行业指南暴露量效应关系研究设计数据分析和注册申请I.docx
《行业指南暴露量效应关系研究设计数据分析和注册申请I.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《行业指南暴露量效应关系研究设计数据分析和注册申请I.docx（16页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
行业指南暴露量效应关系研究设计数据分析和注册申请I
发布日期
20070620
栏目
化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题
行业指南：
暴露量-效应关系--研究设计、数据分析和注册申请（I）
作者
王庆利审校
部门
正文内容
审评四部 王庆利 审校
行业指南
暴露量-效应关系——研究设计、数据分析和注册申请（I）
美国卫生与人类服务部
食品药品监督管理局
药品评审和研究中心（CDER）
生物制品评审和研究中心（CBER）
2003年4月
CP
I.前言
II.背景
III.药物开发和注册申请
A.支持药物发现和开发过程的资料
B.支持确定安全性和疗效的资料
IV.剂量-浓度-效应关系和效应时间关系
A.剂量-时间关系和浓度-时间关系
B.浓度-效应关系：
2种方法
V.暴露量-效应研究的设计
A.群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较
B.暴露量-效应研究设计
C.测定全身暴露量
D.测量效应
VI.建立暴露量-效应关系模型
A.一般考虑
B.建立模型的策略
VII.申报资料：
暴露量-效应研究报告
参考文献
附录A：
相关指南
附录B：
综合考虑了PK-PD的儿科研究决策树
本指南反映了当前食品药品监督管理局（FDA）对这个问题的考虑。
它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。
如果其他措施满足适用法令法规的要求，那么也可采用其他措施。
如果要讨论其他措施，请与负责落实本指南的FDA工作人员联系。
如果找不到相应的FDA工作人员，请拨打本指南标题页上列出的电话号码。
I.前言
本文件向研究性新药（IND）申办者和新药申请（NDA）的申请者或生物制品许可证申请（BLA）的申请者，提供了暴露量-效应资料在药物（包括治疗性生物制品在内）开发中的应用方面的建议。
可以将它和国际协调会议（ICH）E4关于“支持药物注册的剂量-效应资料”的指南和其他相关指南一起考虑（见附录A）。
本指南描述了
（1）暴露量-效应研究在审批决定中的应用，
（2）在暴露量-效应研究设计中为了保证资料有效需要考虑的重要问题，（3）在建立暴露量-效应模型的过程中进行前瞻性计划和数据分析的策略，（4）将暴露量-效应关系评价整合进药物开发的全部阶段，以及（5）暴露量-效应研究报告的格式和内容。
虽然本指南的目的不是要全面列出暴露量-效应关系可起到重要作用的所有情况，但是的确提供了在什么情况下这些资料可能有价值的实例范围。
FDA的指南文件，包括本指南，不是要制订法律上的强制性义务。
相反，这些指南只是陈述了当前FDA对某个专题的看法，只应被视为建议，除非引用了专门的法规性或法令性要求。
FDA指南中所用的“should”一词的意思是“建议什么”或“推荐什么”，而不是“要求什么”。
II.背景
对关于药物安全性和有效性的任何决定而言，暴露量-效应资料都是核心资料。
也就是说，只有在认识了有利效应和不利效应与确定的暴露量的关系时，才能判断药物是否安全有效。
