1抗原能与淋巴细胞抗原受体TCRBCR特异性结合的物质重点.docx
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1抗原能与淋巴细胞抗原受体TCRBCR特异性结合的物质重点
抗原
1.抗原：
能与淋巴细胞抗原受体（TCR/BCR）特异性结合的物质，具有刺激机体产生特异性免疫应答的潜能，并且能与应答产物（抗体或效应细胞）在体内外发生特异性反应
2.免疫原性：
指能刺激机体产生特异性免疫应答的能力，即能刺激淋巴细胞产生抗体和效应细胞
3.抗原性：
又称免疫反应性，指能与免疫应答的产物（抗体或效应T细胞）发生反应的能力
4.完全抗原：
同时具有免疫原性和反应性，多为分子量较大的蛋白质
5.半抗原（不完全抗原）：
只具有反应性（抗原性），而不具备免疫原性，多为小分子化合物
5.抗原特异性：
决定抗原特异性的物质基础是抗原决定基（表位）
7表位：
抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。
是抗原与BCR/TCR结合的基本单位。
8.胸腺依赖抗原（TD-Ag）：
刺激B细胞产生抗体有赖于T细胞辅助，参与免疫应答的绝大多数Ag属于TD-Ag
9.抗原提呈:
Ag被抗原提呈细胞摄取、加工、处理形成抗原多肽片段，与自身MHC分子结合成Ag肽:
MHC分子复合物，转运至APC表面供TCR识别
1.T细胞与B细胞抗原表位的特性比较
2.异嗜性抗原（Forssman抗原）：
不同物种间共有的抗原物质。
大肠杆菌O86----B血型物质
肺炎球菌14型----A血型物质
溶血性链球菌----肾小球及心肌
大肠杆菌O14型脂多糖--结肠粘膜
3.TD-Ag和TI-Ag的比较
区别要点
TD-Ag
TI-Ag
化学组成
蛋白质及其化合物
多糖
化学结构
结构复杂
结构简单
表位特点
多种不同表位
重复表位
Th细胞辅助
刺激B细胞产生Ab需Th
产生Ab不需Th辅助
MHC限制性
有
无
抗体类型
IgM,IgG,IgA等Ab
只产生IgM类Ab
应答类型
细胞免疫和体液免疫
只刺激体液免疫
免疫记忆
有
无
免疫耐受
大剂量引起T、B耐受
大剂量引起B细胞耐受
小剂量引起T细胞耐受
小剂量不引起B细胞耐受
4.外源性Ag的加工处理和提呈
外源性Ag→与APC结合→吞噬/吞饮→内体→内体溶酶体→10~17氨基酸残基的多肽→结合MHCⅡ类分子→细胞表面→CD4+T细胞识别
5.内源性Ag的加工处理和提呈
细胞内Ag→细胞内蛋白酶体→多肽→内质网腔→结合MHCⅠ类分子→细胞表面→CD8+T细胞识别
6.蛋白抗原加工提呈两种途径的比较
内体溶酶体途径
胞质溶胶途径
提呈分子
MHCⅡ类
MHCⅠ类
抗原来源
外源性（细菌）
内源性（病毒）
抗原酶解细胞器
内体、溶酶体
蛋白酶体
结合MHC分子的部位
溶酶体（MⅡC/MⅡV）
内质网腔
主要伴随蛋白
Ii链
HSP,Cx,钙网蛋白
APC
专职APC
所有有核细胞
激活的T亚群
CD4+Th
CD8+CTL
抗体（Antibody,Ab）：
是B细胞接受Ag刺激后分化为浆细胞所产生的糖蛋白，主要存在于血清等体液中，能结合抗原并产生许多免疫学效应
ADCC
简述免疫球蛋白的生物学功能
结构
基本结构：
两条相同的重链和两条相同轻链连接的四肽结构，IgG的Y形分子，单体，基本单位。
重链（H）和轻链（L）
可变区（V）和恒定区（C）
铰链区
J链：
浆细胞合成的肽链，富含半胱氨酸，能将IgM和IgA单体连接成多聚体
分泌片：
为分泌型IgA的辅助成分，由粘膜上皮细胞合成，非共价结合于IgA，辅助、保护IgA分泌到粘膜表面
功能
V区的功能：
v识别结合抗原：
由HVR特异性决定，是Ab的主要功能。
v中和作用：
Ab结合抗原后可发挥中和病毒或毒素，阻抑细菌吸附的作用。
C区的功能
激活补体：
IgG1-3，IgM
结合Fc受体
v调理作用：
指Ab的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞等上的IgGFc受体结合，从而增强吞噬细胞的吞噬作用。
