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降压药物联合应用
ASH发表联合应用降压药物意见书
作者：
河北省人民医院郭艺芳
最近，美国高血压学会（ASH）正式发布了联合应用降压药物意见书（下简称“意见书”）[JAmSocHypertens2010,4
（1）:
42]，对各类降压药物不同组合方式的疗效和安全性进行了重新评估，并将各种联合治疗方案归纳为3类，即优先选择、二线选择和不推荐常规应用的联合方案。
这一指南性文件对临床实践中降压药物合理联合治疗具有重要指导价值。
高血压的治疗目标是消除与血压升高相关的危险，同时不影响患者生活质量。
临床医生应基于降压疗效以及降低心血管终点事件（包括卒中、心肌梗死和心衰）的效果来选择药物。
虽然初始药物治疗会影响患者长期转归，但血压降低本身才是降低心血管危险的主要决定因素。
现有数据表明，至少75%的高血压患者需要联合药物治疗才能使血压达标，并且在临床实践中，血压目标值的维持越来越受到重视。
基于上述背景，ASH发表了降压药物联合应用意见书。
该意见书对各类降压药物不同组合方式的疗效和安全性进行了重新评估，并将各种联合治疗方案归纳为3类，即优先选择、二线选择和不推荐常规应用的联合方案。
联合用药原则
意见书指出，原发性高血压是由多种病理生理机制共同导致的疾病，任何一种降压药物只能阻断维持血压升高的部分机制，降压幅度有限。
荟萃分析显示，常规剂量的1种降压药物仅可使血压下降9.1/5.5mmHg，75%以上的患者需要接受联合药物治疗才能使血压达标。
因此，联合用药是提高血压达标率的重要手段。
对于血压水平超过目标值20/10mmHg的中重度高血压患者，在初始治疗时即可联合用药。
为使血压及早达标，轻度高血压（1级高血压）患者亦可直接应用2种降压药物联合治疗。
目前临床应用的降压药物主要有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂、β受体阻滞剂、肾素抑制剂和中枢性降压药。
上述药物可有多种组合方式，但不同联合用药方案的降压效果、靶器官保护作用和耐受性可能存在明显差异，因此临床地位有所不同。
优先及二线选择方案
4种推荐联合用药组合可显著增强降压作用，减少不良反应。
多项研究证实，上述组合具有理想的降压效果和靶器官保护作用，可作为须接受联合治疗高血压患者的首选方案。
二线联合方案在降压幅度、靶器官保护作用或耐受性方面存在某些不足。
例如，β受体阻滞剂与利尿剂联用虽具有较好的降压效果，但可能增加糖代谢异常和性功能障碍风险。
当CCB与利尿剂合用时，不能减少单药治疗的不良反应发生率。
噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂合用的降压效果依赖于健全的肾功能，当肾功能明显减退时，其降压作用减小，且易导致高钾血症。
此外，意见书认为，固定复方制剂简化了治疗方案，有助于患者长期坚持治疗，若条件允许应被优先选用。
不推荐常规应用的联合方案
意见书不推荐的5种联合方案所产生的附加降压效果较小，但不良反应风险明显增加。
ONTARGET研究（多中心、随机、双盲设计）显示，ACEI与ARB联用不能减少心血管终点事件发生，却显著增加了不良反应风险。
ACEI与β受体阻滞剂、ARB与β受体阻滞剂联用的降压幅度小于单药治疗。
非二氢吡啶类CCB与β受体阻滞剂联用具有明显的心脏抑制作用。
中枢性降压药物与β受体阻滞剂联用，可能导致严重心动过缓或心脏传导阻滞，并且突然停药后易使血压反弹。
联合用药原则
作用机制互补、降压作用相加、不良反应抵消。
优先选择的联合方案
ACEI/利尿剂、ARB/利尿剂、ACEI/CCB、ARB/CCB。
二线选择的联合方案
β受体阻滞剂/利尿剂、CCB（二氢吡啶类）/β受体阻滞剂、CCB/利尿剂、肾素抑制剂/利尿剂、肾素抑制剂/ARB、噻嗪类利尿剂/保钾利尿剂。
不推荐常规应用的联合方案
ACEI/ARB、ACEI/β受体阻滞剂、ARB/β受体阻滞剂、CCB（非二氢吡啶类）/β受体阻滞剂、中枢性降压药/β受体阻滞剂。
2抗高血压药物联合应用及评价
