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综述

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文献综述

1.1前言

经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystems,transdermaltherapeuticsystems，简称TDDS，TTS）系指经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环达到有效的血药浓度，实现疾病的治疗或预防的一类制剂[1]。

“经皮给药”是一种古老的给药方式，公元前二世纪已见于我国医学典籍《内经·素问》中，宋代的《太平惠民和剂局方》已有可用于局部治疗或透皮吸收的膏药的出现。

由于科技的飞速进步，现代的“经皮给药”已经远远突破了传统的界限。

众所周知，在现代药剂研究领域中，控制给药和靶向给药是最激动人心和最富挑战性的课题。

“经皮给药”的进步，反映了控制给药和靶向给药技术在通过皮肤这一入口将药物输入靶器官（皮肤）或体循环的最新成就[2]。

自上世纪80年代始，国内外医药界对TDDS的研究和开发予以了特别的关注，该类制剂为一些长期性疾病和慢性疾病的治疗及预防创造了一种简单、方便和行之有效的给药方式,与常用普通剂型如口服片、胶囊或注射剂等比较,TDDS具有一系列优点[3.4]：

（1）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活,提高了治疗效果。

药物可长时间持续扩散进入血液循环，如血管扩张药硝酸甘油采用口服给药方式则有90%的药物被肝脏所破坏，故只能改用舌下给药的方式，而舌下用药的维持时间又很短，对于心绞痛的预防无论如何不能说是一种满意的剂型。

硝酸甘油的TDDS对此则有特殊价值，可以持续3-7天时间给药。

（2）维持恒定的血药浓度或药理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用。

一般剂型在一天多次用药产生的血药浓度峰谷波动性很难避免，即使是口服长效制剂，也不能排除胃肠道吸收部位的差异，在进入大肠段后药物的吸收显著减少，血药浓度必然下降；而TDDS利用相对固定的皮肤部位给药,在用药期间吸收速度和吸收总量不会出现明显变化。

因此，由血药浓度波动产生的毒副反应得以避免。

此外，一些药物的胃肠反应也可消除。

（3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。

胃肠给药的作用时间依赖于药物在胃肠转运的时间。

一般情况下，即使设计良好的口服缓释或控释制剂，维持有效作用的时间也不会超过24小时。

与之相比，TDDS每天1次的给药方式乃是最基本的要求，莨菪碱TDDS和可乐定TDDS分别是每天用药1次和每星期用药一次，方便了病人。

（4）患者可以自主用药，相对减少患者个体间差异和个体内差异。

在皮肤上用药是一种方便的给药方式，患者可以按医嘱自行用药，也可以随时中止用药。

由于避免了饮食、体位、睡眠、运动等因素的干扰，只要在TDDS所设计的皮肤部位用药，人体皮肤之间的差异远比人体胃肠道生理差异小得多。

1.2药物的透皮吸收原理

1.2.1皮肤的结构

皮肤从表面向内由表皮、真皮和皮下组织三部分组成[2]（图1-1），还有汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器。

