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缓释片研制案例

硫酸庆大霉素缓释片的工艺研究

聂中越,王晓玲,程淑娟（深圳市人民医院,深圳　518020）

摘要:

目的:

制备硫酸庆大霉素缓释片。

方法:

以HPMC、丙烯酸树脂及十八醇作为辅料,采用湿颗粒制备硫

酸庆大霉素缓释片。

结果:

本品在2、4和6h的释放量限度分别为45%～70%、60%～85%与80%以上。

结

论:

硫酸庆大霉素缓释片在酸性溶液中具有显著的缓释作用。

关键词:

硫酸庆大霉素;缓释片;释放度;工艺研究

中图分类号:

R944.4　文献标识码:

A文章编号:

1006-0111（2001）03-0149-02

Technicalresearchofgentamycinsulfatesustained-releasetablets

NIEZhong2yue,WANGXiao2ling,CHENGShu2juan（ShenzhenPeople’sHospital,Shenzhen518020,China）

ABSTRACT:

OBJECTIVE:

ToProducegentamycinsulfatesustained-releasetablets.METHODS:

WithHPMCetcassupplement,gentamycinsulfatesustained-releasetabletscanbemanufacturedbywayofwetpellets.RE2SULTS:

Thereleaselimitsofthemedicineat2,4and6hwereabove45%～70%,60%～85%and80%respec2

tively.CONCLUSION:

Gentamycinsulfatesustained-releasetabletsinacidsolventdisplaysremarkablesus2tained-releasecapability.

KEYWORDS:

gentamycinsulfate;sustained-releasetablets;releasevolume;technicalresearch

　　硫酸庆大霉素缓释片是以庆大霉素为主要原料药,添加适量的药物阻滞剂制成的口服胃内滞留型缓释片[1]。

本品采用亲水性高分子和脂肪醇为辅

料,使其在胃内能滞留一定的时间,当与胃液接触时,表面水化形成凝胶使体积膨胀,当小于胃液密度时,便漂悬于胃内容物内,药物从凝胶中缓慢释放出来。

为此我们采用同位素标记示踪,在体内99mTC标记,Singma438r照相,观察服用缓释片在人体胃内滞留的时间。

结果表明,本品在胃内的滞留时间均在6h以上,因此本品达到了延长在胃内滞留时间长的目的。

1　仪器与试剂

硫酸庆大霉素原料药（江西制药有限责任公司,批号:

990817）;羟丙基甲基纤维素（HPMC,上海卡乐康公司）;丙烯酸树脂Ⅱ号（浙江菱湖化工厂）;十八醇（天津化工出口总公司）;硬脂酸镁（上海药用辅料厂）;33冲压片机（上海制药机械总厂）;溶出仪（上海黄海药检仪器厂）:

UV-2201紫外分光光度

计（日本岛津）;pH计（上海分析仪器厂）。

2　处方及制备工艺

211　处方

硫酸庆大霉素8000万u,羟丙基甲基纤维素（HPMC）80g,丙烯酸树脂Ⅱ号80g,十八醇240g,硬脂酸镁8g,制成2000片。

212　制备工艺

取辅料HPMC、丙烯酸树脂及十八醇分别粉碎并过80目筛备用。

再将硫酸庆大霉素原料药及上述3种辅料充分混合均匀,并置搅拌机内过40～60目筛3次,加入适量75%乙醇,制成软材,用18目筛制粒,在40～45℃温度下鼓风干燥,18目筛整粒,加入硬脂酸镁,混匀,用10mm浅园型冲模压片[2],每片含庆大霉素4万u。

3　体外释放度

311　方法

取本品,照释放度测定法,采用溶出度测定法第一法的装置[3],以011mol/L盐酸溶液为溶剂,转速100rpm,依法操作,在2、4与6h分别取溶液5ml,滤过,并及时在操作容器中补充011mol/L盐酸溶液5ml;分别精密量取续滤液各3ml于具塞试管中,加衍生化试剂〔取乙酰丙酮018ml、36%甲醛溶液1.7ml,加醋酸一硼酸一磷酸溶液（取冰醋酸1115ml,硼酸1214g与磷酸1315ml,加水约800ml使溶解,用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至410,用水稀释至1000ml）至30ml,摇匀,立即使用〕3ml，密塞,摇匀,置水浴中25min,冷至室温,照分光光度法[4],在356nm的波长处分别测定吸收度;另取本品10片,研细,精密称取适量（约相当于平均片重）,置500ml量瓶中,按标示量0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度,振摇后,取上清液25ml,置50ml量瓶中,用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度,滤过,精密量取续滤液3ml于具