药物控制高血压的基本方式有:
阶梯治疗、序贯治疗、联合治疗。
其中前两种治疗都以单一药物治疗为基础。
单一治疗的优点是简便、花费少、对部分患者有效。
单一治疗的缺点是：
对重度高血压效果差；常用药增加剂量,疗效不增；机体容易出现反调节,降低或抵消药物的降压效果；单一治疗不能兼顾患者并存的疾病或危险,从而限制充足剂量的使用。
世界卫生组织（WHO）和国际高血压联盟（ISH）以及我国都推荐使用小剂量联合应用的药物治疗方法。
联合用药克服了单一药物治疗的上述不足。
但哪种联合是最佳组合,联合后对机体生化、生理、代谢、心脏重构、生活质量和对患者生存时间及死亡率有何影响,以及药物安全性等均需研究。
2.1以利尿药为基础的联合治疗适应症：
①以血容量增多为基本特征时,如肾功能不全;②用药物治疗出现水钠潴留导致血容量升高。
如服用中枢α1受体激动剂可乐定;③对血管扩张剂出现耐药的患者;④单用利尿药需要较大剂量时才有效,而由于存在其他危险因素又不能大剂量使用。
以上情况下,可选择小剂量利尿药作为基础药。
已报道的与利尿药联用的降压药物有:
β受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张受体阻断剂、其他肾上腺素能神经阻断药、不同利尿药的合用、钙拮抗剂等。
2.1.1利尿药+β受体阻断剂目前美国FDA已批准这两个药固定联合作为一线抗高血压药。
该两药合用时,利尿药增加交感神经活动,刺激RAAS作用能增强β受体阻断剂的作用,而β受体阻断剂又能抑制（钝化）利尿药的反调节,而且因合用减少剂量,使得β受体阻断剂本身ADR减少。
文献报道小剂量比索洛而与氢氧噻嗪（HCTZ）联用时,对收缩压和舒张压的降压均有累加作用,合用结果与常规剂量的络活喜或依那普利的降压效果相当,而比索洛尔常见的倦怠、失眠或性功能障碍减少,对脂代谢等不利影响也明显降低「15」。
其它已证实有益的β受体阻断即包括美托洛尔、阿替洛尔、噻吗心安、普萘洛尔等。
2.1.2利尿药+ACEI或血管紧张素抑制剂利尿药促进RAAS而限制降压,ACEI类抑制RAAS活化,并减轻醛固酮的继发性增高,从而减少水钠潴留以及醛固酮作为生长因子的不良作用,利尿药用量减少,有助于减少尿酸、血糖、血钾、血脂等指标异常,文献报道两类药合用的总有效率可达80%。
国外报道利尿药与卡托普利或依那普利合用,对降低左心室体积指数（LV-MI）的作用相似,而24小时血压控制率似乎比卡托普利组更强「16-18」。
其它已证实与利尿药联用有效的ACEI包括:
赖诺普利、苯那普利、雷米普利等。
利尿药与受体拮抗剂（AngIIRBS）合用的大规模临床资料欠缺,但上市的洛沙坦和缬沙坦已经证实效果良好,安全性增大,并有钝化高尿酸和低血钾的作用。
2.1.3利尿药+钙拮抗剂（CCB）两药均是目前常用的有效降压药,国内常有联用报道,WHO/ISH指南没有推荐这种联合方式。
因为理论上讲,利尿药降压作用主要是通过钠利尿和轻度扩张血管,CCB类药物降压主要通过扩张血管和轻度钠利尿,因此叠加降压效果不明显。
但临床试验中,不少报道关于使用利尿药与二氢吡啶类（DHP）或非DHP类CCB联用,多数联用效果优于单用「19」。
2.1.4利尿药与其它药物合用HCTZ与胍乙啶;HCTZ与肼屈嗪;HTCZ与甲基多巴或利血平;以及氯噻酮加哌唑嗪。
2.2其他药物间的联合应用
2.2.1CCB+β受体阻断剂作用机制不同,联合应用有协同或加强作用。
从血流动力学角度分析:
CCB减少外周阻力,β受体阻断剂减慢心律,进而减少心输出量,因此联用的降压效果可以累加,同时彼此中和降压触发的反调节,如:
CCB可逆转β受体阻断剂的外周缩血管作用（因α占优势）和防止心率过缓;而β受体阻断剂可消除CCB的心率加快作用,对伴有心绞痛患者更有利。
比较有代表性的联用是非洛地平加美托洛尔缓释片,血压控制率70%以上。
研究证实劳力性心绞痛患者并用CCB和β受体阻断剂,有助于降压并减少心性死亡、心绞痛及冠心病发作,即使使用短效的心痛定与β受体阻断剂并用,也能增加疗效和安全性。
国内学者进行的双盲、随机研究也证明二者并用具有良好降压效果。
