5第五章空气处理设备与洁净技术定.docx

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5第五章空气处理设备与洁净技术定

第五章空气处理设备与洁净技术

学习目标：

①熟悉新版GMP对药品生产环境基本要求，了解国外法规对药品生产环境基本要求.

②了解空气处理机组分类标准，掌握其组成形式。

③熟悉空气过滤器工作原理。

④掌握干湿球湿度计结构、原理。

空调系统（以下简称HVAC）是制药生产企业的一个关键的系统，它对制药生产企业能否实现其向患者提供安全有效的产品的目标具有重要的影响。

如果药品生产环境从设计、制造、调试、运行和维护进行有效的控制，有助于保证产品的质量，提高产品的可靠性，降低空调系统初期投资成本和后期的运转成本。

第一节空气净化基础

一、空气洁净技术的发展和它的重要性

空气洁净技术最早发展产生在第二次世界大战期间的美国，当时主要是应用于军事领域，为了适应战争的需要（1939年发现了轴核的裂变，1945年投向日本广岛）；空气净化的核心—高效过滤器在当时研制成功。

我国在60年代初期对高效过滤器及层流洁净室研制成功，在1975年以后得到迅猛的发展。

它的应用领域包括，军事方面如：

飞机、导弹、核武器；工业部门：

光学、机械、化工、宇航、半导体、电子；其他方面：

医疗、制药、生物工程、动物饲养。

临床经验证明，用于静脉注射的和滴眼液等制剂，在生产过程中如被尘埃等微粒所污染，一定数量的微粒等异物随药剂进入人体血液循环系统可能出现以下情况：

1.人体有300亿根微血管，最细的仅几微米，某些较大的微粒可能直接造成血管阻塞，引起局部缺水或水肿。

2.如果红细胞聚集在侵入的微粒等异物上，可能形成血栓，导致血管闭塞和静脉炎；

3.微粒侵入组织，在巨噬细胞的包围和培植下，可能引起异物肉芽肿；

4.微粒等异物的相互作用，可能引起过敏反应和血小板减少的症状。

而注射针剂或输液药剂在生产过程中受到微生物污染，则不仅会导致药品变质，药效降低，还可能引起临床预料不到的疾病。

最常见的是由于微生物所产生的多糖物，引起患者的热原反应。

染菌较多的输液药剂还可能引起脓肿败血症及内毒素中毒，其后果严重。

片剂、散剂、胶囊和油膏等普通制剂如生产过程中受到微生物污染，也可能引起临床的感染疾病。

二、空气净化的基础知识

空气洁净技术就是通过阻隔式超细（亚微米量级）玻璃纤维过滤器把绝大部分微粒（固相的、液相的或固液两相的）阻留下来，保证过滤后的空气所含控制粒径以上的微粒数量在标准以内。

空气中的微生物主要附着在灰尘上，个别情况也可能单独悬浮在空气中。

微生物污染的特点是，它具有生长、繁殖及延续生物学全过程的能力。

只要条件适宜，就会通过细胞分裂繁殖成大的生物群体，这是与空气中其他粒状污染物根本不同的一点。

而且微生物有极强的繁殖能力，以细菌为例：

在温、湿度适宜的条件下，一般每1/3～1/2h可分裂繁殖一次，其繁殖量可用下式计算：

Nt=2gt

式中Nt——繁殖t小时后的细菌数，个；

G——细菌每小时繁殖的代数，取2～3代/h；

t——繁殖时间，h。

此外，细菌的生存能力极强，对恶劣环境有极强的抵抗力。

它们能耐高温、高寒，还能抗宇宙辐射和太阳紫外线。

长期使用某一杀菌剂后，细菌还会自生耐药性。

这些特点都是大气气溶胶中一般非生物性粒状污染物质所没有的。

微粒中的有生命微粒——细菌，虽然很小，但由于它都只能附着在比其自身大得多的其他微粒上传播，因而具有较大的沉降“等价直径”。

细菌的沉降等价直径从3～5μm到10μm不等。

病毒和细菌相比甚至不能单独进行物质代谢，不能在无生命的培养基上生长，而必须寄生在某种活细胞内才能繁殖。

因此它在空气中也是有载体的，可以认为它是以群体形式存在的。

实验证明，它的等价直径从1～3μm不等，均视场合而定，都比上述0.5μm大得多，所以高效过滤器对空气中的细菌和病毒的过滤效率比对0.5μm微粒的过滤效率大得多。

空气洁净技术应用主要通过洁净室来实现。

工业洁净室——以无生命微粒的控制为对象。

主要控制无生命微粒对工作对象的污染，其内部一般保持正压。

它适用于精密工业（精密轴承等）、电子工业（集成电路等）、宇航工业（高可靠性）、化学工业（高纯度）、原子能工业（高纯度、高精度、防污染）和胶片工业（高级航空胶片）等部门。