vADCC：
即抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。
指具有杀伤活性的细胞如NK通过表面表达的Fc受体识别结合于靶Ag上的抗体Fc段，直接杀伤靶细胞。
v介导Ⅰ型超敏反应：
IgE
穿过胎盘和粘膜：
人类唯一能通过胎盘的是IgG，与FcRn结合；SIgA可通过粘膜介导粘膜免疫
经典途径与旁路途径的不同点
比较项目
经典途径
旁路途径
激活物
免疫复合物等
细菌脂多糖、酵母多糖等
参与成分
C1~C9
C3，C5~C9，B因子、P因子
所需离子
Ca++、Mg++
Mg++
C3转化酶
C4b2b
C3bBb
C5转化酶
C4b2b3b
C3bBb3b
作用
参与特异性免疫
参与非特异性免疫
补体的生物学活性
参与宿主早期抗感染免疫
v溶细胞、病毒及溶菌作用：
C5-9
v调理作用：
结合靶细胞的C3b、C4b和iC3b与中性粒细胞或Mφ表面的相应受体（CR1,CR3,CR4）结合，可促进吞噬细胞吞噬杀伤靶细胞。
v引起炎症反应：
C3a,C4a,C5a称过敏毒素；C3a,C5a,C5b67具趋化作用
维护机体内环境稳定
v清除免疫复合物：
Ø补体与IgFc段结合，或改变Ig空间构象从而抑制新的IC形成，或插入IC的网格结构在空间上干扰Fc段间的相互作用而溶解已沉积的IC
Ø循环IC可激活补体，IC通过C3b与表达CR1、CR3的血细胞结合，通过肝脏清除
v清除凋亡细胞
参与适应性免疫
v参与免疫应答的诱导：
参与捕获、固定抗原，C3d与CD21/CD19复合物结合，作为BCR的辅助受体，促进B细胞活化
v参与免疫细胞增殖分化
v参与免疫应答的效应阶段：
细胞毒、调理作用、ADCC、清除IC
v参与免疫记忆：
IC通过补体与FDC作用，使Ag得以持续刺激记忆B细胞维持后者的存活
补体与其它酶系统的相互作用
vAg-Ab复合物也可激活Ⅻ因子而活化凝血、纤溶、激肽系统
vC1INH也可抑制Ⅻ因子、激肽释放酶、纤溶酶等
vC3a、C5a可活化血管内皮细胞释放组织因子
细胞因子
由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的，能介导和调节免疫、炎症反应的小分子多肽，是除免疫球蛋白和补体外的另一类非特异性免疫效应物质
细胞因子受体的分类
1、免疫球蛋白基因超家族：
IL-1R、PDGFR
2、Ⅰ型细胞因子受体家族：
IL-2R、EPOR
3、Ⅱ型细胞因子受体家族：
IFNR
4、Ⅲ型细胞因子受体家族：
TNFR、CD40
5、趋化性细胞因子受体家族：
IL-8、MCP
MHC
HLAⅠ类和Ⅱ类抗原的分子结构、组织分布和功能特点
HLA
抗原类别
分子结构
肽结合结构域
表达特点
组织分布
功能
Ⅰ类
A,B,C
α链45KD（β2-m）12KD
α1+α2
共显性
所有有核细胞表面
识别和提呈内源性抗原，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用
Ⅱ类
DR,DQ.DP
α链35KDβ链28KD
α1+β1
共显性
APC，活化的T细胞
识别和提呈外源性抗原，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用
TCR-CD3复合物
T细胞的表面标志
T细胞抗原受体（TCR）：
TCR-CD3复合物
vTCRαβ、TCRγδ
vT细胞特有的表面标志
vTCR特异性识别MHC分子提呈的抗原肽（MHC-抗原肽复合物）
CD3
v表达于所有成熟T细胞表面，是T细胞表面标志
v形成TCR-CD3复合体，稳定TCR的结构,传递活化信号
CD4和CD8
v参与T细胞在胸腺内的发育成熟分化
v将T细胞分为不同的亚群：
CD4（TH、TD）、CD8（Ts、Tc）
vCD4→MHCⅡ；CD8→MHCⅠ，加强T细胞与APC细胞的作用，参与TCR-CD3信号转导
协同信号分子：
传递活化的第二信号
vCD28：
T细胞活化的重要协同刺激受体分子：
CD28和B7