有些情况一般涉及耐受性非常好、剂量相关性毒性很小的药物，在这些情况下，可以有效地、安全地使用这些药物，单剂给药就可达到暴露量-效应曲线的平台部分，几乎不需要校正个体中的药代动力学（PK）影响或其他影响。
但是在大多数情况下，对毒性较大的药物，要根据对某个具体剂量时的有利效应和不利效应的权衡，决定其临床应用。
有时对此类药物，可以逐渐增加剂量到起效或不能耐受为止。
但是在大多数情况下，重要的是获得有利效应和不利效应群体暴露量-效应关系的资料，和获得怎样以及是否能够对群体中的不同子集调整暴露量的资料。
从历史上看，药物开发者在确定不同群体中剂量对血浓度的关系方面，已经比较成功，这样就为假设全身浓度-效应关系没有改变的情况下，因人口统计学亚组中的PK差异或消除功能受损（比如肝病或肾病）亚组中的PK差异而做的剂量调整提供了根据。
对明确血浓度和药效学（PD）效应之间的关系的关注程度以及对这些浓度-效应（通常称为PK-PD）关系中的人群子集中的可能差异的关注程度还远远不够。
这些是至关紧要的，就像在黑人群体和白人群体之间所显示的那样，在有效性和安全性两个方面，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的效应都不同。
鉴于本指南的目的，我们使用了范围更广的术语暴露量来指剂量（进入人体的药物）和血浆及其他生物液中的即刻或累积的药物浓度的不同指标（比如Cmax、Cmin、Css、AUC）。
同样，效应指的是药物药理学效应的直接测量结果。
效应包括广范的终点或生物标志物，范围从临床上关系不大的生物标志物（比如受体结合率）到推测的机制作用（比如ACE抑制率），到可能的或公认的替代指标（比如对血压、脂质或心输出量的影响），以及到整个范围的与疗效或安全性相关的短期临床效应或长期临床效应。
本暴露量-效应指南关注的是人体研究，但是动物药理学/毒理学研究中的暴露量-效应资料，也是所计划的药物开发过程非常有价值的组成部分（Peck1994;Lesko2000）。
III.药物开发和注册申请
本节描述了暴露量-效应关系在药物开发和审批决定中可能的用途。
举例说明的目的不是要把所有情况都包括在内，而是说明要更好地认识暴露量-效应关系的意义。
我们建议申办者参考其他讨论暴露量-效应关系应用的ICH指南和FDA指南（见附录A）。
A.支持药物发现和开发过程的资料
根据体外受体结合蛋白知识和在动物中发现的药效学效应知识，许多被认为在治疗人类疾病时有潜在价值的药物被引入开发阶段。
除了描述药物在人体中的耐受性和PK以外，1期和2期研究还可用来探讨暴露量（不管是剂量还是浓度）对效应（比如非临床性生物标志物、可能有效的替代终点或短期的临床效应）的关系，来
（1）将动物研究结果和人类研究结果联系起来，
（2）提供证据说明假定的机制受到了药物的影响（概念验证，proofofconcept），（3）提供证据说明对机制的影响产生了预期的短期临床转归（更多的概念验证），或者（4）为设计按有用的剂量范围进行最初的临床终点试验提供指导。
效应的大小和效应的时程对选择剂量、给药间隔和监测方法，甚至对决定开发什么剂型（比如控释剂型），都是至关重要的。
暴露量-效应数据和PK数据还能确定造成剂量变化和给药方案变化的患者内在因素和外在因素。
B.支持确定安全性和疗效的资料
除了能够有助于设计有良好对照的研究以明确药物有效性以外，根据研究设计和终点，暴露量-效应研究还能：
-是有良好对照的临床研究，有些情况下是特别有说服力的研究，可提供大量的有效性证据（如果研究的是临床终点或可接收的替代终点）
