第五章病例对照教案.docx
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第五章病例对照教案
第五章 病例对照研究
case-controlstudy
病例对照研究（case-controlstudy）是分析流行病学最基本、最重要的研究类型之一，该研究设计是研究罕见病及慢性病的有效方法，使用和理解病例对照研究是现代流行病学方法学的一个重要进展。
近年来病例对照研究得到越来越广泛的应用，它是流行病学研究，特别是病因学研究的一个得心应手的工具。
【案例】
苯丙醇胺与出血性中风
苯丙醇胺（PPA）是一种合成的拟交感神经胺，是食欲抑制药和咳嗽感冒药的一种常见成份。
含PPA制剂己上市多年，早在20世纪70年代，美国FDA就开始对在美国市场上销售的含PPA的OTC药物进行有关的安全性及其疗效评价研究。
1976年，PPA作为安全有效的鼻减充血剂获得认可，1982年作为非专利的食欲抑制剂，其安全性和疗效通过了有关方面的验证。
但自1979年以来，发生30余例个案报道，介绍了服用PPA后出现的颅内出血，受累者大部分是青春期女孩或年龄为17~45岁的年轻女性，他们服用含PPA的食欲抑制药，多为首次服用后发生中风。
随着可能与其有关的出血性事件的报道逐渐增加，美国FDA要求有关部门对PPA的出血性危险进行评价。
因此，耶鲁大学就PPA与出血性中风的关系进行了一项病例对照研究。
1994年7月~1999年12月，调查者从美国各个洲的43所医院共收集了702名蛛网膜下腔出血或颅内出血的病例。
蛛网膜下腔出血的诊断根据临床症状和计算机体层扫描（CT）检查，可见蛛网膜下腔出血证据或腰穿脑脊液变黄。
颅内出血诊断是通过临床症状和CT或磁共振成像显示出血主要在脑实质部位。
病例选入标准为：
年龄在18-49岁之间的男女病例，中风后30天内有能力交谈和完成面访，没有脑损伤史，无中风史。
每名研究病例通过随机电话拨号配比两名对照，配比的标准有：
电话局，性别，种族（黑人或非黑人），年龄（与研究病例相比，30岁以下相差不超过3岁，30岁及30岁以上相差不超过5岁）。
对所有对照者的面访必须在与之配比的研究病例中风30天内完成，以减少在PPA制剂暴露方面的季节因素差异。
调查结果见下表（表5-1）：
表5-1：
服用含PPA药物与出血性中风危险的关联
变量
患者
对照
95%可信区间
P值
女性
分析人数
383
750
未服用含PPA药物
355
713
--
服用含PPA药物
21
20
1.98（1.00-3.90）
0.05
咳嗽感冒药
16
19
1.54（0.76-3.14）
0.23
食欲抑制剂药
6
1
16.58（1.51-182.21）
0.02
首次服用含PPA药物
7
4
3.13（0.86-11.46）
0.08
男性
分析人数
319
626
未服用含PPA药物
309
597
--
服用含PPA药物
6
13
0.62（0.20-1.92）
0.41
咳嗽感冒药
6
13
0.62（0.20-1.92）
0.41
食欲抑制剂药
0
0
--
--
首次服用含PPA药物
1
1
2.95（0.15-59.59）
0.48
全部调查对象
分析人数
702
1376
未服用含PPA药物
664
1310
--
服用含PPA药物
27
33
1.49（0.84-2.64）
0.17
咳嗽感冒药
22
32
1.23（0.68-2.24）
0.49
食欲抑制剂药
6
1
15.92（1.38-184.13）
0.03
首次服用含PPA药物
8
5
3.14（0.96-10.28）
0.06
由上表分析可得：
女性服用含PPA食欲抑制药和出血性中风危险之间相关联的调整比值比为16.58（95%可信区间1.51-182.21，P=0.02）；女性首次服用含PPA药物与出血性中风危险之间关联的调整比值比3.13（95%可信区间0.86--11.46，P=0.08），所有首次服用的PPA皆为咳嗽感冒药。
男、女性调查人群服用含PPA药物与出血性中风危险二者关联的调整比值比为1.49（95%可信区间0.84-2.64，P=0.17）；男、女性调查人群服用含PPA的咳嗽感冒药与出血性中风危险二者关联的调整比值比为1.23（95%可信区间0.68-2.24，P=0.49），服用含PPA的食欲抑制药与出血性中风危险关联的调整比值比为15.92（95%可信区间1.38-184.13，p=0.03）。
对男性的分析结果表明：
服用含PPA的咳嗽感冒药未引起出血性中风危险增加，男性无一例使用食欲抑制药。
因此，结果显示食欲抑制药中的PPA（咳嗽感冒药中的PPA也有可能）是女性出血性中风的一个独立的危险因素。
【问题的提出】
问题1 什么是病例对照研究？
病例对照研究的特点？
病例对照研究的设计类型？
问题2 病例对照研究如何进行设计以及研究对象的选择?