vCTLA-4与B7结合，给予活化的T细胞抑制信号
CD40L：
表达于活化的T细胞，与B细胞表面的CD40结合，参与B细胞的应答
LFA-1：
配体是ICAM-1、2、3，功能为促进T细胞与靶细胞的相互作用，增强细胞免疫效应
CD2
v表达于成熟T细胞，胸腺细胞，NK细胞
vT细胞活化的旁路途径
v细胞间粘附分子：
E花环，计数和鉴定T细胞
结合丝裂原的膜分子：
v与丝裂原结合促使T细胞活化和诱导细胞分裂。
植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白（ConA）是常用的T细胞丝裂原。
v转化实验用于T细胞功能检测
B淋巴细胞的表面分子
BCR：
膜表面免疫球蛋白（SmIg）
v特异性识别抗原，成熟B细胞的SmIg主要表达SmIgM、SmIgD
vIgα/Igβ：
负责将BCR特异性识别信号传至胞内
细胞因子受体：
结合细胞因子促进B细胞增殖分化
补体受体:
vCR1（CD35）：
结合C3b，促进B细胞活化
vCR2（CD21）：
结合C3d，EB病毒受体
Fc受体：
FcγRⅡ，有利于B细胞捕获Ag
丝裂原受体:
v结合B细胞有丝分裂原（PWM、LPS），刺激B细胞转化
vB淋巴细胞转化实验检测B细胞功能
MHC抗原：
成熟B细胞表面表达丰富的MHCⅠ和MHCⅡ类抗原
CD抗原
vCD19、CD21：
B细胞活化的辅助受体
vCD40、CD86、CD80：
协同刺激分子
vCD40：
结合CD40L，在B细胞活化中起协同刺激作用
vCD86/CD80：
结合CD28，在T细胞活化中起协同刺激作用
体液免疫应答的一般规律
初次应答：
抗原物质第一次进入机体时产生的免疫应答。
v特点：
潜伏期长（1~2周）；抗体的效价低；到达平台期慢，在体内维持时间短；下降快；需高浓度Ag刺激；抗体类型IgM，随后出现IgG；低亲和力抗体。
再次应答：
机体再次接受相同抗原时所发生的免疫应答。
v再次应答的特点：
潜伏期短（1~2天）；抗体含量高，浓度增加快；到达平台期快，体内维持时间长；下降期持久；所需Ag量少；抗体类型以IgG为主，IgM含量与初次应答相似；高亲和力抗体。
\
T细胞活化的过程
T细胞活化剂：
Ag、丝裂原、抗T细胞表面分子的单抗（抗CD3,抗TCR）、超Ag
T细胞活化涉及的分子：
有赖于双信号刺激和CKs的作用
v第一信号：
TCR与Ag肽:
MHC分子复合物的结合，CD3胞浆区ITAM酪氨酸磷酸化启动级联反应
v第二信号：
APC上协同刺激分子与T细胞上相应受体的结合
Ø主要协同刺激分子：
B7：
配体为CD28/CTLA-4
CD40：
配体为CD40L
VCAM-1：
配体为VLA-4
LFA-1：
配体为ICAM-1,2
LFA-3：
配体为CD2（LFA-2）
ØB7：
包括B7-1（CD80）和B7-2（CD86）
ØCTLA-4：
表达于活化T细胞表面，配体为B7，胞内段含ITIM，传递抑制信号，参与免疫调节
v细胞因子促进T细胞充分活化：
IL-2、IL-1、IL-6、IL-12等
抗菌性免疫机制
非特异性免疫机制：
粘膜屏障、中性粒细胞、MΦ、NK、补体、溶菌酶、IFN等
抗菌性体液免疫：
抗胞外菌感染
v中和作用：
中和毒素
v阻抑细菌粘附
v调理吞噬
v溶菌杀菌：
激活补体、ADCC
抗菌性细胞免疫：
抗胞内寄生菌感染
vCD4+Th1：
产生各种细胞因子，吸引活化单核巨噬细胞，产生以单个核细胞浸润为主的炎症反应
vCD8+CTL与γδT细胞：
杀伤受染细胞
抗病毒感染的免疫机制
非特异性免疫机制
体液免疫机制：
IgG、IgM、IgA
v中和抗体：
SIgA的中和作用；IgG和IgM的中和作用
v促进病毒被裂解或吞噬：
调理吞噬、ADCC
v导致病毒感染细胞的裂解：
激活补体
抗病毒的细胞免疫：
占主要地位
vCD8+CTL：
特异性杀伤病毒感染细胞，具MHC限制性
vCD4+Th1：
释放多种细胞因子如IFN-γ和IL-2，效应多为非特异性的
超敏反应