-在已充分认识作用机制的情况下（比如使用对非常明确的生物标志物/替代指标的影响作为终点的情况下），增加支持疗效的证据的分量
-在其他情况下有效性早已十分明确、并且研究表明PK-PD关系与已经明确的情况相仿时，或研究表明PK-PD关系与已经明确的情况的可解释方式不同时，支持批准不同的剂量、给药方案或剂型，或支持批准将药物用于不同的人群，或者有些情况下为批准这些情况提供主要证据
一般情况下，暴露量-效应资料在明确疗效时的作用越关键，那么从妥当的并且有良好对照的研究中获得这些资料也越关键（见21CFR314.126），不管研究的终点时什么。
因此，我们建议对关键研究
（1）要预先确定假说/目的，
（2）要使用恰当的对照组，（3）要利用随机分组，来保证治疗组的可比性，尽可能地减少偏倚，（4）要用意义明确的可靠的方法评价效应变量，以及（5）要用其他方法来尽可能地减少偏倚。
与此相反，本文件所探讨的暴露量-效应研究中，有些包括了对非随机的数据集的分析，在该分析中研究了志愿者或患者的暴露方式与其转归之间的联系。
通常这些分析最初是探索性的，但是和其他临床试验数据一起，可以提供对暴露量-效应关系另外的认识，尤其是在志愿者或患者不能被随机分入不同的暴露组的情况下，比如在比较人口统计学亚组中的效应时。
1.提供有效性和/或安全性的主要证据
剂量-效应研究是一种妥当的并且有良好对照的试验，能够提供有效性的主要临床证据。
剂量-效应研究是信息量特别丰富的设计，能够观察不同剂量时的受益和风险，因此使得能在选择剂量时权衡受益和风险。
剂量-效应研究有助于确保不使用过大的剂量（大于那些可提高疗效的剂量），对意料之外的和未被认识的剂量相关性毒性提供了一定的保护作用。
比如，一般情况下卡托普利是一个耐受性良好的药物，但是也可导致剂量相关性粒细胞缺乏症和浓度相关性粒细胞缺乏症。
如果能较早的认识到每日剂量没有必要超过75-150mg，认识到肾功能受损可以引起大量的蓄积，也就有可能会避免大多数的粒细胞缺乏症病例的出现。
有些情况下剂量-效应研究特别有说服力，能够包括内部一致的要素，根据研究的规模和结果，这些要素可以允许依靠单项临床疗效研究作为有效性的证据。
任何剂量-效应研究都包括几种比较（比如每个剂量和安慰剂的比较、每个剂量和较低剂量的比较）。
如果这些效应的排序一致（比如最有说服力的情况是，几个剂量与安慰剂显著不同，并且，随着剂量的增加效应也增加），则说明至少内部（研究自身内部）是可重现的，减低了某个明显的效应是偶然出现的可能性。
原则上，如果能够确定统计学上在多个剂量之间有某种显著趋势（上升趋势），那么并不一定能检测出剂量之间配对比较的统计学显著差异，就象在ICHE4剂量-效应指南中所述的那样。
但是如果试验的最小剂量是要推荐的剂量，那么也许最好要有另外关于该剂量的数据。
有些情况下将全身暴露量水平测量结果（比如血浆药物浓度）作为剂量-效应研究的一部分，可以另外提供有意义的资料。
在某个指定剂量与血浆浓度相关性很差、使现有的浓度效应关系模糊不清的情况下，全身暴露量数据尤其有用。
在个体之间的药代动力学变异程度大或剂量和血浆药物浓度之间存在非线性关系时，可以出现这种情况。
在下列情况下血浓度也可有所帮助
（1）母药和代谢产物都有活性，
（2）不同的暴露量指标（比如Cmax、AUC）提供的暴露量与疗效或安全性之间的关系不同，（3）在剂量-效应研究中固定剂量的数量有限，以及（4）效应变异很大，有助于探讨效应变异的根本原因。
2.为主要的疗效研究提供支持
暴露量-效应资料能够支持安全性和/或疗效的主要证据。
