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NCCN止吐指南解读

NCCN止吐临床实践指南（2009V.4.）解读

孙元珏，姚阳

200233上海，上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科

【关键词】CINV；止吐药物治疗；5-HT3受体拮抗剂；NK-1受体拮抗剂

化疗是恶性肿瘤主要治疗方法之一，而恶心、呕吐又是最常见的化疗不良反应之一。

急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗药物减或中止化疗，严重影响治疗效果。

因此，尽可能预防和减轻化疗诱发的恶心、呕吐，是保证化疗顺利进行的重要环节之一。

美国国家癌症综合网络（NationalComprehansiveCancerNetwork，NCCN）是由美国21家综合性癌症中心组成的非营利性学术联盟，其制订的《NCCN肿瘤学临床实践指南》不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，目前也已成为全球各国肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。

由于目前抗肿瘤药物日新月异，止吐药物和治疗方案也发展迅猛，因此，2009年NCCN已对止吐临床实践指南进行了第4次更新，本文就第4版指南进行详细解读，帮助国内肿瘤专科医师更全面、更透彻地了解当今防治肿瘤放、化疗引起的恶心、呕吐的新理念、新方法、新药物，进一步规范我国的止吐治疗。

1.化疗诱导的恶心、呕吐（Chemotherapy-inducednauseaandvomiting,CINV）1.1CINV的分类

CINV按照发生的时间，可分为预期性、急性和迟发性三大类[1]。

预期性（anticipatory）CINV指既往化疗中出现过难以控制的CINV的患者，在下一周期化疗开始前即发生恶心、呕吐，见于18%-57%有过化疗的患者,恶心比呕吐更常见[2,3]。

年轻患者更容易发生预期性CINV，其原因可能是他们比老年患者既往接受的化疗更强烈，或呕吐控制不佳有关[4]。

此类CINV与疾病本身、化疗方案无关，精神心理因素是其主要原因[5]，与以往化疗CINV控制不良有关，一旦发生，现有止吐药物治疗基本无效，可采取镇静、行为调节、系统脱敏等治疗手段。

急性（acute）CINV通常在使用化疗药物后24h内发生，5-6h达到高峰，可能持续18h以上，之后停止呕吐或转为慢性呕吐。

此类CINV程度最为严重，与化疗药物导致的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT）有关。

5-HT3受体拮抗剂联合糖皮质激素是常用的治疗方案，急性症状若不能及时有效控制，则会增加迟发性（delayed）CINV的发生风险，并增加以后止吐治疗的难度。

迟发性（delayed）CINV一般发生于化疗后24-48h，有时可持续1周，有研究表明约40%-50%的化疗患者会出现此类反应[6]。

多发生在使用顺铂、卡铂、环磷酰胺和/或阿霉素等药物化疗间期。

此类反应发生晚、持续时间较长、症状相对较轻，在临床上易被忽视，对患者的后续化疗、营养状况及生活质量影响较大。

其发生机制不明，可能与P物质介导、血脑屏障受损、胃肠动力减退及肾上腺激素分泌等因素有关[7]。

1.2CINV的发生机制

目前认为CINV主要通过以下途径引起：

一是化疗药物刺激胃肠道，嗜铬细胞释放神经递质，神经递质与相应受体结合，由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐；二是化疗药物及其代谢产物直接刺激化学感受器激发区（CTZ），进而传递至呕吐中枢引发呕吐；三是感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性CINV[5]。

导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、5-羟色胺、P物质等，其中多巴胺、5-羟色胺、P物质是与CINV最相关的3种神经递质，分别与相应的多巴胺受体2、5-HT3受体、NK-1受体结合，刺激CTZ和呕吐中枢，诱发呕吐反应[8]。

1.3CINV的影响因素

影响恶心、呕吐的因素分药物和非药物亮点。

药物因素与化疗药物致吐作用的强弱、药物单次剂量、用法以及既往化疗是否合理有效应用止吐药物等有关。

依据致吐强度2009年NCCN止吐临床实践指南第4版将常用抗肿瘤药物分为高度、中度、低度、极低度4级（表1,2）[9,10]。

非药物因素包括年龄、性别、酒精摄入耐受量、妊娠期呕吐程度、既往化疗恶心呕吐程度等。

通常年轻、女性、酒量差、既往妊娠呕吐反应重、既往化疗恶心呕吐控制不良的患者，恶心、呕吐的风险增大[11-13]。

大约70%-80%接受化疗的癌症患者体验过恶心、呕吐[14,15]，10%-44%的患者体验过预期性恶心、呕吐[16-19]，恶心比呕吐往往更常见[20]。

表1抗肿瘤药物（静脉）致吐风险分级[9,10]