生物洁净室——以有生命微粒的控制为对象，又可分为：

①一般生物洁净室，主要控制有生命微粒对工作对象的污染。

同时其内部材料要能经受各种灭菌剂侵蚀，内部一般保持正压。

实质上这是一种结构和材料允许作灭菌处理的工业洁净室，可用于食品工业（防止变质、生霉）、制药工业（高纯度、无菌制剂）、医疗设施（手术室、病房、各种制剂室、调剂室）、动物实验设施（无菌动物饲育）和研究实验设施（理化、洁净实验室）等部门。

表5-1生物洁净室与工业洁净室的区别

生物洁净室

工业洁净室

需控制微粒、微生物的污染，室内需定期消毒灭菌，内装修材料及设备应能承受药物腐蚀。

控制微粒污染，内装修及设备以不产尘为原则，仅需经常擦抹以免积尘。

人员和设备需经吹淋、清洗、消毒、灭菌方可进入。

人员和设备需经吹淋或纯水清洗后进入。

不可能当时测定空气的含菌浓度，需经48h培养，不能得到瞬时值。

室内含尘浓度可连续检测、自动记录。

需除去的微生物粒径较大，可采用HEPA（HighEfficencyParticularAirFilter）过滤。

需除去的是≥0.1～0.5um的尘埃粒子，高度洁净室需用ULPA（UltraLowPentratingAirFliter）过滤

室内污染源主要是人体发菌

室内污染源主要是人体发尘

（一）洁净室污染源：

1.大气尘（新风）

表5-2室外大气的含尘浓度

地区

计重浓度

计数浓度（≥0.5μm）

mg/m3

个/L

个/m3

市区

0.1~0.35

5x104~23.3x104

15x105~70x105

郊区

0.05~0.3

2x104~10x104

10x105~30x105

农村

0.01~0.1

1x104~3.3x105

3x105~10x105

2.作业人员发尘（主要尘源）

表5-3作业人员发尘量

（一）（粒/人·min≥0.5μm）

序号

人员动作

普通工作服

洁净工作服

分套型

全套型

1

立

339000

113000

5580

2

坐

302000

112000

7420

3

臂上下运动

2980000

298000

18600

4

上体前屈

2240000

538000

24200

5

臂自由运动

2240000

298000

20600

6

头部运动

631000

151000

11000

7

上体转动

850000

266000

14900

8

屈身

3120000

605000

37400

9

踏步

2800000

861000

44600

10

步行

2920000

1010000

56000

表5-4作业人员发尘量

（二）（粒/人·min≥0.5μm）

序号

工作服型式及材料

动作

坐（四肢、头部自由活动）

走动

1

全套型粗织尼龙工作服

38.3x104

322x104

2

分套型密织尼龙工作服

18.1x104

128x104

3

分套型密织尼龙工作服

内衬的确良工作服

7.2x104

73.8x104

4

棉的确良工作服

20.5x104

108x104

5

电力纺工作服

101x104

677x104

6

普通服装

210x104

300x104

3.建筑围护结构产尘（屋顶、墙、地板）

表5-5洁净室建筑表面发尘量（粒/min·㎡地面≥0.5μm）

序号

建筑表面发尘量

资料来源

1

（0.8～1）x104

电子部十一院《设计通讯》1975年

2

（0.3～0.9）x104

电子部十一院《苏州半导体器件一厂洁净室测定》1978年

3

0.77x104

电子部十一院《北京西城半导体材料厂水平层流洁净室测定报告》1975年

4

4.5x104

电子部十一院《出国考察报告》1974年

4.洁净室建筑表面发尘量与作业人员发尘量的比较

表5-6洁净室建筑表面发尘量与作业人员发尘量的比较

项目

粒径

洁净室建筑表面发尘量

（粒/min·㎡地面）

人员发尘量（粒/人·min）

静止（基本静止）

人员正常操作

≥0.5μm

1.25x104

10x104

50x104

工艺生产过程产尘与生产设备、生产工艺、生产过程有关，不同的生产过程、工艺产尘量不同。

（二）过滤机理

空气过滤器捕集灰尘，主要依靠如下五种机械物理效应：

惯性效应、拦截效应、扩散效应、筛效应、静电效应。

为了便于说明，假设灰尘均为球形，并且与过滤器内部纤维接触时会因范德华力粘在纤维上。

1.惯性效应

较大的灰尘粒子在气流中做惯性运动。

气流遇纤维绕行，较大的灰尘因惯性来不及绕过而直接撞到纤维上。

气流速度越高，灰尘粒径越大，纤维越细，纤维数量越多，灰尘因惯性力撞击纤维的可能性越大。

图5-1惯性效应示意图

2.拦截效应

小而轻的灰尘随气流运动。

当气流绕过纤维时，擦到纤维表面的灰尘被拦截下来。

拦截效应与气流速度无关。

灰尘粒径越大，纤维越细，纤维越密，拦截效应越强。

因此，为了获得好的拦截效应必须增加滤料中的纤维数量。

图5-2拦截效应示意图

3.扩散效应

小于1um的灰尘因受空气分子的撞击，通常做无规则扩散运动，也称“布朗运动”。

如果撞到纤维上就会被捕获。

灰尘粒径越小，纤维越细，气流速度越小，扩散运动就越剧烈，灰尘撞击纤维的机会越多。

图5-3扩散效应示意图

4.筛效应

灰尘的直径如果大于纤维之间的简隙，就会被拦住。

综上所述，要使空气过滤器对小灰尘粒子过滤效果好，其过滤材料中必须含有数量足够多的细纤维。

图5-4筛效应示意图

5.静电效应

过滤器纤维和空气中的灰尘因此由于多种原因可能带上静电，灰尘会因此吸引到纤维上。

但在实际使用中，空气中的烟气和有机气体会使这种静电效应很快消失。

纤维很粗的化纤新过滤器往往因自带静电而有较高的初始效率，但在实际使用中过滤效果骤减。

用户在选用这种过滤时，应倍加小心。

图5-5静电效应示意图

（三）工作环境与安全

生产的品种不同，其工艺对温湿度的要求也不相同。

总的原则是，温湿度波动范围越小越好。

湿度过高产生的问题比较多。

相地湿度超过55%，冷却水管壁上会结露，产品易发生受潮变质，同时管路也易生锈。

此外，湿度太高时将通过空气中的水分子把尘埃吸附在表面难以清除。

相对湿度越高，粘附的粒子越难去掉，但当相对湿度低于30%时，又由于静电力的作用使粒子也容易吸附于表面。