在某些情况下，暴露量-效应资料能够提供重要的认识，这些认识使得能够更好地理解临床试验数据（比如根据对全身浓度-效应关系的认识和达到的浓度对临界结果进行解释时）。
理论上，在这种情况下要进一步对解释进行检验，但是有些情况下这些资料可以支持批准。
即使是临床数据有说服力的情况下，也可能有能够用暴露量-效应数据解决的安全性顾虑。
例如，观察到即使是对血浆浓度升高的患者（比如代谢异常者或在某项研究中使用其他药物的患者），总体看来或就某个特定的顾虑（比如QT延长）而言毒性都没有使这种情况增加，也许可以打消人们的顾虑。
这样暴露量-效应数据就能够增加可接受的风险/受益关系证据的分量，能够支持批准。
暴露量-效应数据也可用来理解或支持临床试验中所提出的亚组差异的证据，也可以用来明确协变量的关系，这些关系可以解释所见的亚组中的效应差异，增加这些差异的可信性。
使用短期生物标志物或替代终点的暴露量-效应数据，有时就不必进一步从临床终点暴露量-效应研究得到的暴露量-效应数据。
例如，假如能够说明超过某个特定的剂量或浓度时短期效应不会增高，那么也许就没有理由在临床试验中探讨更大的剂量或浓度。
同样，使用生物标志物的短期暴露量-效应研究也可以用来评价临床试验中所见的早期效应（比如首剂效应）。
3.支持新的目标人群、在亚群中的应用、剂量/给药方案、剂型和给药途径
有时在没有进一步的临床数据的情况下，可以用暴露量-效应资料来证明对某个已充分认识的（即暴露量-效应曲线的形状是已知的）短期临床终点或药效学终点而言，浓度-效应关系相仿（或按某种明确的方式发生了变化），来支持药物在新的目标人群中的应用。
同样，这方面的资料有时能够支持剂量或给药间隔变化的安全性或有效性，或PK效应明确的剂型或制剂改变的安全性或有效性，其做法是用这方面的资料评价上述变化所造成的浓度改变的后果。
有些情况下，如果来自某个人群（比如儿科人群和成人相比）、剂型（比如由于药物摄入速度发生的变化）或给药途径等情况下，母药和活性代谢产物的组合情况发生了变化，那么在没有进一步的临床试验的情况下，可以用额外的使用短期终点的暴露量-效应数据，支持在新的人群中的应用、支持新的产品或支持新的给药途径。
a.新的目标人群
来自暴露量-效应研究的PK-PD关系或PK-PD数据可以用来支持以前获得批准的药物在新的目标患者人群中的应用，例如在预计临床效应与成年人群类似的情况下，根据对疾病病理生理的充分认识，支持用于儿科人群，但是不能确定恰当的剂量和血浆浓度。
使用PK-PD关系将成年人群中的疗效数据桥接到儿科人群的决策树示意图见附录B。
在ICHE5“外国临床数据可接受性中的种族因素”指南中，讨论了在一个地区完成的评价某个被充分说明的PD终点（比如β-受体阻滞率、血管紧张素I或II的抑制率）来扩充临床试验资料的PK-PD桥接研究对另一个地区的可能的用途问题。
b.在亚群中根据内在因素和外在因素确定的剂量调整或给药方案调整
在某些患者中可以预计或观察到由于一个或多个内在因素（人口统计学特征、基础疾病或并发症、遗传多态性）或外在因素（比如饮食、吸烟、药物相互作用），会出现药代动力学差异，将剂量、浓度和效应联系起来的暴露量-效应资料能够支持在这些患者中所做的剂量调整。
有些情况下对该人群只是直截了当地、单纯地调整剂量，以获得类似的全身暴露量。
在另外的人群中，不可能将剂量调整到Cmax和AUC都能相对应的程度。
暴露量-效应资料有助于评价不同PK特征的含义。
有些情况下，暴露量-效应资料能够支持“PK暴露量的变化也许太小而不会影响效应，因此不进行剂量调整或给药方案调整是正确的”这个论点。
c.新的给药方案、剂型和制剂、给药途径以及很小的产品改变