致吐水平

呕吐频率（%）

药物及剂量

高度

＞90

AC（阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺）

卡莫司汀＞250mg/m2

顺铂≥50mg/m2

环磷酰胺＞1,500mg/m2

氮烯咪胺

氮芥

链脲霉素

中度

30-90

阿地白介素＞12-15百万u/m2

氨磷汀＞300mg/m2

三氧化二砷

阿扎胞苷

苯达莫司汀

白消安（马利兰）＞4mg/d

卡铂

卡莫司汀＜250mg/m2

顺铂＜50mg/m2

克罗拉滨

环磷酰胺＜1,500mg/m2

阿糖胞苷＞200mg/m2

放线菌素D（更生霉素）

柔红霉素

阿霉素

表阿霉素

伊达比星

异环磷酰胺

干扰素α＞10,000u/m2

伊立替康

美法兰＞50mg/m2

甲氨蝶呤250-＞1,000mg/m2

奥沙利铂＞75mg/m2

替莫唑胺

低度

10-30

氨磷汀＜300mg

阿地白介素＜12百万u/m2

阿糖胞苷（低剂量）100-200mg/m2

多西他赛

脂质体阿霉素

依托泊甙

氟尿嘧啶

吉西他滨

干扰素α＞5000＜10,000u/m2

伊莎匹隆

甲氨蝶呤＞250mg/m2＜1,000mg/m2

丝裂霉素

紫杉醇

白蛋白紫杉醇

培美曲塞

喷司他丁

拓扑替康

极低度

＜10

阿仑单抗

门冬酰胺酶

贝伐单抗

博莱霉素

硼替佐米

西妥昔单抗

克拉屈滨

阿糖胞苷＜100mg/m2

地西他滨

白介素-2融合毒素

右丙亚胺

氟达拉滨

吉妥珠单抗奥唑米星

甲氨蝶呤＜50mg/m2

奈拉滨

帕尼单抗

培门冬酶

利妥昔单抗

替西罗莫司

曲妥珠单抗

戊柔比星

长春花碱

长春新碱

长春瑞滨

表2抗肿瘤药物（口服）致吐风险分级

止吐药物使用推荐

药物及剂量

预防性使用

白消安（马利兰）（≥4mg/d）

环磷酰胺（≥100mg/m2/d）

依托泊甙

洛莫司汀（单日）

甲基苄肼

替莫唑胺（≥75mg/m2/d）

选择性使用

贝沙罗汀

白消安（马利兰）（＜4mg/d）

卡培他滨

苯丁酸氮芥

环磷酰胺（＜100mg/m2/d）

达萨替尼

厄洛替尼

依维莫司

氟达拉滨

吉非替尼

羟基脲

伊马替尼

拉帕替尼

来那度胺

美法兰（低剂量）

巯嘌呤

甲氨蝶呤

尼洛替尼

索拉非尼

舒尼替尼

替莫唑胺（＜75mg/m2/d）

沙利度胺

硫鸟嘌呤

拓扑替康

维甲酸

伏立诺他

2.NCCN指南止吐治疗的原则

接受中、高度致吐风险化疗的患者在化疗结束后恶心、呕吐仍可能持续3-4天，化疗周期中呕吐风险较高的时期需要积极、合理的止吐治疗。

口服和静脉止吐治疗的疗效相似，需要注意特殊止吐药本身的不良反应。

止吐药的使用应根据化疗药物的致吐风险、既往使用止吐药的经验以及患者因素等决定。

此外，患者其他潜在的致吐因素还有完全性或不全性肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱（高钙血症、高血糖、低钠血症）、尿毒症、阿片类麻醉药物的使用，以及肿瘤本身、化疗本身、糖尿病等因素导致的胃部疾病，精神心理因素（焦虑、预期性恶心呕吐）等。

多药方案化疗诱发的恶心、呕吐，其治疗方案要基于致吐风险最高的药物制订，除了使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂外，还需要防治与恶心容易混淆的消化不良症状。

