路易斯酸参与的傅克反应研究.docx
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路易斯酸参与的傅克反应研究
路易斯酸参与的傅-克反应研究
路易斯酸参与的傅-克反应研究
重庆大学硕士学位论文
学术学位
学生姓名:
张舒婷
指导教师:
熊燕副教授
专业:
化学
学科门类:
理学重庆大学化学化工学院
二O一三年五月StudiesonFriedel-CraftsReactionMediatedbyLewisAcidAThesisSubmittedtoChongqingUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementfortheMaster’sDegree
ofScience
By
ZhangShuting
SupervisedbyProf.XiongYan
Specialty:
Chemistry
SchoolofChemistryandChemicalEngineeringofChongqingUniversity,Chongqing,ChinaMay,2013中文摘要
摘要
在有机化学领域,傅-克反应Friedel-CraftsReaction是新的碳-碳键
形成的最
重要的化学反应之一。
通过傅-克反应可以很容易地实现芳烃的功能化,得到一系
列有不同结构的功能化的有机芳香化合物。
这些化合物在医药、精细化工等领域
都有广泛的应用。
本文研究了路易斯酸参与的芳烃的傅-克反应,旨在寻找条件温
和,操作简单,符合原子经济性的合成方法,实现芳烃的功能化。
本文主要研究了路易斯酸六水三氯化铁（FeCl?
6HO）催化的芳烃的傅-克烯
32
丙基化反应和三氟化硼乙醚（BF?
OEt）促进的芳烃的傅-克苄基化反应,分别得
32
到了在工业生产上有广泛应用的1,3-二取代丙烯类化合物和二苯甲烷类化合物。
实
验过程中,我们对反应温度,反应时间,溶剂及用量,路易斯酸及用量等反应条
件进行了优化,研究了底物的取代基效应、电子效应、空间效应等对反应收率的
影响,考察了底物的广普性。
同时,我们还利用高效气相色谱（HPGC）等方法对
反应的机理进行了探讨,提出了反应机理。
o
实验结果表明:
在傅-克烯丙基化反应中,当反应温度为80C时,20%载量
的FeCl?
6HO表现出最好的催化活性,在优化条件下得到烯丙基化产物?
1,3-二
32
取代丙烯类化合物,其产率可达到91%,芳烃、取代芳烃（甲苯,二甲苯,三甲
苯,苯甲醚等）及杂环芳烃（呋喃,噻吩,甲基噻吩等）均表现出较好的反应活
o
性;在傅-克苄基化反应中,80C条件下反应2小时,1.2当量的BF?
OEt可以很
32
好地促进苄基化反应,不论吸电子基团还是供电子基团取代的芳烃、杂环芳烃都
能很好地反应,产物二苯甲烷类化合物产率最高可达99%。
当二级苄醇（或酯）
作为苄基化试剂时,反应有更好的区域选择性,对位取代产物均在83%以上。
发
展的苄基化方法还可以成功地运用于羧酸的脱苄基保护反应,得到一系列脱苄基
保护的羧酸,产率高达99%。
此类傅-克反应条件温和,操作简单,原料经济易得,符合绿色化学的概
念并
具有工业生产应用的前景。
关键词:
傅-克反应,路易斯酸,烯丙基化,苄基化,芳烃功能化I英文摘
要
ABSTRACT
Friedel-CraftsF-CreactionisoneofthemostimportantC-Cbondformation
reactionsinorganicsynthesis.ThroughF-Creactionthefunctionalizationofarenescan
beeasilyrealized,andstructurallydiversearomaticscanbeobtainedwhichhaveawide
applicationinmedicineandfinechemicals.WehaveexploredtheF-Creactionsof
aromaticsinthepresenceofLewisacids,aimingatfindingasynthesisprotocolwhich
possessesmildconditionsandsimpleworkuptogetfunctionalizedaromaticsF-CallylationreactioncatalyzedbyFeCl?
6HOandbenzylationreaction
32
promotedbyBF?
OEthavebeenexploredinthispaper.Parameterssuch
asreaction
32
temperature,reactiontime,solventandamountofLewisacidarescreenedtogetthe
optimalconditions.Meanwhile,electroniceffects,substituentseffectsandstericeffects
ofthesubstratesforthetransformationareexaminedinourresearch.High-Performance
GasChromatographyHPGChasbeenutilizedtoinvestigatethereactionmechanism,
andaplausiblemechanismhasbeenproposedDuringourresearch,wefoundthat:
1FeCl?