人体舒适感与空气温度、湿度、吹过人体的空气速度、工作强度等有关。

等效温度是根据“人体热平衡，舒适感的因素，环境空气温度，环境的相对湿度，人体附近空气流速，围护物表面及其它物体的表面温度的不同组合，可以符合于一个相同的冷热感觉”的综合气象条件，是关于空气温度、相对湿度、空气流动速度的多种组合的一个温度指标，即人体的实感温度。

具体来讲所谓等效温度，是应对于相对湿度为50%，流速为0.15m/s时的等效空气湿度。

第二节法规

一、新版GMP对药品生产环境的基本要求

第四十六条为降低污染和交又污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用并符合下列要求:

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相叶负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

（三）生产一内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备;特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

（五）用于上述第

（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；

（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。

必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

.

二、对空气悬浮粒子、微生物限度的基本要求

（一）新版GMP对空气悬浮粒子的基本要求

药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品附录

第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：

A级:

高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。

单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。

应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

B级:

指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

C级和D级:

指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:

表5-7新版GMP悬浮粒子最大允许数/立方米

洁净级别

静态

动态（3）

≥0.5μm

≥5.0μm

（2）

≥0.5μm

≥5.0μm

A

（1）

3520

20

3520

20

B

3520

29

352000

2900

C

352000

2900

3520000

29000

D

3520000

29000

不作规定

不作规定

注:

（1）为确认A级沽净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。

A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥5μm的悬浮粒子为限度标准。

B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。

对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。

对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。

测试方法可参照ISO14644—1。

（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。

‘在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。

（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

（二）新版GMP对微生物限度基本要求

药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品附录

第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。

监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。

动态取样应当避免对洁净区造成不良影响:

、成品批记录的审核应当包括环境监测的结果

对表面和操作人员的监浏，应当在关健操作完成后进行。

在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

表5-8新版洁净区微生物监测的动态标准

（1）

洁净度级别

浮游菌

cfu/m3

沉降菌（φ90mm）

cfu/4小时

（2）

表面微生物

接触碟（φ55mm）

cfu/碟

5指手套

cfu/手套

A

＜1

＜1

＜1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

—

D

200

100

50

—

注:

（1）表中各数值均为平均值。

（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。

（三）对无菌药品生产过程的环境要求

无菌药品按其最终去除微生物的方法的不同，分为可最终灭菌无菌药品和非最终灭菌无菌药品两类。

新GMP对无菌药品各生产工艺过程的洁净度作了明确规定。

药品生产质量管理规范[2010年修汀）无菌药品附录

第十三条无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。

洁净度级别

最终灭菌产品生产操作示例

C级背景下的局部A级

高污染风险

（1）的产品灌装（或灌封）

C级

1.产品灌装〔或灌封）;