又称为变态反应（allergy），是指机体受到抗原持续刺激或同一抗原再次刺激后，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性病理性免疫应答。
Ⅰ型超敏反应
又称变态反应（allergy），过敏反应，由特异性IgE介导
特征：
v再次接触变应原后产生，发生快，消退亦快。
v通常使机体出现功能紊乱性疾病，而不发生严重组织损伤。
v具有明显个体差异和遗传背景
Ⅰ型超敏反应的主要参与成分
变应原及其特征
v概念：
能选择性诱导机体产生特异性IgE抗体应答，引起速发型变态反应的抗原性物质。
v分子量常介于10-20KD之间。
v某些物质可通过半抗原-载体方式成为变应原。
v常见变应原：
药物、吸入性变应原、食物、酶类
IgE：
引起Ⅰ型超敏反应的主要因素
v鼻咽、扁桃体、气管和胃肠粘膜下B细胞产生。
可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgEFc受体结合
IgE合成的调节及其受体：
v遗传因素：
对变应原易产生IgE型抗体应答的超敏患者，称特应性素质个体
v接触变应原的机会
v抗原的性质
vTh细胞类别和细胞因子：
ØIL-4：
变应原特异性CD4+Th2细胞产生，Ig类别转换因子，IgE的产生依赖于IL-4
ØIFN-γ：
抑制Th2功能，抑制IgE的产生
vFcεRⅠ：
高亲和力受体，表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜，变应原或抗FcεRⅠ抗体是其桥联分子。
vFcεRⅡ／CD23：
低亲和力受体
Ø表达于B、活化T、Mφ、DC等，膜表面FcεRⅡ与IgE结合，并通过IgE捕获Ag，也可抑制IgE产生
ØIgE结合因子（IgE-BF）：
可溶性CD23（sCD23），与B细胞CD21结合促进IgE生成
Ⅰ型超敏反应的参与细胞
v肥大细胞：
分布于粘膜上皮下和皮肤下结缔组织及内脏器官膜下。
Ø功能：
释放颗粒；表达CD40L，促进分泌IL-4，上调IgE合成；分泌趋化因子，启动迟发相反应
v嗜碱性粒细胞：
分布于外周血中，受刺激后释放生物活性物质
v嗜酸性粒细胞：
分布于粘膜上皮下结缔组织，被IL-5或CC趋化因子激活后，表达FcεRⅠ而脱颗粒释放活性介质，双重作用：
Ø释放致炎因子（阳离子蛋白、MBP、LTs），参与迟发相反应
Ø吞噬肥大细胞释放的颗粒，释放组胺酶、芳香硫酸酯酶和磷酯酶D灭活组胺、LTs和PAF，发挥负调节作用
Ⅰ型超敏反应发生过程
致敏阶段
变应原→机体→特异性B细胞→IgE→Fc段结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcεRⅠ
发敏阶段
再次接触相同变应原→与IgE结合→FcεRⅠ桥联→γ链ITAM磷酸化→Syk和Fyn活化→PI-PLCγ和MAP激酶两条途径诱导靶细胞脱颗粒释放及合成活性物质
v预合成介质：
组胺及激肽酶原
v新合成介质：
白三烯（LTC4,D4,E4称慢反应物质）,PG,PAF,IL-4
效应阶段
v即刻/早期反应：
数秒至数小时，由组胺、PG引起，表现为血管通透性增强，平滑肌收缩，腺体分泌增多，小血管扩张
v迟发相反应：
Ⅰ型超敏反应性炎症，变应原刺激后6-12h发生，持续数天，由新合成介质引起，肥大细胞、中性粒、嗜酸粒、Mφ等细胞参与
自身免疫病的致病相关因素
一.自身抗原方面的因素
1.免疫隔离部位抗原的释放
精子、
眼晶状体、
神经髓鞘磷脂碱性蛋白、
甲状腺、
胃壁细胞特异的微粒体抗原
2.自身抗原发生改变
类风湿因子
a.感染过程---溶酶体酶---改变了自身IgG分子结构
b.变性的IgG可作为非已物质刺激机体产生抗IgG抗体
c.在梅毒、瘤型麻风、结核、乙型肝炎以及一些寄生虫感染中可见类风湿因子
B.肺炎支原体改变RBC抗原性
C.药物
α—甲基多巴--自身溶血性贫血
普鲁卡因酰胺—抗核抗体
3.微生物感染
分子模拟：
病毒感染与自身免疫
a.风疹和乙型肝炎病毒--血管炎和关节炎
b.巨细胞病毒--溶血性贫血
c.EB病毒—多发性硬化
d.柯萨奇病毒—糖尿病