表皮在形态学上可分为数层，最外层为角质层，其下层称为活性表皮，活性表皮层由透明层、粒层、棘层、基层组成。

表皮尤其是最外层的角质层是机体防止水分的蒸散及外来物质侵入的天然屏障，同时也成为限制物质内/外移动的主要障碍。

图1-1皮肤结构示意图

表皮内无血管，所以药物透入表皮层中不会产生吸收作用。

真皮层内有毛细血管、皮脂腺、神经及淋巴管，约为3-5mm厚；皮下脂肪组织内有血管及汗腺。

皮脂腺大多与毛发并存，开口于毛囊上部，汗腺导管贯穿真皮与表皮，开口于皮肤表面。

真皮及皮下组织对药物穿透的阻力小，药物进入真皮及皮下组织后易为血管及淋巴管所吸收。

1.2.2皮肤的壁垒作用

正常皮肤的表皮、真皮及皮下组织共同形成了一个完整的整体，对各种化学物质都有一定的屏障作用[2]。

而屏障部位主要在角质层，其次是皮肤表面的氢离子浓度对酸、碱等的缓冲能力。

角质层厚约10-15μm，其中角质细胞的胞浆、胞膜及细胞间隙的脂质分子都对化学物质有屏障作用。

细胞间隙的脂质分子在室温正常情况下相互交叉、重叠，呈两相平板状，一相为液相，另一相为结晶的双分子层。

这层结晶相的脂质双分子层是一个完整的致密半通透膜，形成了化学物质的主要屏障区，限制了药物透皮的传输，因此如何让药物能以一定的渗透速率经过这层致密的半通透膜，使透皮进入体内的药物保持在药理作用的浓度，成为经皮给药系统的最大挑战

图1-2角质层“砖墙”结构示意图

1.2.3药物通过皮肤的吸收过程

药物通过皮肤吸收主要有两种途径[5,6]，其一为透过表皮途径，其二为透过皮肤附属器即毛囊、皮脂腺及汗腺的途径。

药物通过表皮吸收的主要阻力来自角质层。

药物透过角质层又有两种可能的途径，一是穿过角质层细胞扩散，二是通过角质层细胞间的脂质扩散。

一般来说，对于极性分子主要的途径是穿过角质层细胞，对于脂溶性药物，通过富有类脂的细胞间途径则起着显著的作用。

一般地，药物通过皮肤附属器官吸收的速度快，但其有效表面积仅占整个皮肤的0.1%左右，所以在透皮吸收的初期，通过该途径的吸收占的份量大，但从整体的透皮吸收过程来说，其所起的作用则较小。

但对一些水溶性的大分子、离子型药物和多功能团极性化合物，由于较难通过角质层，则通过附属器是重要途径。

离子导入法促进药物的透皮吸收，就主要通过在电场作用下促进药物通过附属器途径的转运。

图1-3药物透过角质层的两种途径

1.3透皮吸收促进系统

由于皮肤传输壁垒的存在，美国Alza公司Shaw[7]提出了透皮给药系统药物理化性质的最适条件，见表1-1。

目前仍有大量满足了这些基本条件的药物要求考虑采用透皮给药却无法实现，因此人们又根据药物分子的大小和特性等，将要求透皮给药的药物分为如下几类，分别加以考虑：

对于小分子亲脂性药物，若剂量小时就可达到有效的治疗，可以不需要任何辅助的方法而直接通过皮肤渗透；但是，对于其它小分子药物例如亲水性且要求用量大的药物以及大分子药物，就必须再借助适当的辅助方法来改变皮肤的化学环境或物理性质破坏皮肤结构，从而促进药物的透皮渗透。