6HOwith20%loadinggavethebest
32
o
resultwhenallylationreactionswerecarriedoutunder80Candtheallylatedproducts
wereobtainedinupto91%yield.Aromaticstoluene,xylene,trimethylbenzeneand
anisoleandheteroaromaticsfuran,thiopheneandmethylthiopheneshowedgood
reactivities;and2Benzylationreactionsproceededwellinthepresenceof1.2equivo
BF?
OEtunder80Cfor2h.Areneswithelectron-donatingandelectron-withdrawing
32
groupswerewelltoleratedinthistransformationandgavethedesiredbenzylated
productsinupto99%yield.Secondarybenzylicalcohols/acetatesshowedhigher
regioselectivitiesofabove83%thanprimarybenzylicagents.Developedbenzylation
methodologyhasbeensuccessfullyutilizedtothedebenzylationofbenzylcarboxylatesThesedevelopedF-Creactionshaveadvantagessuchasperformingundermild
conditions,simpleoperationalprocedureandreadilyavailablestartingmaterials.These
charactersareinaccordancewiththeconceptofgreenchemistryandmakethese
protocalspromisingtobeappliedinindustry
Keywords:
arenefunctionalization,allylation,benzylation,Friedel-Craftsreactions,
Lewisacids.
II目录
摘要I
ABSTRACTII
1烯丙基化和苄基化反应研究进展错误!
未定义书签。
1.1引言1
1.2烯丙基化反应的研究进展.21.2.1Pd催化的烯丙基化反应..31.2.2其它过渡金属催化的烯丙基化反应..81.3苄基化反应的研究进展.121.3.1以Pd为催化剂合成二苯甲烷类化合物.12
1.3.2其它金属催化的苄基化反应.211.3.3非金属催化的苄基化反应231.4小结25
2课题的提出27
3傅-克烯丙基化反应.29
3.1条件优化29
3.1.1催化剂的筛选.29
3.1.2甲苯用量对反应的影响303.1.3催化剂载量对反应的影响.303.2底物扩展31
3.3反应机理研究34
3.4傅-克烯丙基化反应小结.354傅-克苄基化反应37
4.1条件优化37
4.2底物扩展38
4.2.1苄基化试剂的底物范围384.2.2芳烃的扩展40
4.3苄基化方法的应用.424.4反应历程研究44
III重庆大学硕士学位论文4.5傅-克苄基化反应小结465结论与展望47
5.1主要结论47
5.2展望47
6实验部分49
6.1实验器材49
6.1.1实验仪器49
6.1.2实验试剂49
6.2实验方法51
6.2.1傅-克烯丙基化方法516.2.1.1烯丙基化试剂制备.516.2.1.2傅-克烯丙基化反应516.2.2傅-克苄基化方法526.2.2.1苄基化试剂制备526.2.2.2傅-克苄基化反应52
6.2.2.3羧酸苄基酯的脱保护反应53
6.3产物NMR数据53
参考文献.67
致谢71
附录73
A.部分产物NMR谱图73
B.硕士期间的科研成果情况:
.139
IV1烯丙基化和苄基化反应研究进展
1烯丙基化和苄基化反应研究进展
1.1引言
在有机合成化学领域,碳碳键的形成（C-CBondFormation）反应一直是重
点的研究对象,如偶联反应、缩合反应、傅-克反应等,它们均可以形成新的碳
碳键的反应,在有机合成中发挥着重要的作用。
[1]
傅-克反应是一类构建新的碳-碳键的芳香族亲电取代反应,利用傅-克反应,