塞试管中作对照溶液,同法测定。

按各自的吸收度与对照溶液吸收度的比值分别计算出每片在不同时间的释放量。

本品每片在2、4与6h的释放量限度应分

别为45%～70%、60%～85%与80%以上。

312　测定结果

本品为胃内滞留型缓释片,经药效学试验证明,该品在胃内可滞留6h以上,所以在释放度检查时,选择了2、4与6h3个点进行取样检查,这样能有效地控制药物在胃内释放的速度,符合临床用药的要求。

为此,采用上述方法对本工艺生产的5批成品

抽样进行释放度的检测,结果符合释放量限度要求。

见表1。

4　讨论

411　本品是一种滞留于胃液中的漂浮片。

在工艺处方筛选上首先取决于漂浮骨架材料,使片剂成型后既有滞留作用,又有释放机制。

412　本品在压制成型时,压力大小对片剂成型后的滞留作用影响也很大,即考虑到硬度,又要考虑片剂内部的空隙,有利于水化,以保证本药物有足够的时间和药物浓度来抑制和杀灭幽门螺杆菌（HP）,从而达到治疗HP菌引起的慢性浅表性胃炎及消化性溃疡疾病[5]。

413　由于本品引湿性较强,在高湿条件下,即出现松片和粘冲现象,影响释放度,需进一步进行稳定性研究。

414　本品采用湿颗粒法制备的缓释片,制备工艺简单,成本较低,稳定性好且易控制,与普通片相比,具有显著的缓释效果。

参考文献:

[1]　陆　彬.药物新剂型与新技术[M].北京:

人民卫生出版社,1998.230.

[2]　毕殿洲.药剂学[M].第4版.北京:

人民卫生出版社,1999.325.

[3]　中国药典[S].二部.2000.附录77.

[4]　中国药典[S].二部.2000.附录26.

[5]　史碧山,余菲菲,林赛榕,等,幽门螺杆菌检测法比较及药敏试验

[6].中华消化内镜杂志,1997,14

（1）:

26.

收稿日期:

2001-03-6

阿司匹林缓释片的研制及药代动力学

宗红心　赵钰　李竞（郑州450044郑州市协和制药厂）

摘要　目的:

制备阿司匹林缓释片,评价人体内动力学、相对生物利用度及血药浓度。

方法:

以羟丙甲纤维素,聚丙烯酸树脂Ⅱ为释放阻滞剂制备缓释片,转篮法测释放度,高效液相色谱法测10名男性健康志愿者交叉po50mg肠溶片和缓释片后的

血药浓度,数据经3P87软件微机处理。

结果:

体外释药:

肠溶片t50=2.4h,缓释片t50=4.5h。

释药9h以上。

单剂量po肠溶片和缓释片cmax分别为（7.96±1.65）μg·ml-1和（3.03±0.22）μg·ml-1（P<0.01）。

t1/2R分别为（2.89±0.93）h和（7.81±2.16）h。

（P<0.01）。

AUC0～24h为（64.53±8.86）μg·h·ml-1和（66.49±12.55）μg·h·ml-1（P>0.05）,相对生物利用度为（103.49±12.32）%。

多剂量po肠溶片和缓释片cmin分别为（0.54±0.20）μg·ml-1和（1.25±0.27）μg·ml-1（P<0.01）。

cmax分别为（6.86±1.09）μg·ml-1和（3.29±0.41）μg·ml-1（P<0.01）。

FI分别为（1.73±0.16）和（0.86±0.23）（P<0.01）。

结论:

该缓释片处方合理,工艺简单,适合于工业化生产,为预防和治疗血栓形成提供一个新的剂型。

关键词　阿司匹林;缓释片;药代动力学

Studiesonpreparation,releaseandpharmacokineticsofaspirinsustainedreleasetablets

ZongHongxin（ZongHX）,ZhaoYu（ZhaoY）,LiJing（LiJ）,（ZhengzhouUnionPharmaceuticalFactory,Zhengzhou

450044）

ABSTRACT　OBJECTIVE:

Toprepareaspirinsustainedreleasetabletsandstudythepharmacokineticsandrelativebioavailabilityinvolunteers.