问题3 如何对收集来的资料进行分析?
一、病例对照研究的概念及特点
（一）病例对照研究的概念
病例对照研究（case-controlstudy）是分析流行病学最基本、最常用的研究方法之一，亦称回顾性研究，是探讨、分析病因假说的重要工具，现已成为流行病学研究中最常用的研究类型。
这种研究方法的基本原理是选定一组患有某种疾病的病人作为病例组，以不患有该病的个体作为对照组，通过询问，实验室检查或复查病史，调查、搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，比较两组之间各因素的暴露比例。
经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为该因素与疾病之间存在着统计学上的关联。
在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出研究的暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。
（二）病例对照研究的特点
1.优点：
（1）别适用于罕见病的研究，有时往往是罕见病病因研究的唯一选择，因为病例对照研究不需要太多的研究对象，此时队列研究常常不实际。
（2）虽有更多的机会发生偏倚和错误的推论，但是相对更省力、省钱、省时间，并且较易于组织实施。
（3）该方法不仅应用于病因的探讨，而且广泛应用于许多方面，例如疫苗免疫学效果的考核及爆发调查等。
2.局限性：
（1）不适于研究人群中暴露比例很低的因素，因为需要很大的样本量。
（2）择研究对象时，难以避免发生各种偏倚。
（3）暴露与疾病的时间先后常难以判断。
（4）获取既往信息时，难以避免回忆偏倚。
二、病例对照研究的设计类型
（一）病例与对照不匹配
在设计病例对照研究中，在规定的病例和对照人群中按照一定的原则和标准抽取一定量的研究对象进行研究。
在这种研究类型中，一般对照数目应等于或多于病例人数，此外没有其它特别的限制与规定。
（二）病例与对照匹配
匹配亦称配比（matching），即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素（matchingfactors）的干扰。
如以年龄做匹配因素，在分析、比较两组资料时，则能避免由于两组年龄构成的差别对于疾病和因素的影响，从而能正确地说明所研究因素与疾病的关系。
在病例对照研究中采用配比，其目的在于提高研究效率（studyefficiency）以及控制混杂因素的作用，但匹配同时也增加了选择对照的难度。
一旦某个因子做了匹配，不但使它与疾病的关系不能分析，而且使它与其他因子的交互作用也不能充分分析。
把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。
这种情况称为配比过度（over-matching），应注意避免。
匹配的方法有以下两种：
1.频数匹配（frequencymatching），是指使匹配的因素在对照组与病例组所占的比例一致。
如在某项研究中，病例组中男女各半，65岁以上者占1/3，则对照组中也如此。
2.个体匹配（individualmatching），以病例和对照的个体为单位进行匹配叫个体匹配。
该匹配方法是按照匹配因素为每一个病例配上适宜的对照。
一个病例配一个对照时称1：
1匹配又称配对（pairmatching）。
一个病例配两个或两个以上的对照时直接称为匹配，可有1：
2、1：
3、……1：
R（或1：
M）。
（三）病例对照研究的衍生类型
1.巢式病例对照研究 又称套叠式病例对照研究，是病例对照研究和队列研究的一些要素进行结合后形成的一种研究方法。
其基本原理是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究（主要是匹配病例对照研究）的设计思路进行研究分析，这种研究方式称为巢式病例对照研究。
该方法的优点是：
①病例或对照的暴露资料都在发病或死亡之前获得，可避免回忆偏倚；②病例与对照具有较好的可比性；③病例都有共同的暴露时间且暴露率较高，因此可提高统计效率和检验效率；④研究样本较队列研究小，可节约人力、物力。
因为巢式病例对照研究是在某特定队列中进行的，因此相应于两类队列研究，分为前瞻性病例对照研究（prospectivenestedcase-controlstudy）和回顾性病例对照研究（retrospectivenestedcase-controlstudy）两类。