已知的暴露量-效应关系可以用来
（1）将以前的临床结果插入没有在临床试验中充分研究的新的剂量和给药方案中，
（2）使新的剂型和制剂获得上市，（3）支持不同的给药途径，以及（4）在有成分、构成和生产方法改变导致PK差异的情况下，确保产品性能可以接受。
一般情况下，暴露量-效应资料这些用途的根据是对效应和浓度之间的关系以及对剂量和浓度之间的关系的认识。
暴露量-效应数据有时可以用来支持没有在安全性和疗效临床试验中研究过的新的剂量或给药方案（比如每日2次改为每日1次）。
暴露量-效应资料可以提供对这些变化造成的浓度改变的影响以及对这是否能够产生满意的治疗效应的认识。
通常新的方案要在临床上所研究的全部剂量范围以内，但是在某些情况下，没有另外的临床安全性和疗效数据时，也可以用来扩大被批准的剂量范围。
例如，每日1次的给药方案与相同剂量的每日2次的方案相比，可以产生较高的Cmax和较低的Cmin。
如果有暴露量-效应数据，那么也许可以认为增加每日推荐剂量以维持相仿的Cmin是合理的，即使在没有做进一步研究的情况下。
不能使用暴露量-效应数据来替代临床数据支持新的给药方案，除非对所测得的效应与相应的安全性结果和疗效结果之间的关系已有了充分的认识。
有些情况下，相对于某个获得批准的产品（一般是即释剂型），如果是有意识地改变PK特征，那么暴露量-效应数据就能够支持批准新的给药系统（比如释放性能改进的剂型）。
已知的暴露量-效应数据可以用来明确所见的暴露量差异的临床意义，明确是否要介绍另外的临床疗效数据和/或临床安全性数据。
暴露量-效应数据还可以支持意外造成的药代动力学与临床试验中所用的剂型不同的新剂型，来说明安全性或疗效和安全性。
对新药，通常只用体外和/或体内生物等效性试验来说明新剂型（比如要上市的剂型）的性能与产生主要的疗效数据和安全性数据所用的剂型等效。
结果可能会显示暴露量方面的差异确实存在但临床上并不重要，即使生物等效性指标的90%可信区间落在标准的80-125%以内。
对这些生物等效性研究来说，也许未能满足标准的生物等效性可接受区间80-125%。
不用改变产品剂型，也不用重复生物等效性研究，申办者也许就能够支持“使用一个较宽的可信区间或接受一个确实存在的生物利用度差异或暴露量差异不会造成治疗差异”这个观点。
在另外的一些情况下，生物利用度的改变有重要的临床意义时，校正已上市剂型的含量也许可以用来校正PK差异。
对于生物药物，制造过程的改变常常会不经意地使产品发生微小的变化，导致药代动力学发生改变。
在能够明确产品的变化没有什么药理学影响（比如对不希望有的免疫原性没有影响）的情况下，暴露量-效应资料也许允许合理使用新产品。
如果制剂变化或制造过程的改变使药代动力学发生了改变，那么暴露量-效应数据就不可能消除临床数据的必要性，除非对所测得的效应与相应的临床结果之间的关系已有了充分的认识。
暴露量-效应数据还可以用来支持药物给药途径的改变。
明确的暴露量-效应关系也许能够解释与不同的给药途径相关的PK差异的临床意义。
这种情况下，同样的有关活性代谢产物的资料也可能是非常重要的。
IV.剂量-浓度-效应关系和效应时间关系
根据研究的目的和所做的测量，暴露量-效应资料可以在稳态、不考虑随着时间延长暴露量和效应波动的影响的情况下获得，也可以用来探讨在给药间期或给药过程中单剂给药后所达到的不同浓度时的效应。
如果有效性是快速的并且在给药间期很容易进行重复测定（比如止痛、血压、血糖），就可能随着时间延长将临床效应和血浓度关联起来，这可为选择剂量和给药间隔提供关键资料。
