天然药物化学的研究内容.ppt

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1,第二章天然药物化学,主讲人李桂英,2,主要内容,一、天然药物化学的含义二、天然药物化学的研究内容三、天然药物化学在天然药物研究中的作用四、天然药物化学与其它相关学科的关系五、天然药物化学的研究方向,3,一、天然药物化学的含义：

天然药物化学，是运用现代科学理论与方法，研究天然药物中化学成分的一门学科。

二、天然药物化学的研究内容：

其研究内容包括各类天然药物的化学成分（主要是生理活性成分或药效成分）的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定等。

此外，还将涉及主要类型化学成分的生物合成途径等内容。

4,I.天然药物的来源：

来自植物、动物、矿物和微生物。

其中以植物来源为主，种类繁多。

以中草药为例，仅本草纲目（明，李时珍）中就记载1892种。

本草纲目拾遗（清，赵学敏）又补充1021种。

相信随着科学技术的进步，这个数字还会不断变化、发展。

5,例如，近来号称“生命摇篮”、占地球表面积2/3的海洋中所含生物资源正在不断得到开发。

又如，随着生命科学的进步，许多内源性生理活性物质也正在不断地被揭露出来，还将发现更多的新的天然药物等等。

天然药物是药物的一个重要组成部分。

在中国，天然药物又称为中草药。

6,II天然药物能够防治疾病的物质基础：

是其中所含有的有效成分。

（一）有效成分：

一般是指化学上的单体化合物，即能用分子式表示，并具有生理活性和一定的物理常数。

这一类化学成分往往具有一定的生物活性，能起到治疗疾病的作用。

7,例如，中药麻黄中含有左旋麻黄素等多种生物碱物质，以及挥发油、淀粉、树脂、叶绿素、纤维素、草酸钙等其他成分。

其中，左旋麻黄素具有平喘、解痉的作用，被认为是麻黄的代表性有效成分；,8,中药甘草中含有甘草酸等多种皂苷以及黄酮类、淀粉、纤维素、草酸钙等成分。

其中，甘草酸则具有抗炎、抗过敏、治疗胃溃疡的作用，被认为是甘草的代表性有效成分。

但淀粉、树脂、叶绿素等则一般认为是无效成分或者杂质。

9,

（二）无效成分：

在众多的成分中，有些化学成分如蛋白质、碳水化合物、色素、油脂、树脂和无机盐等，如百合中含有4%的蛋白质，甘草中含有513%的还原糖，何首乌中含有45%的淀粉，叶绿素分布更为广泛。

而这些成分一般无生物活性，不起药效。

10,有效成分和无效成分的划分也是相对的。

随着科学的发展，某些过去认为是无效的成分，如一些多糖、蛋白质和油脂，现在已发现了它们新的生物活性。

11,一种天然药物可以有一个或多个有效成分，往往具有多种临床用途，如鸦片中的吗啡具有镇痛作用；罂粟碱有解痉作用；而可待因具有止咳作用，它们只分别部分地代表了鸦片的临床疗效，因此对天然药物有效成分的研究必须慎密地、系统地、全面地进行，才能真实地反映中药原有的生物活性。

12,另外，过去在测定一个化合物结构时，往往需要化学方法进行降解或制成适当衍生物进行比较才有可能被确认，因此一般需要至少几百毫克甚至几克的纯物质。

十几毫克乃至几十毫克的物质往往因为无法测定而被束之高阁。

现在，由于科学技术的进步，尤其是核磁共振（NMR）、质谱（MS）及X-射线单晶衍射以及计算机的广泛应用，结构测定需要的试样量已大幅度降低，十几毫克甚至几毫克就可以完成测定工作。

目前，我国天然药物化学研究工作的步伐已经大大加快，研究水平也有很大提高，大体上已经接近发达国家的水平。

13,（三）生物合成途径：

了解化学成分在植物体内的生成、衍变过程。

1）生物合成过程：

天然药物，其所含有的成分也是多种多样的。

那么，这些成分究竟是怎样产生的？

它们之间又有什么联系呢？

下图是植物体内的物质代谢与生物合成过程：

14,上述过程因为对维持植物生命活动来说是不可缺少的过程，且几乎存在于所有的绿色植物中，故习惯上称之为一次代谢过程。

一次代谢产物：

如糖、蛋白质、脂质、核酸等，这些对植物有机体生命活动来说，是不可缺少的物质。

15,二次代谢过程：

在特定条件下，一些重要的一次代谢产物，如乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸及一些氨基酸等，作为原料或前体，又进一步生成如生物碱、萜类等化合物。