应该指出的是,以DHP类CCB与β受体阻断剂合用,比非DHP类CCB合用更有利于避免对心脏传导系统的不良影响。
2.2.2CCB+ACE合用早已证实,心痛定与开博通合用降压效果增强。
近年来又先后报道使用络活喜、非洛地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓等CCB类药物与苯那普利、培多普利、赖诺普利、雷米普利等ACEI类药物合用,临床疗效肯定「20」。
二者都能扩张血管、降低外周阻力,同时ACEI能减少水钠潴留,减弱CCB导致的肾素活性增高;有利于缓解心衰、糖尿病、肾病、心绞痛、左室重构等。
而CCB类对缓解心绞痛或某些心律失常有益。
从提高控制率、提高依从性及生活质量角度,这一联用方式可能是最佳方案之一。
2.2.3β受体阻断剂+ACEI合用理论上讲,两药均作用RAS,因此临床获益不大或较ACEI与其它类药物合用效果差。
但应该指出的是,ACEI对非经典途径产生的AngII没有作用,而β受体阻断剂对肾素的影响能减少经典途径与非经典途径的共同底物。
高交感活性或高肾素患者、心肌梗死后患者、左心室肥厚者可能获益更大,如西拉普利与心得安合用,24小时动态血压监测证明有累加效应。
因此对这两个药的联用应进行再评价。
2.2.4α受体阻断剂与其他药物α-受体阻断剂不是最常用,但JNC-VIJI及WHO指南还是将α-受体阻断剂单独列为一类。
从现有资料来看,α-受体阻断剂的主要优点有:
①降压作用长期有效,无耐药;②降压作用平稳,时间长,很少有首剂低血压现象（新一代α-受体阻断剂如:
多沙唑嗪与特拉唑嗪）;③是目前唯一对脂代谢及胰岛素敏感有正效应的一类药;④对前列腺肥大,外周血管痉挛有效。
之所以应用受到限制,主要是第一代α-受体阻滞剂哌唑嗪有明显的首剂低血压效应及药物的耐受,同时也缺乏大样本观察。
已有研究证明:
这类药物与利尿药、ACEI、CCB、β-受体阻断剂等并用有效,估计今后合并用药中会逐步增加。
2.2.5同类药物的合用理论上讲,同类药物最好不联合应用。
最近有两类降压药物,在同类药联用中有肯定而显著的作用。
一类是利尿药:
噻唑类利尿药与袢利尿药或保钾利尿药合用,能增强疗效、减少副作用,尤其对肾功能障碍者,同时减少低血钾症;另一类是CCB:
DHP与非DHP作用位点互补,产生协同降压作用。
有报道硝苯地平与地尔硫卓合用的效果,优于单用心痛定或心痛定与异搏定并用「21」。
3新药研究进展
理想的抗高血压药应具有以下特点:
（1）能有效降压而不产生耐受。
（2）不良反应少。
（3）不增加（甚至能改善）心血管病的危险因素。
（4）能逆转靶器官的损害。
（５）可改善患者的生活质量。
（６）服用方便。
（７）价格便宜。
随着对高血压发病机制研究的不断深入,基因技术的不断发展,将会有更多更好的新型抗高血压药物问世。
目前正在研究和处于开发之中的新一代药物有:
肾素抑制剂、Ｔ型钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗药、钾通道开放剂、神经肽Ｙ抑制剂、咪唑啉受体激动剂等。
3.1肾素抑制剂肾素为一内切肽酶,它作用于RAS的第一个限速步骤,使血管紧张素原转化为血管紧张素。
抑制肾素活性可通过阻断RAS的起始环节而达到降压目的。
早期的肾素抑制剂是一类肽类化合物,因其生物利用度低,故口服无效,相应的不良反应也较多。
如肾素抑制肽、依那克林（enalkiren）、雷米克林（remikiren）。
最近开发的非肽类肾素抑制剂如A-74273、CI992等,克服了肽类肾素抑制剂口服无效等缺点。
3.2Ｔ型钙通道阻滞剂与Ｌ型钙通道拮抗剂（CCB）有相似的降压作用、但副作用小,没有加快心率和负性肌力的作用,同时能逆转ＬＶＨ和血管重塑,代表药有的mibendil（米贝地尔）。
3.3内皮素受体拮抗剂内皮素（endothelin,ET）是一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽,ET有两种受体,即ETA和ETB。
目前出现的ET拮抗剂大致可分为三类:
ETA受体拮抗剂、ETB受体拮抗剂和ETA/ETB拮抗剂。