可以向芳环上引入酰基、烷基等官能团,生成多种结构修饰的有机芳香化合物,
在化工、制药行业扮演着重要的角色。
傅-克酰基化反应一般是在路易斯酸做催化剂的条件下,酰基化试剂对底物
的酰化反应。
首先,在路易斯酸的条件下,氯离子解离形成酰基碳正离子,接下
来酰基正离子亲电进攻芳环,然后电荷转移至氯原子形成HCl,而AlCl催化剂
3
重新形成。
傅-克酰基化反应的机理可以用图1.1表示（以苯与酰氯的反应为例）:
图1.1傅-克酰基化反应机理
Fig.1.1MechanismofF-Cacylation
经典的傅-克酰基化反应一般是指芳烃（包括杂环芳烃）的酰基化,但是脂
肪族化合物也可以发生傅-克酰基化反应。
通过酰基化反应可以引入很多基团,
比如羰基、醛基、羧基等。
酰基化试剂有很多种,比如酰卤、酸酐、烯酮、羧酸、
[1]
酯等。
傅-克烷基化反应是在路易斯酸的催化下使用卤代烃对芳烃进行烷基化。
在
催化剂的作用下,卤化物产生碳正离子,碳正离子进攻芳烃并取代芳环上的氢,
最后产生烷基取代的芳香化合物和氯化氢。
傅-克烷基化反应的机理可以用图1.2表示（以苯与烷基氯的反应为例）:
1重庆大学硕士学位论文
图1.2傅-克烷基化反应机理
Fig.1.2MechanismofF-Calkylation
随着此反应的发展,烷基化试剂已经不局限于卤代烃,任何能产生碳正离子
[1]
中间体的化合物都可以参与反应,如烯烃,醚类,醇类,酯类,醛类,酮类等。
烷基化产物是非常有用的物质,比如长链单取代烷基苯Linear
monoalkylbenzeneLAB是重要的表面活性剂,可以用于生产可降解的清洁剂,
主要以长链烯烃为烷基化试剂反应而成。
杂环芳烃的傅-克反应也取得了可观的进展。
在1935年以前,很少有杂环芳
[1]
烃的烷基化反应报道。
这也是可以解释的,杂环芳烃的结构中含氧、硫、氮等
原子,这些化合物要么对强路易斯酸敏感,要么就与其形成配合物从而抑制了傅
-克反应的发生。
随着人们对傅-克反应认识的深入,利用傅-克反应从而实现杂环
芳烃的功能化也时常见诸报道。
通过傅-克反应还可以向芳烃等引入其它基团,比如氰基、硝基,合成砜类
[1]
物质等。
在很多傅-克反应中,都要用到路易斯酸催化剂。
路易斯酸作为常用的催化
[3][4]
剂,在有机合成中有着广泛的应用。
比如环加成反应,氢化硅烷化反应,Adol
[5][6][7][8]
加成反应,Cannizzaro反应,环丙烷化反应,氰醇的合成,氧化环合反应
[9][10]
D-A反应等。
如上所述,傅-克反应是形成碳碳键的反应。
在路易斯酸的作用下,通过傅-
克反应,可以得到很多在工业生产上有重要作用的化合物。
以烯丙基化反应和
苄基化反应为例,得到的1,3-二取代丙烯类化合物和二苯甲烷类化合物是很多天
然药物的骨架和重要的医药中间体,在工业生产中有广泛的应用。
1.2烯丙基化反应的研究进展
1,3-二取代丙烯类化合物是烯丙基化反应的重要产物,是很多天然药物的骨
[11]
架和重要的医药中间体,在医药、化工等行业有广泛的应用（图1.3）。
比如
obtusastyrene的有效成分4-肉桂基苯酚,可以用作表面活性剂的原料,与对异丙
21烯丙基化和苄基化反应研究进展
苯基酚和环氧乙烷加成得到非离子型表面活性剂,还可以用作杀菌防霉剂。
经氧
化得到的查尔酮类化合物是合成黄酮类化合物的重要中间体,对植物抵抗疾病、
寄生虫等起着重要作用。
它本身也有重要的药理作用。
由于其分子结构具有较大
的柔性,能与不同的受体结合,因此具有广泛的生理活性。
4-烯丙基苯甲醚（草
蒿脑）是牛油果叶子精油的主要成分,也广泛存在于苹果、茴香、马郁兰等中,
[12]
可以用来配制香辛料、啤酒香精和调味剂。
图1.3一些具有1,3-二取代丙烯结构的化合物结构图
Fig.1.3Structuresof1,3-disubstitutedpropenes
1.2.1Pd催化的烯丙基化反应
[13]
早在1995年Manas小组就报道了烯丙基溴与有机芳基硼酸的反应,该反
应以Pddban1.5-2为催化剂,实现了苯溶液里的偶联反应,得到了1,3-二
n
取代丙烯类化合物,产率为58%-91%（图1.4）。
但是在此条件下,底物的官能
团容忍性较差,取代基仅限于Cl、Br及OMe。
图1.4Pd催化的烯丙基溴与有机芳香硼酸的反应
Fig.1.4Pd-catalyzedreactionsofallylicbromideswitharylboronic
acids
[14]
Ikariya小组报道了Ar保护下Pd催化的烯丙醇与芳基硼酸的反应（图1.5）。