当前人们采用的辅助方法主要包括透皮促进剂、脂质体、超声波、微针、离子导入和电穿孔等技术。

其中，透皮促进剂的研究在有关经皮给药的文章中占了大约1/3，说明对安全、有效和作用强的透皮促进剂的寻找仍然是研究重点。

表1-1透皮给药系统选用药物的最适条件

理化性质

药理性质

分子量﹤1000

剂量小口服﹤20mg/d

注射﹤5mg/d

熔点﹤85℃

溶解度：

在矿油及水中都大于1mg/mL

半衰期短

分配系数：

正辛醇/水为1000/1左右

pH值：

饱和水溶液在5.0-9.0

治疗指数小

对皮肤无刺激和过敏反应

1.3.1透皮促进剂的应用

透皮促进剂（penetrationenhancers）是指所有能够增加药物透皮速率或增加药物透皮量的物质。

它们应能可逆地降低皮肤的屏障性能，而又不损害皮肤的其它功能。

皮肤渗透促进剂本身不具有药理作用，但能促进药物的透皮吸收，使药物渗透吸收量大幅度提高。

皮肤渗透促进剂要求具有稳定的理化性质，与制剂有效成分不产生配伍禁忌，具有无全身毒性，无刺激性，无臭无味等性能[2]。

目前被广泛接受的透皮促进剂作用机制是Barry提出的脂质－蛋白分配理论[8-11]。

Barry的脂质-蛋白分配理论（图1-4）认为药物总是通过角质层渗透的，通过皮肤附属器途径渗透可以忽略，而且角质层的渗透是限速过程。

因此透皮促进剂可能是

通过下述其中一种或几种方式来作用的。

（1）破坏高度民主有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质的流动；

（2）与角质层细胞内蛋白质作用；

（3）增加药物、共渗透促进剂（coenhancer）、共溶剂（cosolvent）分配进入角质层。

图1-4脂质-蛋白分配理论

透皮促进剂种类很多，根据其化学结构不同，可分为以下几类：

氮酮及其同系物、有机酸及其酯类、有机溶剂类、表面活性剂类、角质层保湿剂、中药透皮促进剂等。

典型的透皮促进剂见表1-2。

表1-2典型透皮促进剂及其结构式

1.3.1.1氮酮及其类似物

氮酮是由Nelson[17]研究开发公司开发的产品，问世十几年来应用越来越广，可以说是透皮促渗剂的一个典型代表。

该促进剂是一类N-烃基氮杂环酮类化合物，含有一个长烃链和一个极性很强的七元环内酰胺基，均是促渗作用所必需的基团。

这种结构使氮酮具有亲水和亲脂两性，它对于亲水性和亲脂性化合物均具有良好的促渗效果[2,12]。

对这两部分进行适当修改可得到一系列化合物，是筛选新促渗剂的一种方法。

一般认为[19]，这类化合物主要作用于细胞间脂质双分子层，使其致密性改变，增加脂质流动性（图1-5）。

图1-5Azone作用机制示意图

Azone的最佳促渗浓度为1%-10%[21]，再提高Azone的浓度，促渗作用增强甚微，甚至可能降低。

此外Azone的促渗作用发生较缓慢，滞留时间从2小时到10小时不等。

如果用Azone预先浸润皮肤则药物渗透滞留时间可缩短。

Azone的促渗作用也往往还受到药物载体的影响。

当Azone与凡士林合用时，凡士林能削弱其促渗作用，这可能是凡士林与Azone有较强的亲和性能，抑制了Azone对皮肤渗透[22]。

丙二醇与Azone合用，则产生更强的促进效果。

张鹏等研究了Azone与丙二醇作为联合促进剂对双香珍药膏贴片中冰片的促渗作用，可使透皮速度提高2.6倍[23]；孔令俐等研究了不同浓度的氮酮对小儿肺炎贴中梮子苷

的体外透皮促进作用，以及不同量的丙二醇对氮酮的协同作用，结果表明，2%氮酮与10%丙二醇联合应用的促进作用最强[24]。

丙二醇可促进Azone在角质层的转运和分配，当使用高浓度丙二醇时，细胞间脂质双分子层结构可能受到破坏，虽然渗透量增加，时滞缩短，但也可能出现皮肤损害。