比如对抗高血压药这是标准操作规程，在这种情况下常规评价给药间期结束时和血浆峰浓度时的效应，并常常使用24小时自动血压（BP）测量方法。
对控释的解充血药（decongestant）也评价了其在给药间期的效应，尤其是在给药间期的后几个小时。
但是常见的情况是，与血浆浓度相比，临床测量的效应是滞后的或者是持续的，这使暴露量-效应关系出现相当大的滞后。
但即使是这种情况，暴露量-效应关系也能提供丰富的信息。
而且，安全性终点还可以有时间依赖性浓度-效应关系，与预期效应的浓度-效应关系不同。
A.剂量-时间关系和浓度-时间关系
正如在ICHE4关于“支持药物注册的剂量-效应资料”的行业指南中所指出的那样，剂量-效应资料能够帮助确定恰当的起始剂量，明确对具体患者调整剂量的最佳方法（频率和量）。
如果对随着时间延长效应时程的变化和暴露量-效应关系的变化也要进行评价，那么就能检测对药物作用的时间相关性影响（比如诱导作用、耐受性、和时间药理学效应）。
另外，在单个给药间期内针对有利事件和不良事件进行浓度-效应关系试验，可以指导给药间隔和剂量的选择，可以提出控释剂型的优点。
对剂量、浓度和效应的影响方面的资料能够用来优化试验设计和产品说明书。
虽然剂量是临床试验中最常使用的药物暴露量指标，但是血浆浓度测量值却是与靶位的药物浓度更直接相关的指标，因此也是与效应更直接相关的指标。
当然，浓度和效应之间的关系在个体之间也可能不同，但是在同一个体随着时间的延长浓度-效应关系的变化提供的信息量特别大，因为它们不可能被剂量选择/逐渐加量现象和个体之间的PK变异所影响。
B.浓度-效应关系：
2种方法
对研究浓度-效应关系来说，有2种根本不同的方法：
（1）观测接受不同药物剂量的患者中所达到的血浆浓度，将血浆浓度和观测到的效应关联起来；以及
（2）将患者随机分入预期的血浆浓度组，逐渐加量达到这些预期的血浆浓度，将浓度和观测到的效应关联起来。
有些情况下，从这些研究获得的浓度-效应关系提供的认识大于通过探索剂量-效应关系所提供的认识。
第一种研究（上述#1）是平常使用的或最常用的获得暴露量-效应信息的方法，但是这种研究能够使人误解，除非使用专门的方法进行分析（比如Sheiner,Hashimoto,andBeal1991）。
即使进行了恰当的分析，也能出现潜在的浓度-效应关系被混杂的情况，所见的浓度-效应关系也许不是暴露量-效应关系的可靠证据。
（见ICHE4）。
例如，如果发现患者的吸收情况好，并因此发现浓度高，效应大，这也许与浓度高无关，而是与另一个既导致吸收情况好又导致效应大的因素有关。
同样，肾功能衰竭可同时引起血浆浓度升高和易于发生不良反应，从而产生浓度与不良反应有关的错误结论。
并且，只对无效者逐渐加量达到较高剂量的研究也许会显示浓度高、效应低（即钟形浓度-效应（或剂量-效应）曲线，这样的结果不能反映出真正的群体暴露量-效应关系）。
因此，虽然探索这样的关系数据是有用的，但是我们还是建议要对它们做进一步的评价。
虽然在个体没有被随机分入各浓度组的情况下，既对药代动力学产生影响又对效应产生影响（并因此得出错误的浓度-效应关系）的相关因素存在潜在的问题，但是只要在同一个体的浓度-效应关系是随着时间的延长观察得到的（比如在一个给药间期），那么一般情况下就不会出现这些问题。
第二种研究（上述#2）就是随机的浓度对照试验（比如SanathananandPeck1991）。
虽然不如第一种研究那么常用，但它是一种可靠的对照有效性研究。
与第一种方法不同，这种方法不受上述潜在的混杂因素（比如未被认识的药代动力学和效应之间的关系）的影响，也不受选择接受高剂量的患者时影响因素的随机不平衡的影响。
升级会员 