ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版.docx
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ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版
ISO11137-2医疗保健产品灭菌-辐射灭菌
第二部分：
灭菌剂量的确定
目录：
………………………………………………………………………………………
（1）
引言………………………………………………………………………………………（3）
1.范围………………………………………………………………………………………（4）
2.引用标准…………………………………………………………………………………（4）
3.缩写、术语和定义………………………………………………………………………（4）
3.1缩写……………………………………………………………………………………（4）
3.2术语……………………………………………………………………………………（5）
4确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族……………………（6）
4.1总则……………………………………………………………………………………（6）
4.2产品族的定义…………………………………………………………………………（6）
4.3代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品……………………（7）
4.4产品族的保持…………………………………………………………………………（8）
4.5灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响……………………………（8）
5确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验……………………………………………（8）
5.1产品特性………………………………………………………………………………（8）
5.2样品份额………………………………………………………………………………（9）
5.3取样方式………………………………………………………………………………（10）
5.4微生物试验……………………………………………………………………………（10）
5.5辐照……………………………………………………………………………………（10）
6剂量确定方法……………………………………………………………………………（10）
7方法1：
利用生物负载信息进行剂量设定………………………………………………（11）
7.1原理………………………………………………………………………………………（11）
7.2使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序……………………（12）
7.3使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序……………………（16）
7.4使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序…（17）
8方法2：
用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定……………（18）
8.1原理………………………………………………………………………………………（18）
8.2方法2A的程序……………………………………………………………………………（18）
8.3方法2B的程序……………………………………………………………………………（21）
9.VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明…………………………………（23）
9.1原理………………………………………………………………………………………（23）
9.2对多个生产批次使用VDmax25方法的程序………………………………………………（24）
9.3对单一生产批次使用VDmax25方法的程序………………………………………………（27）
9.4对多个生产批次使用VDmax15方法的程序………………………………………………（29）
9.5对单一生产批次使用VDmax15方法的程序………………………………………………（31）
10灭菌剂量的审核……………………………………………………………………………（32）
10.1目的和频率………………………………………………………………………………（32）
10.2使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序……………………………………（32）