他们考察了dppb、PPh、POCH等不同的配体,发现以POCH为配体时,
3653653
催化剂的催化效果最好。
在此基础上,他们考察了芳环上含不同取代基的芳基硼
3重庆大学硕士学位论文
酸。
CH、OMe等供电子基团及F、Cl、Br、CF、CHO等吸电子基团都有很好
33
的活性,产率为72%-100%,2,6-二甲基取代的硼酸活性较低,产物产率仅为19%,
而芳环上被I取代后此反应不能进行。
值得一提的是,该反应催化剂的活性很高,
仅0.2%-1.0%的催化剂载量就可很好地催化此偶联反应。
图1.5Pd催化的烯丙基醇与芳基硼酸的Suzuki反应
Fig.1.5PdcatalyzedSuzukireactionsofallylicalcoholsand
arylboronicacids
[15]
Ortar小组报道了烯丙基醋酸酯与有机硼酸的反应,以PdCl/2TFP为催化
2
剂,MeOH为溶剂,于室温下反应24小时,产物产率为58%-91%（图1.6）。
图1.6Pd催化的烯丙基酯与有机硼酸的偶联反应
Fig.1.6Pdcatalyzedcouplingreactionsofallylicacetatesand
arylboronicacids
同样,他们也考察了此反应的底物范围,结果如表1.1所示。
芳香烯丙基醋
酸酯（Table1.1,entries1-6）、脂肪烯丙基醋酸酯（Table1.1,
entries7-10）与含吸
电子基、供电子基等不同官能团的芳基硼酸、稠环芳基硼酸都能很好的反应。
[a]
表1.1反应的底物扩展
[a]
Table1.1Substratescopeofthisreaction
[b]
AllylicacetatePinacolboronate
EntryYield%
18229141烯丙基化和苄基化反应研究进展
3844835656827888639611058[a]反应条件:
1mol%催化剂,1.3eq烯丙基酯,1.3eqCsF或2.6eqKPO/CsCO/KF,反应
343
时间为4-24h。
[b]分离收率。
[16]
M.L.Rao小组报道了烯丙基醋酸酯与BiAr的偶联反应,他们考察了不同
3
的催化剂（如PdClPPh,PdPPh）及不同的添加剂（NaCO,KPO,
KOAc
232342334
等）对反应的影响,最终确定3.0当量的烯丙基醋酸酯与1.0当量的BiAr在
3
PdClPPh（0.09eq）的催化下,以KPO/KI为添加剂,反应得到偶联产物,
23234
产率65%-86%（图1.7）。
5重庆大学硕士学位论文
图1.7Pd催化的烯丙基酯与三芳基铋的反应
Fig.1.7Pdcatalyzedreactionsofallylicacetatesandtriaryl
bismuth
[17]
接着该小组又报道了烯丙基碳酸酯与BiAr的反应。
以PdClPPh为催
3232
化剂,NEt为碱,NMP（N-Methyl-2-pyrrolidone,N-甲基吡咯烷酮）为溶剂（图
3
o
1.8）。
芳环上含不同取代基的三芳基铋与烯丙基碳酸酯在90C下反应1小时,
产率可达80%（表1.2）。
含CH、OMe等供电子基团的三芳基铋与烯丙基碳酸
3
酯反应,产物产率为64%-78%。
间位取代的活性比对位取代的活性略高（Table1.2,
entries2,3vs6,7）。
卤原子如F、Cl等取代的三芳基铋给出的产物产率相似（Table
1.2,entries4,5）。
杂环芳基铋如三噻吩铋的反应也得到80%的收率（Table1.2,
entry9）。
图1.8Pd催化的烯丙基碳酸酯与三芳基铋的反应
Fig.1.8Pdcatalyzedreactionofallyliccarbonatesandtriaryl
bismuth
表1.2三芳基铋的底物范围
Table1.2SubstratescopeofBiAr
3
EntryTriarylbismuthGCratioMainProductYield%
194/480285/1570391/964494/67661烯丙基化和苄基化反应研究进展
595/574679/21677100/0788100/0709100/080[18]
Tsukamoto小组报道了烯丙基化试剂与有机硼酸（包括芳基硼酸和烯基硼
酸）的反应。
以PdPPh为催化剂,催化
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