3.2009年NCCN止吐指南更新概要

2009年NCCN止吐临床实践指南第4版与第3版相比，增加了防治口服化疗呕吐和其他抗肿瘤药物致吐风险分级的新内容，如克罗拉滨、干扰素α＞10,000u/m2、替莫唑胺，被增补入中度致吐风险药物中；阿地白介素1，200万u/m2被增补入低度致吐风险药物中；培门冬酶被增补入极低度致吐风险药物。

4.化疗呕吐防治指南

4.1高度致吐风险静脉化疗（2A类证据）

高度致吐风险静脉化疗前推荐NK-1受体拮抗剂、地塞米松、5-HT3受体拮抗剂联合止吐治疗（1类证据）。

NK-1受体拮抗剂首推阿瑞吡坦125mg第1天口服或其前体药物福沙吡坦115mg第1天静脉注射、第2-3天应用阿瑞吡坦每天80mg口服；地塞米松12mg第1-4天口服或静脉注射；4种5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼控制急性呕吐疗效的作用相似，首选帕洛诺司琼0.25mg第1天静脉注射（2B类证据）。

在三药联合基础上，可根据患者实际情况合用镇静剂罗拉西泮（氯羟安定）、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。

4.2中度致吐风险静脉化疗（2A类证据）

中度致吐风险静脉化疗第1天推荐NK-1受体拮抗剂、地塞米松、5-HT3受体拮抗剂联合止吐治疗。

NK-1受体拮抗剂推荐阿瑞吡坦125mg第1天口服或其前体药物福沙吡坦115mg第1天静脉注射。

地塞米松12mg第1天口服或静脉注射。

5-HT3受体拮抗剂推荐多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼（1类证据）。

阿瑞吡坦与地塞米松、5-HT3受体拮抗剂联合可选择性用于致吐性高于其他同类药物的卡铂、顺铂、阿霉素、表阿霉素、异环磷酰胺、伊立替康、甲氨蝶呤等化疗的患者。

在三药联合基础上，可根据患者实际情况合用镇静剂罗拉西泮（氯羟安定）、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。

若化疗第1天已用阿瑞吡坦，第2-3天推荐继续予阿瑞吡坦80mg每天口服，必要时每日合用地塞米松12mg口服或静脉注射。

此外，还可选用地塞米松或5-HT3受体拮抗剂（多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼），不推荐帕洛诺司琼用于化疗第2-3天。

必要时合用罗拉西泮（氯羟安定）、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。

4.3低度或极低度致吐风险静脉化疗（2A类证据）

低度致吐风险静脉化疗不推荐使用5-HT3受体拮抗剂，只需选用地塞米松、甲氧氯普胺、氯丙嗪中任何一种药物，必要时合用罗拉西泮（氯羟安定）、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。

极低度致吐风险化疗无需常规预防用药。

使用氯丙嗪需要监测肌张力，如果出现肌张力异常推荐每4h或6h口服或静脉注射苯海拉明25-50mg。

4.4口服化疗（2A类证据）

需要预防性止吐的口服化疗前推荐口服5-HT3受体拮抗剂（多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼），必要时合用罗拉西泮（氯羟安定）、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。

使用白消安（马利兰）、卡培他滨等选择性使用止吐药物的口服化疗药物前推荐口服甲氧氯普胺或氯丙嗪，必要时合用罗拉西泮（氯羟安定）、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。

持续恶心、呕吐者口服5-HT3受体拮抗剂（多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼）。

口服与静脉化疗联合应用者，应该使用静脉化疗推荐的止吐治疗。

多个口服化疗药物联合应用，致吐风险可能增加，需要预防性止吐治疗。

4.5爆发性CINV的治疗（2A类证据）

爆发性呕吐是指预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐。

爆发性呕吐预防比治疗更重要，也更容易。

治疗爆发性呕吐的一般原则是联合应用不同作用机理的其他有止吐作用的药物,包括氯丙嗪、异丙嗪、甲氧氯普胺、氟哌啶醇、罗拉西泮（氯羟安定）、多拉司琼、昂丹司琼、格拉司琼、屈大麻酚、大麻隆、地塞米松、奥氮平（2B类证据），其中多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺、氟哌啶醇、皮质激素、罗拉西泮（氯羟安定）等是治疗爆发性呕吐的必需用药，大麻隆已被FDA批准用于对传统止吐治疗无效的患者。