10.3使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序……………………………………………（35）
11实例………………………………………………………………………………………（38）
11.1方法1举例………………………………………………………………………………（38）
11.2方法2举例………………………………………………………………………………（40）
11.3方法3举例………………………………………………………………………………（46）
11.4使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量…（47）
11.5使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量…（48）
11.6使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例………………………………………（49）
医疗卫生产品灭菌-辐射
第二部分：
确定灭菌剂量
1.范围
ISO11137本部分列出了为满足特定灭菌要求的最小剂量的确定方法以及证明使用25kGy
或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌保证水平的方法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的方法。
2.引用标准
以下涉及的文件是本文件应用中必不可少的。
对于有日期参考的，仅引用的版本有效，对无日期参考的，参考文件的最新版本（包括任何修订本）有效。
ISO11137-1:
2006
ISO11737-1
ISO11737-2
ISO13485
3.缩写、术语和定义
本文件中，在ISO11137-1给出及以下的术语和定义适用。
缩写
Ａ
核算出最小的从中位ffp到FFP剂量。
CD*
按方法2验证剂量试验辐照100个单元产品进行无菌试验所获得的阳性数。
d*
从指定的产品批次中取样的单元产品进行增量剂量试验得到的剂量。
D*
要求达到10-2SAL的初始估计剂量。
D**
要求达到10-2SAL的最终估计剂量，用于灭菌剂量的计算中。
DD*
由方法2验证剂量试验得到的剂量。
DS
产品辐照DD*剂量后估计的微生物的Ｄ10值。
D值 或 Ｄ10值
在自然状态下杀灭90％的试验微生物所需的剂量或时间。
注：
本文件中，Ｄ10值仅指辐照剂量。
ffp
从指定的产品批次中选取得单元产品进行增量剂量试验，其中20个试样至少一个为阴性的最小剂量。
FFP
20个样本的无菌试验中只有一个为阳性的估计剂量，由中位ffp剂量减去A计算得到。
FNP
用于计算DS中对试验样本达到10-2SAL的估计剂量。
VDmax15
对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定15kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌保证水平一致。
VDmax25
对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定25kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌保证水平一致。
术语
批
在特征和质量上期望相同，并在某一确定制造周期中生产出来的一定数量的产品。
生物负载
产品或无菌隔离系统上活微生物的数量。
假阳性
试验结果的浑浊被解释为试验样本长菌，然而长菌是由外来微生物的污染所致或浑浊是由于样本和试验用培养基相互影响的结果。
阳性份数
以无菌试验样本的阳性数作分子，以样本数作分母的商。
3.2.5增量剂量
一系列用于数个单元产品或其组分的剂量，在剂量设定方法中它用于建立和证实灭菌剂量。
3.2.6阴性无菌试验
无菌试验样本经培养后不能查到微生物生长。
3.2.7包装体系
无菌隔离系统的组成和防护的包装。
3.2.8阳性无菌试验
无菌试验样本经培养后能查到微生物生长。
3.2.9取样份额（SIP）
某一医疗卫生产品用来做测试所选择的部分。
3.2.10无菌隔离系统
用于阻挡微生物的进入和使用时允许无菌形式的产品进入的最小包装。
3.2.11无菌保证水平（SAL）
灭菌后单元产品上存在活微生物的概率。
注：
术语灭菌保证水平采用数量级表示，一般为10-6或10-3。
当为保证无菌提供一数量级时，S为10-6比S为10-3级别低但提供了更高的无菌保证。
3.2.12灭菌剂量审核
为证明某一确定的灭菌剂量的适宜性而采取的活动。
3.2.13验证剂量
用于确定灭菌剂量，对预计s≥10-2估计的辐照剂量。
4确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族
4.1总则
选择灭菌剂量和实施灭菌剂量审核都是加工确定（见ISO11137-1:
2006第8条款）和维持加工有效性（见ISO11137-1:
2006第12条款）部分的活动。
在这些活动中产品可以组成族，产品族的定义可主要依据产品上（生物负载）微生物数量和类型。
微生物类型用来指示其对辐照的抗性。
，在建立这些产品族时不考虑例如密度和产品在其包装体系中的布局，因为它们不是影响生物负载的因素。
使用产品族来确定灭菌剂量和灭菌剂量审核，重要的是知道其中的风险例如降低在制造过程察觉由于不明显变化影响灭菌有效性的能力。
此外，使用单一产品来代表整个产品族可能察觉不到发生在产品族中其它组份的变化。
应评估关于降低察觉产品族中其它组份变化的风险，且应设计维持产品族的方法并在加工前实施应用。
注：
有关风险管理的指引见ISO14971
4.2产品族的定义
4.2.1建立一个产品族的标准应形成文件，应根据这些标准评估产品，并考虑产品族各组分之间可能的类似之处。
考虑的事项应包括对生物负载有影响的所有与产品相关的变化，包括但不限于：
a）原料的特性和来源，包括其影响，原料可能来自不止一个地方。
b）部件
c）产品的设计及大小
d）生产过程
e）生产设备
f）生产环境
g）生产场所
评估和考查因素的结果应形成文件（见ISO11137-1:
20064.1.2条款）。
4.2.2如果证明与产品有关的变化是相似的并在控制下，产品应被包括在一个产品族内。
4.2.3要将产品归入一个产品族内，应证明其生物负载由相似数量和类型的微生物组成。
4.2.4将不同地方生产的产品归入一个产品族应有合理的说明和记录（见ISO11137-1:
20064.1.2条款）。
应考虑对生物负载有影响的：
a）场所地理和（或）气候的不同
b）生产过程和环境控制方面的任何差别
c）原料和加工辅助物（如水）的来源
4.3代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品
4.3.1代表产品族的产品
4.3.1.1产品中或产品上微生物的数量和类型应被用来作为选择产品代表产品族的依据。
4.3.1.2产品族的代表应为：
a）其主要产品（见4.3.2），或
b）相同产品（见4.3.3），或
c）模拟产品（见4.3.4）
4.3.1.3采取正式的、形成文件的评估来决定4.3.1.2中所列的三种可能代表产品的适宜性，在这个评估中，应考虑以下内容：
a）组成生物负载的微生物类型
b）微生物的生长的环境
c）产品的尺寸
d）部件的数量
e）产品的联合体
f）生产中的自动化程度
g）生产环境
4.3.2主要产品
如果评估（见4.3.1.3）显示产品族中一个成员表现的抗性比这个产品族中其它的成员更大时，则这个产品可以认定为主要产品。
在有些情况下，一个产品族中可能有几个产品，其中每个产品都可以被认定为主要的产品，在这种情况下，根据4.3.3任何这些产品都可选择作为主要产品来代表这个产品族。
4.3.3同等产品
如评估（见4.3.1.3）表明一组产品各成员要求的灭菌剂量相同，则这组产品可以认定为同等的。
代表产品族的同等产品应a）随机选择或b）根据包括产品族中不同成员的计划的列表。
在选择同等产品代表产品族时应考虑制造产量及产品的有效性。
4.3.4模拟产品
如一模拟产品比产品族中各成员表现出的对辐照过程的抗性同等或更大，则这个模拟产品可以代表该产品族。
模拟产品使用与真实产品相同的方式和材料包装。
注：
模拟产品不作为临床使用；它是专门为确定和维持灭菌剂量而制作的。
模拟产品可以是：
a）在材料和大小上与真实产品类似，并经过相似的制造过程；例如，经过整个加工过程的一块用于植入的材料。
b）产品族中产品部件的组合物，在使用中不是典型的组分；例如，一件多重过滤器的管座，夹子及活塞都是产品族中其它产品的部件。
模拟产品应和真实产品以相同的方式和相同的材料包装。
4.4产品族的保持
4.4.1周期性评审
应以一特定的频率来实施评审来保证所有的产品族和用来代表每个产品族的产品保持有效。
选派有资格的人员负责对可能影响到产品族各成员之间关系的产品或过程的评审。
这样的评审至少每年一次。
评审的输出应按ISO11137-1:
2006第4.1.2条款记录。
4.4.2产品或生产过程的更改
产品的更改：
如原材料（材料和来源）、部件或产品设计（包括大小）和（或）生产过程的更改，如设备、环境或地点，应通过正式的形成文件的更改控制体系进行评估。
这种更改可能改变产品族确定的依据或对代表产品族的产品的选择依据。
对重大的改变可建立一个新的产品族或选择不同的代表产品。
4.4.3记录
产品族的记录应保留（见ISO11137-1:
2006第4.1.2条款）
4.5灭菌剂量的确定或产品族灭菌剂量审核失败的结果
如果发生灭菌剂量确定或产品族灭菌剂量审核失败的情况，产品族中所有的成员应被认为是受到影响的，应对产品族中所有的产品采取后续措施。
5确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验
5.1产品的特性
5.1.1用于灭菌的产品可以由以下组成：
a）包装体系中一个独立的医疗保健产品