2.高污染风险

（2）产品的配制和过滤;

3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）;

4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。

D级

1.轧盖；

2.灌装前物料的准备；

3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。

注:

（1}此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;

（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。

洁净度级别

非最终灭菌产品的无菌生产操作示例

B级背景下的A级

l，处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等;

2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制;

3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密

封状态下的转运和存放;

4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装

B级

1.处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运;

2.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放

C级

（二）国外法规对药品生产受控环境的基本要求

国外相关的药品生产管理法规，包括欧洲药品管理局（EMEA）,美国食品药品管理局（FDA）,世界卫生组织（WHO）等，在其各自颁布的药品生产质量管理文件中，对无菌药品的生产环境的空气悬浮粒子数、微生物限度等作了具体规定。

1.欧盟的欧洲药品管理局（EMEA）的GMP基本要求

欧盟的欧洲药品管理局（EMEA）的GMP,第四卷，“附录1,无菌医药产品的制造”（2009年3月1日生效，其中轧盖条款2010年3月1日生效）中，对无菌药品生产环境的洁净等级作了规定：

表5-9EMEA对空气悬浮粒子的要求

洁净级别

静态

动态

≥0.5μm

≥5μm

≥0.5μm

≥5μm

A

3,520

20

3,520

20

B

3,520

29

352,000

2,900

C

352,000

2,900

3520,000

29,000

D

3520,000

29,000

不作规定

不作规定

表5-4EMEA对微生物限度的要求

洁净级别

浮游菌

cfu/m3

沉降菌

（φ90mm）

cfu/4小时

表面微生物

接触碟（φ55mm）

cfu/碟

5指手套

cfu/手套

A

＜1

＜1

＜1

＜1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

—

D

200

100

50

—

2.美国食品药品监督管理局（FDA）的基本要求

美国食品药品监督管理局（FDA），《工业指南－用无菌工艺生产的无菌药品》（2004年10月），对无菌药品的生产环境洁净等级作了规定：

表5-5FDA对空气悬浮粒子和微生物限度的要求

空气洁净分级

0.5μm微粒

个/ft3

静态

动态

ISO分级

大于0.5μm

微粒数

个/ft3

浮游菌行动限

CFU/m3

沉降菌行动（φ90mm沉降碟）

CFU/4h

100

5

3,520

1e

1e

1000

6

35,200

7

3

10,000

7

352,000

50

5

100，000

8

3520,000

100

50

3.世界卫生组织（WHO）的基本要求

世界卫生组织（WHO）在其专家委员会技术报告TRS902,2002,附录6，对无菌药品的生产环境的洁净等级作了规定：

表5-6WHO对空气悬浮粒子的要求

洁净级别

静态

最大允许微粒数/m3

动态

最大允许微粒数/m3

0.5-5.0μm

≥5μm

≥0.5μm

≥5μm

A

3,500

0

3,500

0

B

3,500

0

350,000

2,000

C

350,000

2,000

3500,000

20,000

D

3500,000

20,000

不作规定

不作规定

表5-7WHO对微生物限度的要求

洁净级别

空气样

CFU/m3

沉降碟

（Φ90mm）

CFU/4h

接触碟

（Φ55mm）

CFU/碟

5指手套

CFU/手套

A

＜1

＜1

＜1

＜1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

—

D

200

100

50

—

4.国际标准化组织（ISO）的基本要求

国际标准化组织（ISO）下属的技术委员会TC209,在编号ISO14644-1的文件中，对洁净室受控环境的悬浮粒子浓度作了规定

表5-8国际标准化组织对洁净受控环境中悬浮粒子浓度的要求

ISO级别（N）

大于或等于所示粒径的粒子最大浓度限值

0.1μm

0.2μm

0.3μm

0.5μm

1μm

5μm

ISO1级

10

2

ISO2级

100

24

10

4

ISO3级

1,000

237

102

35

8

ISO4级

10,000

2,370

1,020

352

83

ISO5级

100,000

23,700

10,200

3,520

832

29

ISO6级

1,000,000

237,000

102,000

35,200

8,320

293

ISO7级

352,000

83,200

2,930

ISO8级

3,520,000

832,000

29,300

ISO9级

35,200,000

8,320,000

293,000

注：

因测量方法具有不确定性，确定级别水平的浓度数据的有效数字不应超过3个

中国新版GMP与欧盟EMEA的GMP在洁净室分级、空气悬浮粒子浓度、微生物限度等指标上，完全一致。

但中国GMP对