Azone应用于皮肤后很少被机体吸收，一旦促渗作用产生，则维持时间较长，有的甚至在一次使用后促渗作用可延续5天之久。

有人[25]用14C标记Azone应用于人的前臂，监测5天内血尿和粪中的放射性，结果表明99%以上所用的剂量残留在皮肤上，尿中的排出小于1%。

吸收进入体内后Azone代谢成极性的代谢产物主要通过尿排泄，尿中放射性总量大于90%，而粪便中小于10%。

1.3.1.2脂肪酸类化合物

水杨酸、倍他米松、泼尼松、甘露醇、消炎痛、硝酸甘油等水溶性或水不溶性药物在脂肪酸类化合物存在下能提高皮肤渗透的速率。

脂肪酸促进药物渗透的机理[26]主要是作用于角质层细胞间类脂，使之发生结构变化，增加脂质流动性。

在细胞间类脂质双分子层的基本构成是神经酰胺游离脂肪酸、三甘酯和甾醇等。

这些物质的烷基大多是16个以上碳原子形成的饱和长链，这些长链结构形成双分子层的疏水层。

当油酸等插入脂质双分子层疏水结构时，由于油酸的不饱和疏水链的顺式结构，使脂质双分子层产生扭转效应，形成微细通道，减少扩散阻力，促进了药物分子的扩散速度。

虽长链、短链和具支链的饱和脂肪酸也都有类似的作用，但由于油酸的双链存在而形成不对称空间结构，更有效地影响了角质结构，作用比较持久[27-29]。

为了扩大油酸的促渗作用，合用其他透皮促进剂常常能收到很显著的效果。

例如马树人等[24]曾研究复合透皮促进剂对丹参酮的透皮作用，结果表明在丹参酮溶液中加入5.5%卡必醇和5%油酸时增渗倍数是最高的。

过多的卡必醇和油酸尽管可增加溶解丹参酮的能力，但是，同时也降低了丹参酮离开角质层向体内扩散的倾向，渗透速率反而下降。

Touitou[31]曾报道用油酸和卡必醇配伍可提高亲水性咖啡因的促渗作用。

因此说明卡必醇和油酸混合作为复合透皮促进剂对亲水性药物和亲脂性药物均有良好的透皮促渗作用。

1.3.1.3吡咯烷酮类衍生物

吡咯烷酮类衍生物具有较广泛的促渗作用，对极性、半极性和非极性化合物的透皮渗透均有一定效果。

它们在低浓度时选择性分配进入角质蛋白，高浓度时则影响角质层流动性并同时促进药物在角质层的分配。

Godwind等[32]合成了吡咯烷酮同系物和尿素同系物并观察其对氢化可的松经皮渗透的促进作用，结果尿素同系物的效果不够理想，而吡咯烷酮同系物的效果较为显著，其中以N-十二烷基-2-吡咯酮的促渗作用最好，其对氢化可的松的透皮量Q24比被动扩散增加380倍。

该类促进剂与Azone相似，具有用量低、毒性小、促进作用强等优点。

1.3.1.4溶剂类

溶剂类化合物包括二甲亚砜（DMSO）、丙二醇、硝酸甘油、乙醇等。

这类化合物使用浓度较高，这一点与上述其它类别有所区别。

采用各种溶剂处理皮肤，可以挤出角质层中的磷脂。

目前最有效的挤出剂是甲醇和氯仿的混合物，可以挤出除了角质细胞包膜共价连接的磷脂外的所有磷脂，致使皮肤的屏障作用大大降低。

乙醇也可以挤出部分磷脂，但它是一种比较温和的溶剂[33]。

当皮肤发觉其屏障作用被破坏时，它通过合成新的磷脂来取代那些被挤出的磷脂，从而使其得到恢复[34]。

Dias[35]等选取一系列链烷醇作为代表性溶剂采用ATR-FTIR和预先氘化的溶剂来检测溶剂对磷脂流动性和被挤出性的作用，发现n-己醇和辛醇减少细胞间磷脂的数量而n-癸醇却无此作用，且磷脂挤出的程度依赖于时间；与n-己醇和辛醇相比较，n-癸醇的溶剂摄入率更高，磷脂的无规性与溶剂的摄入率成正比。

二甲亚砜作用于皮肤后，它强烈的溶剂化作用增加了药物的透皮透过率。

目前，含二甲亚砜的透皮给药制剂较多，其促渗机理是其溶胀了角质层细胞，降低了角质层界面张力，长期使用二甲亚砜还存在不少问题，主要是使用浓度高，有时达6％，可致皮肤红肿，另外二甲亚砜气味恶臭，目前美国已禁止使用二甲亚