治疗爆发性呕吐强调按时给药，而不是按需给药。

使用后若恶心、呕吐得到控制，继续原方案治疗，若恶心和/或呕吐未能控制，应使用高一级止吐治疗。

若频繁呕吐使患者无法口服止吐药物，直肠或静脉用药较为合适，同时需要保证足够的入液量，注意防治电解质紊乱。

使用止吐药物需在下一周期化疗前再次评估，注意各种与爆发性呕吐相关的非化疗因素，诸如脑转移、电解质紊乱、肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常以及其他合并症。

无论是在化疗第1天还是化疗后，止吐方案疗效不佳时推荐采取以下措施：

①既往未用阿瑞吡坦者可加用该药；②加用其他止吐药物如多巴胺受体拮抗剂（甲氧氯普胺或氟哌啶醇）；③调整5-HT3受体拮抗剂使用的强度或频率，或换用其他5-HT3受体拮抗剂；④如果患者接受的是姑息性治疗，可以考虑使用其他疗效相似、致吐风险小的化疗方案；⑤止吐药物同时合用抗焦虑药物。

在下一周期化疗前，需要重新评估本次化疗止吐方案的疗效，疗效不佳需要更换止吐药物。

如果患者无法区分胃灼热感与恶心，或出现消化不良症状，可以考虑予质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂制酸治疗。

5.放疗诱导的恶心、呕吐（Radiation-inducednauseaandvomiting,RINV）防治指南（2A类证据）

预防RINV的关键是放疗部位和放疗是否合并化疗，放化疗联合应用时可参考CINV的防治指南。

上腹部放疗推荐每天口服昂丹司琼8mgbid-tid或格拉司琼2mgqd，必要时可每天口服地塞米松4mg。

全身放疗推荐每天口服昂丹司琼8mgbid-tid，或格拉司琼2mg口服或3mg静脉注射（2B类证据），必要时每天口服地塞米松2mgtid[21-23]。

其他部位放疗不推荐预防用药，出现爆发性呕吐推荐每天口服昂丹司琼8mgbid-tid。

6.预期性呕吐的防治（2A类证据）

第1次化疗采取最佳的止吐治疗是防止预期性呕吐的关键。

行为治疗包括放松疗法[24-26]、系统脱敏，催眠、遐想，音乐治疗，其他治疗还有针灸、指压和药物治疗。

药物治疗目前推荐从治疗前一晚开始口服阿普唑仑0.25-0.5mgtid或在治疗前一晚和当天早晨口服罗拉西泮（氯羟安定）0.5-2mg。

对于身体虚弱或合并晚期肝病的老年患者，阿普唑仑治疗焦虑的起始剂量通常为每天口服0.25mgbid-tid，根据临床实际需要，该剂量可逐渐增加。

需要注意的是老年人对苯二氮卓类药物特别敏感，当阿普唑仑需要减量或停药时，剂量应逐渐减少。

7.处理多日化疗呕吐的治疗原则（2B类证据）

对于中、高度致吐风险的化疗，5-HT3受体拮抗剂推荐在每天化疗前最先使用，地塞米松每天口服或静脉使用1次；对迟发性呕吐风险较高的化疗，地塞米松在化疗结束后再使用2-3天。

若化疗方案中已包含皮质激素类药物，不推荐加入地塞米松。

静脉用帕洛诺司琼推荐在3天方案的化疗开始前使用，避免了在多日化疗中需要每日使用第一代口服或静脉用5-HT3受体拮抗剂的烦琐。

帕洛诺司琼0.25mg重复静脉注射是安全的，虽然单次剂量0.75mg与0.25mg相比不会出现更严重、持续时间更长的不良事件[27-29]，但在多日化疗中，帕洛诺司琼究竟是否应每天使用目前尚不明确。

阿瑞吡坦推荐用于具有高度致吐风险或迟发性呕吐风险的多日化疗,应当在第1天化疗前1h口服125mg，可以和5-HT3受体拮抗剂和地塞米松合用。

化疗开始后第2-3天口服阿瑞吡坦80mgqd，也可与地塞米松合用。

Ⅱ期临床试验数据显示，多日化疗后第4和5日再次口服阿瑞吡坦80mgqd仍然是安全的，但第3天后阿瑞吡坦一次性给药是否能提高控制恶心、呕吐的疗效目前尚不明确。

需要指出的是，福沙吡坦115mg静脉注射仅在化疗第1天可替换阿瑞吡坦125mg口服。

8.止吐药物的研究进展

8.1奥氮平奥氮平是一种最常用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物，NCCN自2007年一直推荐使用该药作为化疗的止吐药。

