
另外有人对3个不同厂家的11批复方丹参注射液进行了质量检查，发现不仅不同厂家的产品在主要成分含量上差异很大，同一厂家不同批号的产品主要成分的差异也较大。
且由于其工艺比较简单、粗糙，难免混人一些杂质，使成品容易导致不良反应。
例如，蛋白和鞣酸残留就是影响复方丹参注射液安全性的一个重要因素。
对不同厂家的复方丹参注射液的检查发现，个别厂家的产品有蛋白质残留，而鞣酸残留却是较普遍的现象。
另外，中药注射液由于澄明度差，颜色很深，往往用活性炭处理。
然而，活性炭吸附可造成有效成分明显减少。
目前大孔树脂在中药注射剂生产中应用较多，而树脂残留也可能造成不良反应。
中药注射剂中助溶剂和稳定剂如果使用的种类或浓度不恰当，也可能造成安全性问题。
例如，根据部颁标准，鱼腥草注射液和复方丹参注射液中的聚山梨酯80含量高达0.5%。
研究表明，聚山梨酯80在0.1%或以下时，家兔静脉注射及体外实验均不发生溶血，但达0.25%时，体外实验开始出现溶血，体内溶血现象则在静脉注射5天后出现。
另外，聚山梨酯80存在一定的毒性，半数致死量LD:
为5.8gkg。
因此，鱼腥草注射液中的聚山梨酯初选需要经过研究来确定其安全浓度。
葛根素由于很难溶于水，因此在葛根素注射液中添加了丙二醇，其浓度过高也会对人体产生危害。
012、为何中药注射剂不能充分保证产品的安全性
目前中药注射剂基本上还是采用所谓的指标成分或认为的个别有效成分作为质量控制的标准。
过去质量标准多侧重于有效成分，对有毒、有害、特别是致敏成分的质控则重视不够，国家SFDA于2000年颁布了《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求暂行》后，有些中药注射剂开始建立指纹图谱技术质量控制标准，目前已经建立了70余种中药注射剂的指纹图谱，这使很多中药注射剂的质量控制水平有了提高的基础。
但是，由于指纹图谱仍然存在一些技术问题没有很好地解决，国家并没有强制推广此项技术，只是试行，因此，很多企业并没有采用指纹图谱来进行生产中的质量控制。
另外，指纹图谱只能反映一部分成分，并且这些成分不一定是真正的药效成分。
现阶段建立的指纹图谱基本上没有反映有害成分，因此它不能对有害成分如致敏原或毒性成分进行控制。
013、为何中药注射剂过敏试验方法假阴性率过高
现行的中药注射剂过敏试验方法假阴性率过高，亟待建立更为敏感、可靠的致敏性评价方法。
中药注射剂的不良反应主要为过敏反应，约占不良反应的80%，并且严重不良反应多为过敏性休克、呼吸困难、死亡等。
如果能够很好地解决过敏反应问题，则能使中药注射剂的不良反应发生率，尤其是严重不良反应发生率大大降低。
然而，目前我国对中药致敏原的研究几乎为空白，尚缺乏可靠的中药致敏原快速筛选手段，没有建立中药致敏原数据库。
因此在中药注射剂制剂工艺和质量标准研究中，无法有针对性地去除潜在的致敏原和对致敏原制定限量标准。
在生产过程中，缺乏可靠的致敏原控制技术和致敏原、热原快速检测技术，产品的质量很难得到有效的控制，安全性无法得到确实的保障。
因此，急需加强中药致敏原筛选研究，建立中药致敏原数据库，研究生产过程中的致敏原控制技术、致敏原和热原快速检测技术，用于中药注射剂的工艺研究和生产过程中原料、中间体和成品的快速检测及全过程质量控制。
目前预测中药注射剂是否会产生过敏反应，主要靠临床前过敏试验来评价，如豚鼠过敏试脸和大鼠被动皮肤过敏试验。
但是，现行的方法对于评价中药注射剂的致敏性不敏感，假阴性率过高。
往往是临床前致敏性评价结果为阴性，但在临床上却导致较多的过敏反应病例。
故现有的临床前过敏试验不适合于评价中药注射液的致敏性，急需建立更为敏感和可靠的评价方法，以提高临床前的不良反应预测水平，保证用药安全。
发热反应是许多中药注射剂的不良反应之一，主要与注射剂中的热原有关系，因此内毒素的含量与注射剂临床不良反应发生率有关。
近年来，我国利用鲎试验法检测中药注射液中细菌内毒素的研究水平逐渐提高。
但是由于中药注射剂生产工艺和其本身的特点，注射剂所含成分对鲎试验法的影响较大。
大多数中药注射剂对鲎试验法都有干扰，不同的生产条件和不同的生产工艺使得同一种药品的不同生产广家产品对鲎试验干扰不同，甚至同一厂家不同批号间对鲎试验法的干扰也有不同。
同一药品品种在不同实验室或不同的生产条件及对药品质量控制情况的不同，用鲎试验法检测的结果也存在差异，因此目前鲎试验法需要建立一套完整规范的实验操作规程和规范的评价体系。
附一
注射剂的制备工艺流程
1.配制
配液应在洁净区内进行。
配液方法通常有稀配法和浓配法两种，根据产品的不同要求，将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度，或将全部原料加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至全量。
提高注射剂的澄明度和稳定性的措施：
（1）热处理冷藏，即将配制的注射液加热至950℃以上30分钟后冷藏，使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。
（2）活性炭处理使用0.1%～1.0%的经150℃干燥活化3～4h的针用活性炭与药液同煮至沸，稍冷后过滤；使用时应注意活性炭对有效成分的影响。
加入附加剂，如抗氧剂、止痛剂和pH调节剂等。
2.滤过
（1）初滤常用的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。
常用的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。
（2）精滤常用滤器有垂熔玻璃滤器（球、棒）、微孔滤膜滤器及超滤器等。
其中，G3、G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤，G6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌；0.22μm以下的微孔滤膜可用于无菌过滤。
（3）常用的滤过方式有减压过滤及加压滤过。
3.灌封
灌封包括药液灌注和安瓿熔封，这两步应在同一室中进行。
灌封有手工和机械两种灌封操作，大生产常用自动安瓿灌封机。
（1）灌注①应做到剂量准确。
②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免爆裂或产生焦头。
③接触空气易变质的药物，在灌装过程中，应排除容器内空气，可填充二氧化碳或氮等气体，并立即用适宜的方法熔封或严封。
（2）熔封安瓿的熔封应严密，无缝隙，不漏气，颈端应圆整光滑，无尖头及小泡。
4.灭菌和检漏
（1）灭菌注射剂熔封或严封后，一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌，以保证制成品无菌。
中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌（100℃，30～45分钟），容量较大的可酌情延长灭菌时间。
（2）检漏注射剂在灭菌时或灭菌后，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。
目的是将熔封不严的注射剂剔除。
5.印字与包装
注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。
每支注射液均应标明品名、规格、批号等。
包装既要避光又要防止破损，常用纸盒。
中药注射剂原料的准备
配制原料的形式：
①以中药中提取的单体有效成分为原料
②以中药中提取的有效部位为原料
③中药中提取的总提取物为原料（现状）
（一）中药材的预处理
药材原料必须确定品种与来源，鉴定符合要求后，预处理（挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌）。
（二）中药注射用原液的制备
1、要求：
最大限度地除去杂质，保留有效成分。
2、提取与纯化路线选择依据：
（1）根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质；
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