肽类ETA拮抗剂作用短暂,不易口服,有BQ-123和FK139317。
非肽类ETA/ETB双重拮抗剂RO470203和SB-209670等均显示良好的降压作用。
3.4钾通道开放剂（PCOs）钾通道开放剂可使血管平滑肌钾通道开放,血管舒张,血压下降。
PCOs主要有吡那地尔（pinacidil）、色满卡林（romakalin）、尼可地尔（nicorandil）等第一代PCOs,二氮嗪（diazoxide）、米诺地尔（minoxidil）等二氮嗪衍生物,BPDZ79及3-吡啶衍生物KRN2391等。
3.5神经肽Y2受体拮抗剂「22」神经肽NPY能放大NE的缩血管反应和阻止NE的缩血管作用消失,从而促进高血压的发展。
NPY受体可分为Y1、Y2、Y3三种亚型,Y1在脑中介导降血压作用,Y2介导升血压作用。
抑制NPYY2受体可达降压作用。
Leu31Pro34-NPY是一种活性较强的肽类Y2受体拮抗剂。
benextramine、HE90481及α-trinositol（PP56）是非肽类NPY受体拮抗剂,其中α-trinositol（PP56）是目前开发的非肽类NPY受体拮抗剂中最有前途的一个。
3.6咪唑啉受体激动剂近年来研究发现,脑内有能特异性识别咪唑啉类化合物的部位,即咪唑啉受体。
咪唑啉受体大体分为Ｉ1和Ｉ2两种亚型。
Ｉ1主要存在于脑干的孤束核,兴奋Ｉ1受体可抑制ＮＡ的释放,导致血压下降,从而为中枢抗高血压药物开创了广阔的研发前景。
现在已有一些选择性比较高的Ｉ1受体激动剂试用于临床,如莫索尼定（moxonidine）、利孟尼啶（riimenidine）等。
莫索尼定最早在德国上市,此药对Ｉ1受体有高度亲和力,是Ｉ1受体的选择性激动剂。
它对Ｉ1受体的选择性比对α2受体高40～200倍。
在体内,与Ｉ1受体的亲和力和血压下降程度有关。
原发性高血压患者服用本品后,静息时血浆ＮＡ水平下降26%～335%,血浆肾素活力下降23%～355%,口服025或04ｍｇ,收缩压可下降10%～15%,舒张压下降10%～18%。
莫索尼定口服易吸收,生物利用度高达88%,其消除半衰期约为2～3ｈ。
口服莫索尼定的作用时间可长达12ｈ,比其半衰期长得多。
这可能是血浆ＮＡ下降迟缓或者莫索尼定在中枢部位消除较慢所致。
莫索尼定的不良反应轻微,与可乐定相比,口干或眩晕的发生率较低。
莫索尼定也不会影响心率、心输出量和心搏量,且可改善左心室肥大,是一优良降压药物。
3.7一氧化氮（NO）系统的研究一氧化氮又称血管内皮衍生松弛因子（endotheliumderivedrelaxingfactor）,是内源性血管扩张剂,将其作为一个新的靶点,会为我们提供发展一大批新型抗高血压药物的可能。
3.8糜酶抑制剂近来研究发现AII的生成仅有小部分通过ACE途径,而大部分通过非ACE途径,如糜酶、组织蛋白酶、激肽释放酶等,其中最主要的是糜酶途径「23」。
糜酶抑制剂的发展,将有望为抗高血压药物的研究开辟一个新的领域。
3.9基因治疗目前高血压基因治疗已从基因抑制和基因增强两个策略入手研究。
基因抑制主要采用反义技术和decoy技术,研究工作主要集中在血管紧张肽原和AT1受体的基因抑制。
基因增强方面报道并研究的是采用人组织激肽释放酶基因治疗高血压。
这些方面的研究都为高血压的治疗展示美好前景。
3.10作用于5-羟色胺（5-HT）受体的药物5-HT主要通过5-HT1A和5-HT2A两种受体发挥作用。
前者激动可介导中枢性降压,后者激动可使交感神经活动增加,引起多数血管收缩,血压上升。
乌拉地尔（uropidil）和酮色林（ketanserin）是作用于5-HT受体的抗高血压药。
3.11具抗高血压活性的含硒化合物「24」多巴胺β单氨合酶（DBM）是儿茶酚胺代谢的关键酶,能调节周围肾上腺素能活性。
苯基氨乙基硒（PAESe）作为DBM的底物类似物具抗高血压活性。
对其进行结构改造发现了4-OH-α-CHpAESe（HDMePAESe）。
HOMePAESe是第一个口服有效的含硒抗高血压药。