细菌及其他微生物
a.A组溶血性链球菌---肾基底膜及心瓣膜成分相同
b.大肠杆菌O14与结肠粘膜有类似的抗原性，它与溃疡性结肠炎的发生有关
c.肺炎衣原体---冠心病
三.淋巴细胞方面的因素
自身反应性淋巴细胞逃避`克隆丢失”
淋巴细胞突变
淋巴细胞旁路激活
Th细胞旁路
多克隆激活
独特型旁路
辅助分子表达异常
四.免疫调节机制紊乱
MHCII类抗原表达异常:
细胞因子产生失调:
抑制性免疫调节作用减弱
Th1和Th2功能失衡
五.遗传和性别:
同卵双生子:
类风湿关节炎，多发性硬化和系统性红斑狼疮的机会约20％,异卵双生子机会仅为5％
女性发生多发性硬化和系统性红斑狼疮的可能性比男性大10～20倍
男性发生强直性脊柱炎的可能性比女性大3倍
直接识别：
Directrecognition,受者T细胞识别移植物细胞表面上的完整同种异体MHC分子。
特点：
快，强，1-10％
间接识别：
Indirectrecognition,受者T细胞识别经过受者APC加工处理、来源于供者MHC分子的肽
移植物抗宿主反应（GVHR）
由移植物中淋巴细胞（主要是T细胞）识别宿主抗原而致敏、增殖分化，直接或间接攻击受者靶组织而发生的一种排斥反应。
移植物抗白血病效应（GVLR）
移植物中的供者免疫细胞可向残留的白血病细胞发动攻击产生GVL效应，从而防止白血病复发
肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigenTSA）：
肿瘤细胞所特有的或只存在于某种肿瘤细胞，不存在于正常细胞的新抗原。
v特点：
具有特异性，可诱导机体产生免疫排斥反应
肿瘤相关抗原（tumorassociatedantigenTAA）：
非肿瘤细胞所特有、正常细胞和其它组织上也存在的抗原，细胞癌变时，含量增加。
v特点：
无严格的肿瘤特异性，只表现量的变化
免疫监视：
机体免疫系统通过细胞免疫机制识别并特异性杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前被清除。
当机体免疫监视功能不能清除突变细胞，或突变细胞的生长超过免疫监视限度时，机体形成肿瘤。
机体抗肿瘤的免疫效应机制
体液免疫：
vADCC效应
v激活补体系统溶解肿瘤细胞
v抗体的调理作用
v形成免疫复合物
v干扰肿瘤细胞粘附作用：
抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体、抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失
细胞免疫
CD4+Th：
v辅助激活CD8+CTL
v分泌细胞因子：
IL-2、IFN-γ
v一定的杀伤肿瘤细胞作用
CD8+CTL:
v结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞
v分泌细胞因子：
IFN-γ、TNF
非特异性免疫
γδT细胞：
细胞毒，LAK
NK细胞
v非特异性杀伤
v无MHC限制性，无需预先活化
v不依赖抗体和补体
vADCC
巨噬细胞
v处理和呈递抗原
v活化巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤，或通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞
vADCC
其它：
LAK、TIL
肿瘤的免疫逃逸机制
肿瘤细胞缺乏免疫应答成分：
v抗原免疫原性弱和调变
v肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下
v肿瘤细胞表面抗原覆盖或被封闭：
封闭因子
v肿瘤抗原加工提呈障碍
v肿瘤细胞缺乏协同刺激信号
肿瘤细胞的逃逸：
漏逸
肿瘤细胞诱发免疫耐受
肿瘤细胞抗凋亡及诱导免疫细胞凋亡：
高表达多种抗凋亡基因产物如bcl-2，或不表达Fas，表达FasL
免疫抑制：
机体免疫功能障碍、肿瘤细胞产生免疫抑制物如TGF-β、IL-10等
升级会员 