2.病例-队列研究（case-cohortstudy） 又称病例参比式研究（case-basereferencestudy），也是一种队列研究与病例对照研究相结合的设计形式，这种研究方式在流行病学的队列研究中常常会见到。
其基本设计原理是：
在队列研究开始时，从队列中按一定比例随机抽选出一个有代表性的样本作为对照组，并在观察结束时把队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组，与上述随机对照组进行比较。
病例-队列研究的对照是随机选取的，不与病例进行配比。
且对照组中的成员如发生被研究的疾病，既作为对照，又同时作为病例。
病例-队列研究可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，但对照组都是同一组随机样本。
该方法的优点是：
①样本量较小，可节省人力、物力和财力；②可以同时研究几种疾病；③对照是随即选取的，不与病例匹配，选择简单。
3.单纯病例研究（caseonlystudy） 又称病例-病例研究（case-casetudy），这种研究方式是Piegorseh于1994年首先提出。
单纯病例研究是近年来被广泛应用于疾病病因研究中评价基因与环境交互作用的一种方法，该方法仅通过某一疾病的患者群体来评价基因型与环境暴露的交互作用，但不能评价二者各自的主效应，且所研究的疾病为罕见病。
三、病例对照研究的设计步骤
1.提出假设
根据已知的所研究的疾病分布的特点和相关因素，在大量阅读文献的基础上，提出该疾病的病因假设。
2.制定研究计划
①明确研究目的，选择合适的病例与对照以及比较方法；
②选择合适的病例与对照的来源，确定病例的诊断标准和诊断方法；
③样本大小的估计；
④根据病因假设与研究所具备的条件，确定调查因素或暴露变量；
⑤设计调查表，特别要注意混杂变量；
⑥严格控制设计过程中以及实施过程中可能出现的偏倚；
⑦考虑获取研究因素信息的方法；
⑧考虑资料整理与分析的方法；
⑨所需费用的概算；
⑩人员分工及与协作单位的协调；
3.收集资料并进行整理与分析
4.总结并提出研究报告
四、病例对照研究对象的选择
在进行病例对照研究时，病例组与对照组的选择至为关键。
理论上来说应以人群中的所有病例作为病例组，以非病例作为对照组进行研究，但在实际操作中，病例组与对照组只能是总体的一个样本，但这一样本必须具有良好的代表性。
（一）病例的来源
病例与对照的主要来源有两个，一个来源是医院的现患病人、医院、门诊的病案，及出院记录。
在医院门诊或住院病人中选择研究对象，是实际工作中最常用的方法。
从医院内所选取的病例来源多，易收集，病例合作性好，资料较为可靠，但容易产生选择性偏倚。
病例的另一个来源是社区的监测资料或普查、抽查的人群资料。
从人群中收集的资料代表性好，但病例比较分散，往往不容易收集，且合作性较差，在实际执行时困难较多。
（二）病例的选择原则
1.尽量选择确诊的病人 要规定明确、统一的诊断标准，尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准，以便于与他人的工作比较，如需自订标准时，注意均衡诊断标准的假阳性率及假阴性率，使宽严适度。
2.尽量选择新发病例 在选择病例时有三种情况，即新发病例、现患病例与死亡病例，在病例对照研究中最好选择新发病例。
新发病例由于刚刚发病，对疾病危险因素的回忆可能比较认真，提供的信息较为准确可靠，病案和有关疾病的各种信息易于获得。
且新发病例发病时间短，尚未明显受到决定生存因素的影响。
而现患病例则不然，现患病例发病时间长，在回忆过去的暴露情况时容易出现偏差，而且易于掺入疾病迁延及存活的因素在内。
死亡病例的暴露史主要由家属提供信息，出现偏差的可能性更大，准确性较差。
3.对病例其它特征的规定 为增加病例组和对照组在除研究因素以外的其他因素方面具有较好的均衡性和可比性，在研究对象的选择时可对病例和对照的其他特征进行限定。
如性别、年龄、民族等。
（三）对照的来源
在病例对照研究中，对照选择的是否恰当是病例对照研究成败的关键之一。
对照的选择应应注意要排除选择偏倚，缩小信息偏倚，缩小不清楚或不能很好测量的变量引起的残余混杂并要符合真实性要求和逻辑限制。
在实际工作中的对照来源主要有：
1.与病例同一或多个医疗机构中诊断的其他疾病的患者；