METHODS:

HypromelloseandpoplyacrglicresinⅡwereusedasblockingagentforthepreparationofsustained2releasetablets.Thereleaseexperimentswereperformedinarotatingshaker.TheaspirininconcentrationsinserumwereassayedbyHPLCmothod.Asingleoraldoesofsustained2releasetabletsandentericcoatedtabletweregivento10volunteersrespectivelyinanopenran2domizedcross2overtest.3P87wasusedtoprocessmainpharmacokineticparameters.RESULTS:

Thesustained2releaseoftabletanden2tericcoatedtabletsinvitro,t50was4.5hand2.4hrespectively.Thedruginsustained2releasetabletswasreleasedover9h.Themainparametersofdailydosewereasfollowing.cmaxofenterictabletsandsustained2releasetabletswere（7.96±1.65）μg·ml-1and（3.03±0.22）μg·ml-1（P<0.01）.t1/2K（2.89±0.93）hand（7.81±2.16）h.（P<0.01）.AUC0～24h（64.53±8.86）μg·h·ml-1and（66.49±12.55）μg·h·ml-1（P>0.05）.Therelativebioavailabilityofsustained2releasetabletswas（103.49±12.32）%.Themainparametersofcumulativedoseinbody,cminofentericcoatedtabletsandsustained2releasetabletswere（0.54±0.20）μg·ml-1and（1125±0.27）μg·ml-1（P<0.01）。

cmax（6.86±1.09）μg·ml-1and（3.29±0.41）μg·ml-1（P<0.01）。

FI（1.73±0.16）and（0.86±0.23）,respectively（P<0.01）.CONCLUSION:

Thesustained2releasetabletsmayplayanimportantroleinpreventionandtreatmentofthrombogenesisastheresultofitsreasonableformulationandsimpletechnology.

　阿司匹林（aspirin,ASP）做为解热镇痛药临床应用近百年,相关报道很多,小剂量ASP治疗中风,防止血栓形成是近几年经37个国家千家医院4万多病例所证实。

目前国内本品的剂型为肠溶片,有胃肠道副作用。

为降低胃肠道的不良反应,使血药浓度平稳持久,提高药物疗效,将其制成缓释片,现将有关试验报告如下。

1　材料与仪器

1.1　药品与试剂

ASP缓释片（50mg自制）;ASP肠溶片（50mg桂林制药厂）;水杨酸对照品（中国药品生物制品检定所）;羟丙甲纤维素（HPMC）,聚丙烯酸树脂Ⅱ,聚山梨酯-80,滑石粉均为药用;ASP（南京制药厂生产）。

盐酸、硫酸、磷酸二氢钾、氢氧化钠、苯甲酸、乙醚、石油醚均为分析纯,甲醇为色谱纯。

1.2　仪器

751型分光光度计（上海分析仪器厂）;RCZ-5A智能药物溶出仪（天津精密仪器厂）;高效液相色谱仪P-2000泵;UV-2000检测器;SCM-400脱气机;386Autochrom色谱工作站（美国光谱物理公司）。

2　实验方法与结果

2.1　ASP缓释片的制备

2.1.1　处方　ASP缓释片由HPMC,聚丙烯酸树脂Ⅱ,聚山梨酯-80,滑石粉,ASP等组成。

2.1.2　制法　原辅料按规定方法处理后,称取处方量ASP,HPMC,聚丙烯酸树脂Ⅱ按等量递增法混合均匀,用3%HPMC醇溶液（已加入聚山梨酯280）制成适宜软材,用30目尼龙筛制粒。