b）在包装体系中的一套部件，使用时用来组成医疗保健产品，以及组合产品要求使用的配件。
c）包装体系中一定数量的同一医疗保健产品
d）由多种程序相关的医疗保健产品组成的一套产品
用于实施剂量设定和剂量证明的单元产品应按表1选择。
5.1.2如果产品对其某一部分有灭菌的要求，灭菌剂量的确定应仅针对该部分。
例如：
如果产品有标识仅流动通道要求灭菌，灭菌剂量的确定可以依据对流动通道进行无菌试验得到的生物负载决定。
表1-用于确定和验证灭菌剂量的单元产品的特性
产品类型
用于确定生物负载或增加剂量试验的产品
原理
包装体系中一个独立的医疗保健产品
独立的医疗保健产品
每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的
在包装体系中的一套部件
产品组成的所有部件
这些部件组成一件产品而在临床实践中使用
包装体系中一定数量的同一医疗保健产品
包装体系取出的单一医疗保健产品
每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的
一套程序相关的医疗保健产品
组成一套的每种类型的
医疗保健产品
每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的
注1:
对5.1.1b）所描述的产品使用的p见第5.2条款指引
注2：
对5.1.1d）所描述的产品使用的产品族见第4条款指引
剂量设定中，根据医疗保健产品要求的最高灭菌剂量进行灭菌剂量的选择。
5.2取样份额（SIP）
5.2.1对于平均生物负载≥1.0的产品，只要可行，整个产品应按表1用来进行实验。
如果不可行，应用一选择的产品份额（取样份额）来代替。
该SIP应是单元产品在试验中可能操作的最大部分，并且其尺寸在试验中可以操作。
5.2.2对平均生物负载≤0.9,整个产品（SIP=1）应按表1用来进行实验。
5.2.3如果生物负载是平均的分布在单元产品中，这种SIP可以取自单元产品的任何一个部分。
如果生物负载不是平均分布的，这种SIP应由随机选择的能适当的代表产品制造的各种材料的产品部分组成。
如果知道生物负载，SIP应从产品中认为是对辐照过程有最大抗力的部分选择。
P值可按被检单元产品的长度，质量，体积和表面积计算（例子见表2）
表2计算p的实例
SIP计算的基础
产品
长度
管道（直径一致）
质量
药粉
辅料
移植物（不可吸收的）
体积
流体
表面积
移植物（不可吸收的）
管道（可变直径）
5.2.4准备和包装一个SIP必须选择令生物负载变动最小的条件下。
SIP的准备应在受控的环境条件下,只要可行，其包装材料和条件应和成品相同。
5.2.5应证实所选择SIP的充分性。
SIP的生物负载必须是，对20个未辐照样本的分别进行无菌试验结果至少17个为阳性（即85%阳性）。
如果达不到这个指标，应使用更大的SIP。
如果使用整个产品进行试验，20个样品的无菌试验结果至少17个阳性的指标不适用。
5.3取样方法
5.3.1用于灭菌剂量确定和审核的产品必须是能代表日常加工的程序和条件生产的产品。
一般情况下，用来确定生物负载或进行无菌试验的每个单元产品应取自独立的包装体系。
5.3.2在选择产品样品和确定生物负载之间所花费的时间会影响到最终加工步骤的完成到产品灭菌之间的时间周期。
单元产品可以取自加工过程中的次品，它们与产品的留样在相同的加工和条件下生产。
5.4微生物试验
5.4.1生物负载的确定和无菌试验应按ISO11737-1和ISO11737-2要求操作。
当使用单一的培养基进行无菌试验时，一般推荐使用大豆酪蛋白肉汤，在30±2℃培养14天。
如果有理由证明这种培养基和温度不支持微生物的生长，应使用其它适合的培养基和培养条件。
见Herringetal,1974[12],Favero,1971[10];NHB5340.1A,1968[7]所举例子。
只要可行，产品应以其原始的形式和包装进行辐照。
然而，为减少无菌试验假阳性发生的可能性，样品可能在辐照前拆开并重新包装。
如果辐照前的处理改变了生物负载的数量和其对辐照的响应（例如：
操作可改变微生物周围的化学环境，最典型的是氧压力），则是不可接受的。
重新包装单元产品的材料，辐照时应能耐受所实施的辐照剂量和其后的处理，以减少污染的可能性。
5.4.2应对经过包装过程的产品进行生物负载确定。
注：
通常，最好是在产品从其包装体系内取出后进行生物负载确定，以便避免其包装体系对确定生物负载的影响。
5.5辐照
5.5.1应使用符合ISO11137-1要求IQ、OQ和PQ的辐照器对用于确定和验证灭菌剂量的产品进行辐照。
为了实施验证剂量和增量剂量试验，必须进行足够的剂量场测试来确定产品所接受的最高和最低剂量。
5.5.2剂量测量和辐照源的使用应符合ISO11137-1要求。
注：
见ISO11137-3部分对于辐照灭菌剂量测定方面的指引。
6剂量确定方法
6.1如果按ISO11137-1：
2006第8.2.2a）（产品特定的灭菌剂量）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下方法之一设定：