3.12髓脂素「25」髓脂素-Ⅰ为肾脏髓质间质细胞分泌的激素,在肝脏被转化为其活性形式髓脂素-II,髓脂素-II具明显的扩血管作用,可抑制交感神经张力,引起利尿利钠效应,并可抑制中枢神经系统,其可能成为有效的抗高血压药物。
4结束语
高血压严重危害人们的身体健康,人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物及研究有效、合理的治疗方案。
目前临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、肾上腺素受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、长效钙拮抗剂五大类，其中以肾素-血管紧张素系统抑制药、长效钙拮抗剂对控制血压，改善症状，减少心血管并发症的发生及病死率和致残率作用尤为显著。
采用小剂量联合应用的药物治疗方法对加强了药物的协同作用，对重度高血压效果好；避免了药物耐受性的产生，减少不良反应的发生，是临床治疗高血压疾病值得推荐的合理，科学，有效的治疗方案。
随着对高血压病因认识的不断深入,抗高血压药物的研制逐渐由单纯降低血压向改善高血压并发症转变。
今后研发的重点应该是可以平稳降压、改善靶器官损伤、病人容易耐受、而且有较好效应/价格比的长效抗高血压药物。
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北京大学人民医院王鲁雁
目前众多证据已证实，抗高血压药物带来的获益主要源于血压的降低，因此理想控制血压已成为高血压治疗及其并发症防治的重点。
大量临床研究结果显示，半数甚至更多患者需两种或更多的药物才能达到目标血压，也就意味着多数高血压患者面临是否联合用药以及联合用药方案选择的问题，了解联合用药的应用范围及不同方案的利弊特点将有助于合理制定联合用药方案。
联合用药的必要性和适用对象
大量研究已证实多数高血压患者需联合应用药物控制血压。
其中HOT研究发现，对于基线舒张压在100～115mmHg的高血压患者，如需使90%以上的患者舒张压降至90mmHg以下，70%的患者必须采用联合药物治疗（HanssonL.1999）。
ALLHAT研究结果显示，在伴有心血管病危险因素的高血压患者中，随访第6个月时接受单药治疗比例约70%，研究结束时63%的患者应用2种或更多的降压药物方能使67%的患者收缩压达标、92%舒张压达标，提示随着随访时间的延长患者所需降压药物的数量逐渐增加，更多的患者从单药治疗转向联合治疗（CushmanWC,FordCE,CutlerJA,etal.2002）。
而LIFE研究在进行到6个月时，接受氯沙坦或阿替洛尔与噻嗪利尿剂联合治疗的病人比例已为70%，研究结束时则增至80%以上（DahlöfB,DevereuxRB,KjeldsenSE,etal.2002）。
关于脑卒中患者的PROGRESS研究同样显示，联合治疗组血压水平及再发脑卒中均明显低于单药治疗组（PROGRESSCollaborativeGroup.2001）。
针对合并糖尿病患者的UKPDS、关于肾病患者的RENAAL、IDNT等研究得出相似结论。
上述研究显示：
在中度以上高血压、高危高血压及合并糖尿病、肾病等疾病的患者中，半数或更多的患者需要应用两种或更多的药物才能良好控制血压。
以往高血压治疗采用阶梯式治疗，患者的初始治疗多选用单药治疗，如血压未达标则加用另一种降压药物联合治疗，故长期以来临床降压药物的联合多用于单药治疗血压控制不良的患者，未被作为常规初始治疗。
目前我国高血压指南也没有对联合用药对象进行明确界定及推荐。
然而，阶梯式治疗存在达标率低、达标时间延长、患者依从性差等缺点。
基于众多循证医学证据的支持，2003年美国高血压指南JNC7提出：
收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg，无强制用药适应证的患者，可选择两种药物联合应用作为初始治疗。
同年欧洲高血压指南提出下述3类患者可选择联合用药作为初始治疗：
①血压显著升高；②心血管危险分层为高
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