（40～45℃）通风干燥,28目尼龙筛整粒,混以滑石粉后压片。

控制硬度在7.6～8.6kg·cm-2,每片含ASP50mg。

2.2　ASP缓释片的释放度测定

2.2.1　标准溶液的配制　精密称取ASP对照品50mg两份,分置于1000ml量瓶中,分别加入盐酸溶液（9→1000）,和磷酸盐缓冲溶液（pH6.8）,超声使溶解,摇匀,放冷至室温,并稀释至刻度。

精密量取各5ml分别置10ml量瓶中,分别加入0.5mol·L-1氢氧化钠溶液2.0ml（盐酸溶液对照液）和1.0ml（磷酸盐缓冲溶液对照液）,置水浴中煮沸5min,放冷,加稀硫酸2.5ml,并加水至刻度,摇匀,分别在303

nm的波长处测定吸光度（同时以空白实验校正）。

2.2.2　缓释片释放度的测定　取ASP缓释片和桂林制药厂生产的肠溶片,照释放度测定法（第一法）,采用溶出度测定法第一法装置,以盐酸溶液（9→1000）900ml为溶出溶剂,温度（37±0.5）℃,转速100r·min-1,依法操作,经1,2h吸取释放液10ml,滤过,并即时在操作溶液中补充37℃上述溶液10ml（1h时）,2h后以37℃磷酸盐缓冲液（pH6.8）更换溶剂,继续在（3,4,5,6,7,8,9h）吸取释放液10ml,滤过并即时在操作容器中补充37℃的上述溶液10ml,分别精密量取续滤液5ml置10ml量瓶中,加入0.5mol·L-1氢氧化钠溶液2.0ml（1,2h样品）1.0ml（3,4,5,6,7,8,9h样品）,置水浴中煮沸5min,放冷,加稀硫酸溶液2.5ml,并加水稀释至刻度,摇匀,照分光光度法在303nm波长处测定吸光

度,计算释药累计百分率,结果见表1。

　从表中可知缓释片t50=4.5h,肠溶片t50=2.4h。

2.2.3　紫外图谱扫描　ASP溶液（按规定处理）在盐酸溶液（9→1000）,磷酸盐缓冲液（pH6.8）进行紫外区扫描,在303nm波长处有最大吸收。

在盐酸溶液（9→1000）和磷酸盐缓冲溶液（pH6.8）中,处方所用辅料溶液（按规定处理）在规定波长范围内进行紫外区扫描,结果均无紫外吸收。

辅料及溶剂对ASP在303nm的波长处有最大吸收无影响。

2.3　缓释片与肠溶片人体内血药浓度测定由于ASP在体内代谢快,产物为水杨酸,考虑其特异性,测定血浆中水杨酸的含量。

2.3.1　色谱条件　色谱柱kromasilC18（250mm×4mm,10μm）,流动相:

甲醇2水（6∶4）,流速2.0ml·min-1,检测波长233nm,柱压10198.9～10410.9

kPa,进样量20μl。

2.3.2　样品处理　取血浆0.5ml,加入内标贮备液100μl;和2ml石油醚2乙醚（4∶1）,旋涡振荡1min,离心,取上清液2ml于40℃水浴中以氮气挥干,残留物以100μl甲醇溶解后进样。

2.3.3　标准曲线的制备　取血浆（处理后）0.5ml

分别精密加入对照品,使其浓度分别为01156,01313,01625,1125,215,510,1010,2010μg·ml-1按“样品处理”操作,以样品/内标峰面积比R对水杨酸浓度C作线性回归,得方程C=215653R-

011486,r=0.9985,线性范围0.16～20.0μg·ml-1。

2.3.4　回收率试验　取血浆0.5ml精密加入对照品使其浓度分别为0.625,2.50,10.0μg·ml-1,按“样品处理”项下操作,测得血浆中水杨酸的提取回收率,结果见表2。

2.3.5　日内差和日间差　取血浆0.5ml,精密加入对照品,使浓度为0.63,2.50,10.0μg·ml-1,按“样品处理”项下操作,测日内差和日间差,结果见表3。