a）方法1对单一和多个生产批次
b）方法2A（见8.2）
c）方法2B（见8.3）或
d）为达到特定的灭菌要求同以上ａ），ｂ）或ｃ）提供相等保证的方法。
6.2如果按ISO11137-1：
2006第8.2.2b）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下方法之一证明：
a）对于平均生物负载在0.1～1000（包括）范围的产品
1）VDmax25方法（见9.2或9.3）
2）方法１（见第７条款），为获得ｓ为10-6所采用灭菌剂量≤25kGy。
3）方法2（见第8条款），为获得ｓ为10-6所采用灭菌剂量≤25kGy。
或
4）为获得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。
b）对于平均生物负载在0.1～1.5（包括）范围的产品：
1）VDmax15方法（见9.4或9.5）
2）方法１（见第７条款），为获得ｓ为10-6所采用灭菌剂量≤15kGy。
3）方法2（见第8条款），为获得ｓ为10-6所采用灭菌剂量≤15kGy。
或
4）为获得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。
c）对与平均生物负载小于0.1的产品
1）VDmax25方法（见9.2或9.3）
2）VDmax15方法（见9.4或9.5）
3）方法2（见第8条款），为获得ｓ为10-6所采用灭菌剂量≤15kGy。
或
4）为获得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。
7方法1：
利用生物负载信息进行剂量设定
7.1原理
该灭菌剂量的设定方法是由实验验证表明，产品的微生物群对辐照的响应比有标准抗力的微生物群更大些。
对SDR已经做出了合理的选择。
SDR以D10值和所有群体发生的概率值（见表3）的形式来表示微生物抗力。
并用计算机对达到10-2，10-3，10-4，10-5，以及10-6SAL值所需的各个剂量按生物负载水平增加得到的SDR进行计算。
表5和表6列出了对给定平均生物负载计算出的剂量值。
表3-----方法1中使用的微生物抗力分布
（WhitbyandGelda，197920）
D10
（kGy）
1.0
1.5
2.0
2.5
2.8
3.1
3.4
3.7
4.0
4.2
概率
（%）
65.487
22.493
6.302
3.179
1.213
0.786
0.350
0.111
0.072
0.007
在实践中用平均生物负载作为确定值。
达到s为10-2所需的剂量可以从表5或表6中读出。
该剂量称作验证剂量，它代表能使具有标准抗力分布的微生物群减少到s为10-2水平的剂量。
然后用100个单元产品暴露于所选定的验证剂量，每一个单元产品单独进行无菌检验。
若100个样本的试验出现的阳性数不超过2个，再回到表5或表6中查生物负载水平下获得各种要求的SAL的灭菌剂量。
允许2个阳性的原理是根据假设符合泊松分布的一定数量的阳性发生概率在1个左右。
根据泊松分布，发生0，1和2个阳性的概率是0.92，见表4。
表4-----10-2SAL下检测100个样本期望出现阳性的概率
阳性数
0
1
2
3
4
5
6
7
8
概率（%）
36.6
37.0
18.5
6.1
1.5
0.3
0.05
0.006
0.0007
7.2对平均生物负载≥1.0的多个加工批次的产品使用方法1的程序
7.2.1总则
应用方法1，须按以下六个步骤执行。
注：
实例见11.1
7.2.2步骤1：
选择SAL和取得单元产品样本
7.2.2.1记录产品预计使用的s。
7.2.2.2在三个独立的生产批次中每批选择至少10个单元产品，根据5.1，5.2和5.3要求。
7.2.3步骤2：
确定平均生物负载
7.2.3.1决定在确定生物负载中是否应用校正因数。
注：
7.2.3.2确定每个选择的单元产品的生物负载并计算：
a）三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均）
b）所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）
注：
7.2.3.3将三批产品的平均生物负载进行比较，确定是否有一个批次的平均值比总体平均生物负载大两倍或两倍以上。
7.2.4步骤3：
获得验证剂量
从表5获得s为10-2的剂量可以用以下数据之一
a）若一批或更多批次的平均生物负载≥总体平均生物负载*2，则用最高批次值；或
b）若每个批次的平均生物负载<2*总体平均生物负载，则使用总体平均生物负载。
指定该剂量为验证剂量。
如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的
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