2.病例所在队列中的非病例；
3.产生病例一般人群的随机样本；
4.社区人口中的非病例或健康人群；
5.病例的配偶、同胞、亲戚、邻居、同学或同事等。
（四）对照的选择原则
在病例对照研究中，对照的选择较比病例的选择更复杂、更困难。
为了保证研究的真实性，在选择对照时必须考虑对照的代表性，对照与病例的可比性，以及可能出现的选择偏倚等问题。
因此在对照的选择时，应注意以下几个问题：
1.未患所研究的疾病，但有暴露史或暴露的可能性 对照最好是全人群的一个无偏样本，或是产生病例人群中的全体非患该病的人的一个随机样本，且确诊为不患所研究的疾病。
实际上这种理想的对照很难得到。
如果把患有所研究的疾病的患者选入了对照组，则可能会提高对照组中研究因素暴露史阳性的比例，从而缩小暴露因素与疾病的关联强度。
2.病例与对照来源相同 对照应当来自于产生病例的人群，能代表产生病例的人群。
在医院为基础的病例对照研究中，常常不能识别源人群，因为它代表了一组人，这些人如果发生了所研究的疾病将会去一定的医院治疗。
这种情况下，总人群的随机样本不一定与源人群的随机样本一致。
当使用医院病例时，改进对照系列的一个方法是将对照限制为那些与暴露没有联系迹象的病人。
3.尽可能设立多种对照 设立两种或两种以上的对照，可以增强结果的可信度。
如果多种对照均获得一致性结果，则结果的说服力便大大增强。
五、病例对照研究的样本估计
（一）影响样本大小的因素
病例对照研究样本大小取决于下列四个参数：
1.研究因素的人群暴露率估计值，一般采用对照组中的暴露率P0；
2.预期的该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR；
3.希望达到的检验显著性水平，即假设检验第I类错误的概率α；
4.希望达到的检验把握度（1-β），β为统计学假设检验第Ⅱ类错误的概率。
（二）估计方法
样本大小的估计应该考虑设计类型，不同匹配方式的样本大小计算方法不同，除了利用公式计算外，还有现成的表可查。
但应注意的是：
所估计的样本含量并非绝对精确的数值，因为样本含量的估计是有条件的，而这些条件并非是一成不变的；且应当纠正样本量越大越好的错误看法，样本量过大，常会影响调查工作的质量，增加负担和费用。
1.非匹配设计的样本估计
（1）病例数与对照数相等时样本量估计
（5.1）
式中p0，p1分别代表目标人群中对照组与暴露组的估计暴露率, Uα和Uβ 可查表5-2得到，也可直接查表5-3得到n。
表5-2 标准正态分布的分位数表
α或β
Uα（单侧检验）
Uβ（单侧和双侧）
Uα（双侧检验）
0.001
0.005
0.010
0.025
0.050
0.100
0.200
0.300
3.09
2.58
2.33
1.96
1.64
1.28
0.84
0.52
3.29
2.81
2.58
2.24
1.96
1.64
1.28
1.04
表5-3病例对照研究样本含量（非匹配，两组人数相等）
RR
p0
0.01
0.10
0.20
0.40
0.60
0.80
0.90
0.1
0.5
2.0
3.0
4.0
5.0
10.0
20.0
1420
6323
3206
1074
599
406
150
66
137
658
378
133
77
54
23
12
66
347
229
85
51
37
18
11
31
203
176
71
46
35
20
14
20
176
203
89
61
48
31
24
18
229
347
163
117
96
66
54
23
378
658
319
232
194
137
115
（节录：
Schlesselman，1982）
例如，拟进行一项病例对照研究，研究吸烟与肺癌的关系。
预期吸烟与肺癌的相对危险度估计值OR为2.0，人群吸烟率约为20%，设α=0.05（双侧），β=0.10，估计样本含量n。
先用上式求p1：
=（0.2×2）/（1+0.2×1）=0.333
=（0.2+0.333）/2=0.267
=1-0.267=0.733
再用公式求n
n＝2×0.267×0.733（1.96+1.282）2/（0.333-0.2）2
＝232
即每组需要调查232人。
如查表5-1，得n＝229
（2）病例数与对照数不等时的样本估计
设：
病例数∶对照数=1∶c，则需
（5.2）
式中P1的计算同公式（5.1），对照数=cn。
2. 1:
M配比病例对照研究样本估计