2.4　人体内血药浓度的比较10名健康受试者,男性,年龄（20.6±0.78）岁,

体重（60.8±5.8）kg,受试前两周及试验期间未用过任何其它药物,并禁烟酒。

2.4.1　单剂量po试验　10名受试者,随机均分二组,按交叉试验进行,剂量均为50mg,两次试验间隔时间为1周,受试者晨空腹,先采血后用100ml温开水送服,取血时间肠溶片为1,2,3,4,5,6,7,8,10,12,24h,缓释片为0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,10,12,24h,取静脉血处理,测得血药浓度,见表4。

两组用药后所测得血药浓度采用双单测t检验,数据经3P87软件处理得药代动力学参数,见表5。

2.4.2　多剂量稳态po试验　志愿者随机分组,按交叉试验进行,晨空腹服药,剂量为50mg,每天1次,连续服用5d,每次间隔1周,第3,4,5天服药前取血,第5天服药后0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,10,12,24h取静脉血经处理,取血浆测血药浓度,结果见表6。

　　采用双单测t检验统计学分析方法,数据经3P87软件处理,得药代动力学参数,见表7。

2.5　结果受试者单剂量交叉用药证明,与肠溶片相比缓释片血药浓度2时间曲线变化缓慢,cmax降低,表观t1/2k延长,吸收程度（AUC）生物等效。

相对生物利用度为（103.49±12.32）%。

多剂量稳态试验证明,血药浓度稳态后与肠溶片相对比缓释片cmin明显升高,cmax明显降低,波动系数（FI）明显减少,符合缓释制剂的生物学特征。

3　讨　论

3.1　ASP的细度和晶型可影响释药百分率,干燥过程中温度的高低影响ASP的含量多少。

3.2　水杨酸为ASP在体内的主要代谢产物,本实验采用HPLC测定血浆中水杨酸浓度,专属性较高,回收率大于85%,日内差和日间差均小于10%,符合生物样品的分析,适合ASP药代动力学测定要求,并和有关文献报道[2]相似。

3.3　缓释片能延长药物在体内的有效血药浓度,延长作用时间,可有效的降低因血药浓度过高而引起的不良反应。

小剂量40mg本品也能影响血小板功能达96h[3],10mg本品也能治疗脑缺血[4],从而开展每周给药1次的方案有待进一步研究。

参考文献

[1]吴越.ASP的药代动力学.中国药理通报,1988,4:

335.

[2]中国药典.临床用药须知.北京:

化学化工出版社,1996:

119.

[3]忻伟钧.ASP每日10mg.治疗脑缺血.新药与临床,1993,12

（收稿:

1998207206）

盐酸地尔硫卓缓释片的制备工艺研究

杨正管　朱家壁a（南京军区福州总医院药理科,福州350025;a中国药科大学中昆药剂研究所,南京210009）

摘要　应用羟丙甲纤维素、乙基纤维素为主要骨架材料,掺入适量的乳糖和海藻酸钠调节释药速率和片剂的重量,15%PVP乙醇液作粘合剂,采用湿颗粒间接压片法制得了日服一次的盐酸地尔硫卓缓释片。

采用均匀设计结合综合评分方法,经多元线性回归和多元逐步回归处理,建立了处方组成因素等对释药速率影响的多元定量关系式。

缓释片中的药物释放基本符合一级方程。

照相法描述了缓释片的体外膨胀行为。

关键词　盐酸地尔硫卓缓释片

　　由大鼠肠吸收实验可知盐酸地尔硫卓

（1）在肠道上中部吸收良好,故延长药物在胃肠道上中部的总滞留时间,并保证药物的有效吸收,同时控制药物在胃肠道中有合适的释放速率,是设计日服一次的1缓释片之关键所在[1]。

延长药物在胃肠道的总滞留时间目前可采用3种方法:

一是应用膨胀骨架片,二是应用水动力学平衡原理（HBS）制备的片或胶囊,三是基于粘膜粘附原理的释药系统[2]。

粘膜粘附的释药系统因长期使用的安全性问题尚不明确而不予考虑。

本文拟结合应用膨胀（水凝胶骨架）和水动力学平衡（漂浮滞留）原理制备1缓释片