奥氮平半衰期长达31-37小时，用法为2.5-5mg口服，每天2次（2B类）。

奥氮平适用于阿片类药物引起的慢性恶心和中、高度致吐风险的迟发性CINV。

在Ⅱ期临床试验中，奥氮平对接受环磷酰胺+阿霉素±顺铂方案化疗的患者控制急性和迟发性呕吐有效[30,31]，其他研究也显示了其治疗迟发性、难治性恶心、呕吐的价值[32-35]。

最常见不良反应是嗜睡和体重增加，长期服用奥氮平有增加2型糖尿病患者高血糖、高血脂风险，还有可能增加老年痴呆等相关精神病患者的死亡风险。

8.2帕洛诺司琼20世纪90年代初，5-HT3受体拮抗剂的问世对抗肿瘤药物的止吐治疗起到了里程碑式的作用，这类药物现已成为化疗止吐的标准治疗。

已批准上市的昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼4种5-HT3受体拮抗剂对控制肿瘤化疗相关的急性恶心、呕吐疗效相似，不良反应轻且发生率较低，与地塞米松合用能增强止吐疗效。

帕洛诺司琼是瑞士HelsinnHealthcareSA公司研发的第2代长效、高选择性5-HT3受体拮抗剂，与5-HT3受体的结合力是其他第1代拮抗剂（昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼）的30-100倍，半衰期长达40h，显著优于第1代拮抗剂。

因此，帕洛诺司琼预防延迟性呕吐明显优于其他5-HT3受体拮抗剂[28]。

帕洛诺司琼商品名Aloxi（阿乐喜）是FDA在2003年7月25日第4个批准上市的5-HT3受体拮抗剂，也是第一个批准用于中度致吐风险化疗引起的迟发性恶心、呕吐的药物，批准适应证为预防中、高度致吐风险的急性CINV和中度致吐风险的迟发性CINV（1类证据）[36]。

FDA批准帕洛诺司琼单次静脉注射用于化疗第1天，化疗第2-3天是否应该重复使用帕洛诺司琼目前并没有充足的文献支持。

总之，帕洛诺司琼与5-HT3受体结合具有亲和力和选择性高的特点且半衰期长，1次给药止吐作用时间可持续6天，与第1代5-HT3受体拮抗剂相比优势在于预防迟发性CINV，由于用药剂量低，使用方便且副作用少，明显提高了化疗的安全性和顺应性。

因此，目前帕洛诺司琼已被MASCC、ASCO、NCCN、ESMO、SAOC等多个著名的国际学术组织列入止吐的标准治疗方案。

8.3NK-1受体拮抗剂

P物质是一种能够与化学感受器触发中心、孤束核和胃肠道神经激肽（Neurokinin，NK）受体结合的神经肽。

P物质和NK同属于速激肽家族，速激肽受体有NK-1、NK-2、NK-3，其中P物质与NK-1的亲和力最强。

P物质与NK-1受体结合参与急性和迟发性呕吐，选择性NK-1受体拮抗剂能够与P物质竞争NK-1受体，起到预防和治疗止吐的作用。

NK-1受体拮抗剂预防急性CINV的作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对迟发性呕吐疗效更优且止吐疗效无性别差异。

2003年3月美国默克公司研发的第1个NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦（商品名：

Emend）正式上市进入临床，与5-HT3受体拮抗剂、地塞米松合用，治疗中、高度致吐风险化疗引起的急性和迟发性呕吐，显著提高了急性和迟发性呕吐的控制率[37,38]，但对控制恶心仍不够理想。

9.结语

自2003年第2代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼和第1个NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦批准上市后，为化疗相关急性恶心、呕吐的预防和治疗提供了更强有力的武器，控制迟发性呕吐也有了新突破。

预期性和难治性CINV目前仍未得到有效控制，仍是下一步需要解决的难题。

NCCN以循证医学为准则，每年更新止吐临床实践指南，我们通过学习和借鉴，不断更新知识和理念，结合中国临床实际，做好CINV得规范化、个体化治疗。

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