（5.3）
（5.4）
例如，欲研究再生障碍性贫血的危险因素，以1:
4配比进行病例对照研究，假设对照组某种危险因素暴露率为20.1%，OR=5，试问病例组与对照组各需多少例数？
（α＝0.05，β＝0.10，单侧检验）
本例α＝0.05（单侧检验），则Z0.05＝1.64；β＝0.10，则Z0.10＝1.28，r=4，OR=5，P0=0.201，则：
代入公式得：
即病例组需16例，对照组例数为64例。
六、数据分析
（一）描述性统计
（1）研究对象的一般特征：
包括病例与对照的来源、选择方法、病例诊断标准等。
频数匹配时应描述匹配因素的频数比例。
（2）均衡性检验：
比较病例组和对照组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组的可比性。
对统计学差异显著的因素，在分析时应考虑到它对其他因素可能会造成的影响。
（二）统计性推断
1.病例与对照不匹配的资料分析 这是病例对照研究资料分析的基本形式，此种资料可整理成如下四格表的形式（表5-4）。
表5-4病例对照研究资料整理表
暴露或特征
疾 病
合 计
病例
对照
有
a
b
a+b=n1
无
c
d
c+d=n0
合计
a+c=m1
b+d=m0
a+b+c+d=t
例如，为研究口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）的关系，有学者进行了一项病例对照研究，结果见下表（表5-5）：
表5-5 口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果
病例
对照
合计
服OC
未服OC
39
114
24
154
63
268
合计
153
178
331
（1）显著性检验
比较病例组与对照组的暴露比例有无统计学差异。
利用χ2（卡方）检验，检验病例组与对照组两组的暴露率有无统计学的显著差异。
χ2=（ad-bc）2 n／（a+b）（c+d）（a+c）（b+d）=7.70
χ20.01
（1）=6.63，本例χ2=7.70>6.63，则p<0.01
χ2检验结果为不能拒绝无效假设，即两组暴露率有统计学很显著差异，即口服避孕药与心肌梗死有统计学联系。
（2）关联强度的测量
由显著性检验的结果可以看出，口服避孕药与心肌梗死有统计学联系，此时可对其关联强度进行测量。
1）比值比：
病例对照研究中表示疾病与暴露之间联系强度的指标为比值比（oddsratio，又译比数比、优势比、交叉乘积比，简写OR）。
在病例对照研究中病例组的暴露比值为：
（5.5）
对照组的暴露比值
（5.6）
（5.7）
2）相对危险度（relativerisk）的本质为率比（rateratio）或危险比（riskratio），即暴露组与非暴露组发病率之比，或发病的概率之比。
但是病例对照研究不能计算发病率，所以病例对照研究中只能计算OR。
OR的含义与相对危险度相同，指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。
OR>1说明疾病的危险度因暴露而增加，暴露与疾病之间为“正”关联；OR<1说明疾病的危险度因暴露而减少，暴露与疾病之间为“负”关联。
计算暴露与疾病的联系强度OR：
OR=ad/bc=2.20
3）OR的可信区间（confidenceinterval，CI） 前面计算的OR值是关联程度的一个点估计值，即用一次研究（样本人群）所计算出来的一次OR值。
考虑到抽样误差，可按一定的概率（称为可信度）来估计总体OR的范围，即OR的可信区间，其上下限的值为可信限。
①Woolf自然对数转换法是建立在OR方差的基础上。
OR自然对数的方差为：
Var（lnOR）=1/a+1/b+1/c+1/d=0.0826
求上述值的反自然对数
exp（1.3218，0.2252）=3.75，1.25
即OR95%C.I.=1.25～3.75
②Miettnen氏卡方值法：
如估计99%CI，只需将上二式中的1.96换成2.58即可。
可信区间中不包括1.0，即可认为该OR值在0.05或0.01水平上有显著性。
2.分层资料分析
（1）分层资料的整理 分层资料进行分析时，一般整理为下表格式（表5-6）。
表5-6 病例对照研究分层资料整理表
暴露特征
i层的发病情
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