因为这一过程并非在所有的植物中都能发生，对维持植物生命活动来说又不起重要作用，故称之为二次代谢过程。

二次代谢产物：

生物碱、萜类等化合物。

植物中的二次代谢产物，又多具有明显的生理活性，成为天然药物化学的主要研究对象。

16,2）生物合成假说的提出：

随着众多的天然化合物不断分离和结构的确定，人们发现有许多化合物，不仅结构相似而且其性质也有许多相似之处。

例如在比较茴香脑、丁香酚等化合物结构时，发现它们都具有相同的C6-C3骨架，它们可能由酪氨酸及多巴代谢而来；比较罂粟碱、木兰碱、小檗碱等结构，发现它们的结构中也都包含有多巴的骨架，它们系由多巴经下列途径与芳香醛类化合物缩合而成。

17,再如，在萜类化合物中，常可看到不断重复出现的C5单位骨架，意味着它们具有共同的生物合成途径，即异戊二烯法则。

18,19,而在新生霉素的结构中看出含有糖、酪氨酸、对羟基苯甲酸及异戊烯的结构片段了。

20,3）天然化合物的主要生物合成途径如下：

醋酸-丙二酸途径：

脂肪酸类、酚类、蒽酮类等类化合物均由这一途径生成。

这一过程的出发单位是乙酰辅酶A，但实际上起延伸碳链作用的是丙二酸单酰辅酶A。

碳链的延伸由缩合及还原两个步骤交替而成，得到的饱和脂肪酸均为偶数；碳链为奇数的脂肪酸，起始物质不是乙酰辅酶A，而是丙酰辅酶A。

21,甲戊二羟酸途径：

从甲戊二羟酸生成萜的途径。

焦磷酸二甲烯丙酯（DMAPP）及其异构体焦磷酸异戊烯酯（IPP），它们均由MVA变化而来，在相互衔接时一般为头-尾相接，但三萜的生物合成，则是两个倍半萜尾-尾相接而成。

各种萜类分别经由对应的焦磷酸酯得来，三萜及甾体则由角鲨烯转变而成。

22,23,桂皮酸途径：

天然化合物中具有C6-C3骨架的苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体类以及具有C6-C3-C6骨架的黄酮类化合物极为多见。

其中的C6-C3骨架均由苯丙氨酸经苯丙氨酸脱氨酶（PAL）脱去氨后生成的桂皮酸而来。

如下图：

24,氨基酸途径：

生成天然产物中的生物碱类成分。

有些氨基酸脱羧成为胺类，再经过一系列化学反应（甲基化、氧化、还原、重排等）后转变成为生物碱。

25,26,复合途径：

结构稍为复杂的化合物，如查耳酮类、二氢黄酮类化合物，其分子中各个部位不可能来自同一生物合成途径，即复合生物合成途径。

生物合成是天然药物化学学科中一个重要的领域。

了解生物合成的有关知识，不仅对天然化合物进行结构分类或者推测天然化合物的结构有帮助，而且对植物化学分类学以及仿生合成等学科的发展有着重要的理论指导意义，对采用组织培养方法进行物质生产也有实际指导意义。

27,如：

在进行人参组织培养时，为了提高皂苷的含量，曾试验加入不同的生物合成前体物质。

结果表明：

加入甲戊二羟酸及金合欢醇时，皂苷的含量可增加2倍。

28,（四）天然药物有效成分的提取、分离：

I、提取法：

从药材中提取天然活性成分的方法，常用的提取方法有溶剂提取法、水蒸汽蒸馏法及升华法。

此外还有压榨法、超临界二氧化碳提取法等。

但任何一种溶剂或任何一种方法所得的提取液或提取物，仍然包含几种或更多的理化性质较类似的化合物，仍需进一步分离、精制，最后才能得到单体。

29,1）溶剂提取法：

是根据“相似相溶”的原理进行的。

通过选择适当溶剂将中药中的化学成分从药材中提取出来。

用溶剂从中药中把所需要的成分溶解出来，而对其他成分则不溶或少溶。

该法是提取中药有效成分最常用的方法。

30,中草药成分在溶剂中的溶解度直接与溶剂性质有关。

溶剂可分为水、亲水性有机溶剂及亲脂性有机溶剂，被溶解物质也有亲水性及亲脂性的不同。

31,

（1）选择溶剂的理论根据：

常见溶剂的极性强弱顺序如下：

石油醚苯氯仿乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水溶质的极性:

烷烯醚酯酮醛胺醇酸选择合适的溶剂，一般要注意以下几点：

A所选溶剂要对有效成分溶解度大，对杂质溶解度小。

B溶剂不能与中草药的有效成分起不可逆的化学变化。

C溶剂要经济易得、使用安全。

32,

（2）溶剂的选择：

水：

优点：

价廉易得，极性最强，穿透力强，溶解范围广，如中药中常见的苷类，多糖，生物碱盐类，有机酸盐类等。

缺点：

不宜保存，浓缩困难，提取液含杂质较多。

33,亲水性有机溶剂：

主要是指甲醇、乙醇及丙酮等。

优点：

既可溶于水，又可以任意比与亲脂性有机溶剂相混溶，穿透力较强，溶解范围广，易浓缩保存，价格较低。

以乙醇最为常用。

95%乙醇：

生物碱；挥发油；树脂；及叶绿素；60-70%乙醇：

苷类缺点：

易燃，甲醇毒性大。

34,亲脂性有机溶剂：

如石油醚、苯、乙醚、氯仿、正丁醇等。

优点：

极性小，可用于提取亲脂性成分，如挥发油、油脂、叶绿素、树脂、植物甾醇、内酯、某些生物碱及某些苷元等。

提取液含杂质少，易于浓缩。

缺点：

有毒，价贵，易挥发，穿透力弱等。

35,（3）常用提取方法：

浸渍法：

是在常温或低温（80）条件下，用适当的溶剂浸渍药材以溶出其中成分的方法。

本法加溶剂量以漫过药材稍多为度，一般浸三次，头次一日左右，二、三次时间可缩短。

此法简单方便，适合于一些遇热不稳定的成分的提取。

但耗时长，浓缩困难，浸出效果差。

例如：

泡茶，泡人参酒等。

36,渗漉法：

是不断向粉碎的中药材中添加新鲜的浸出溶剂，使其渗过药材，从渗漉筒下端出口流出浸出液的一种方法。

优点：

提取效率高于浸渍法。

缺点：

溶剂消耗量大，费时长。

37,煎煮法：

是在中药材中加入水后加热煮沸，将有效成分提取出来的方法。

优点：

简便易行。

缺点：

含挥发性成分或有效成分遇热易分解的中药材不宜用此法。

一般23次，每次数0.51小时。

38,回流提取法：

是用易挥发的有机溶剂，加热回流提取中药成分的方法。

但对热不稳定的成分不宜用此法，且溶剂消耗量大，操作麻烦。

一般提取两次（1h，0.5h）。

优点：

效率较冷渗法高。

缺点：

不适用于对热不稳定成分的提取。

39,连续提取法：

弥补了回流提取法中溶剂消耗量大，操作太繁琐的不足，实验室常用索氏提取器来完成本法操作。

优点：

效率高；缺点：

提取时间长，不适用于对热不稳定的成分的提取。

40,超临界流体CO2萃取法：

可用于挥发油等的提取，临界状态下的CO2的极性相当于正己烷，因此可以用于提取极性比较小的成分。

优点：

不残留有及溶剂、萃取速度快、收率高、工艺流程简单、操作方便；无传统溶剂法提取的易燃易爆的危险，减少环境污染，无公害，产品是纯天然的；萃取温度低，适用于对热不稳定物质的提取；还可加入夹带剂，改变萃取介质的极性来提取极性物质；也适用于极性较大和分子量较大物质的萃取；萃取介质可循环利用，成本低；可与其他色谱技术联用及IR、MS联用，可高效快速的分析中药及其制剂中的有效成分。

41,超声波提取技术：

是采用超声波辅助提取溶剂进行提取的方法。

超声波技术在中药提取中的应用近年来发展的较为广泛，如在对皂苷类成分的提取中，加水煎煮或有机溶剂浸泡的方法提取，则耗时长、提出率低。

而采用超声波技术则可大大缩短提取时间。

优点：

提高了浸出率、节约药材、节省时间、杂质少等。

42,超声波提取技术，是中药制药彻底改变传统的水煮醇沉提取方法的新方法、新工艺。

与水煮、醇沉工艺相比，超声波提取具有如下突出特点：

（1）无需高温。

在4050水温下超声波强化提取，无水煮高温，不破坏中药材中某些具有热不稳定、易水解或氧化特性的药效成份。

超声波能促使植物细胞破壁，提高中药的疗效。

（2）常压提取，安全性好，操作简单易行，维护保养方便。

（3）提取效率高。

超声波强化提取2040分钟即可获最佳提取率，提取充分，提取量是传统方法的二倍以上。

据统计，超声波在6570C工作效率非常高。

而温度在65C内中草药的有效成份基本没有受到破坏。

基本上可提取有效成份的90%以上。

43,（4）具有广谱性。

适用性广，大多数的中药材各类成份均可超声提取。

（5）超声波提取对溶剂和目标提取物的性质（如极性）关系不大。

因此，可供选择的提取溶剂种类多、目标提取物范围广泛。

（6）减少能耗。

由于超声提取无需加热或加热温度低，提取时间短，因此大大降低能耗。

（7）药材原料处理量大，成倍或数倍提高，且杂质少，有效成分易于分离、净化。

（