砜。

1.3.1.5表面活性剂

表面活性剂广泛的应用于各类剂型中，用做增溶剂、乳化剂、润湿剂、稳定剂等，它也是经皮给药制剂中的常见成分，表面活性剂能够在皮肤表面吸附，与皮肤作用而发挥促渗作用。

其促渗效果和对皮肤的毒性依下列顺序下降：

阴离子型>阳离子型>非离子型。

表面活性剂对生物膜的作用是复杂的，它可使药物的吸收速率和程度增加或降低。

高浓度的表面活性剂往往使药物通过生物膜的速率降低，低浓度时有可能促进药物通过生物膜的渗透。

表面活性剂的浓度超过临界胶团浓度时，药物进入胶团中，降低了药物的热力学活性，渗透速率降低。

低浓度的表面活性剂能干扰细胞膜的活性，增加药物的渗透速率.。

阴离子型的表面活性剂能使皮肤脱水并改变角质层的屏障功能，如月桂醇硫酸钠即能使角质层脂质排列无序化而可逆地改变类脂屏障，促进药物渗透[36]。

非离子型表面活性剂能乳化皮肤表面皮脂，改善药物在皮肤与基质中的分配，有利于渗透。

离子型表面活性剂能强烈地刺激

皮肤，并与角蛋白作用，损伤皮肤。

非离子型表面活性剂则毒性较弱，但促渗透作用也较弱。

1.3.1.6中药透皮促进剂

中药透皮促进剂具有起效快、效果好、副作用小等优点，常用的中药透皮促进剂包括单萜、倍半萜、精油、冰片、生物碱和内酯等。

张志平等[37]利用扫描电镜观察胎儿皮肤的起微结构变化，以探讨薄荷醇的透皮促渗机理，初步认为薄荷醇的促渗机理为：

作用于表皮角质层，加速角质层结构变化，破坏角化细胞间质，造成角质层裂解剥脱，促使表皮细胞间隙扩大，从而导致皮肤对外来药物的阻滞作用降低，有利于药物经表皮细胞间隙透皮扩散。

王晖等[38]研究了冰片、薄荷醇的促渗作用，结果表明冰片与薄荷醇均对双氯灭痛的透过量有显著的促进作用，与氮酮相比促渗作用较弱，但二者的滞后时间均比氮酮短。

试验结果表明，冰片可望作为透皮促进剂在某些透皮给药制剂中应用。

从中药黄连中提取的三种生物碱以及黄连的甲醇提取物能有效地促进5-氟尿嘧啶的透皮吸收，而且5-氟尿嘧啶的皮肤渗透的扩散系数是恒定的，这三种生物碱本身不能穿透皮肤，只吸收进入皮肤里，结果表明生物碱可增加极性物质在皮肤中的浓度，同表面活性剂一样增加皮肤的渗透性[39]。

1.3.1.7其它类

Williams等[40]研究环糊精（CD）对甲苯、5-FU、萜类的促渗作用时，发现环糊精对极性或脂溶性药物不但没有促透活性，反而使甲苯、萜类透过率下降，认为环糊精可用于职业暴露，减少人体皮肤对甲苯等有害物质的吸收。

Loftsson等[41]从一些海洋鱼类肝脏中提取的油类对氢化可的松和硝酸甘油具有促渗作用，其有效成分是一些不饱和脂肪酸。

15%蔗糖月桂酸酯凝胶[42]明显提高雌二醇的生物利用度。

1.3.2物理促渗方法

物理方法一般是通过外界电、波、光等因素使皮肤形成瞬时通道来实现促进药物吸收的目的。

1.3.2.1离子导入法

离子导入法是指在直流电的作用下，离子型药物从溶液中通过皮肤渗透进入组织，阴离子在阴极，阳离子在阳极进入皮肤[36]。

已经报道的小分子离子型药物或化合物有：

利多卡因、地塞米松、水杨酸、普奈洛尔、异博定、美托洛尔。

90年代，大分子多肽类药物促甲状腺素、胰岛素和血管加压素等的离子导入研究获得了成功。

1.3.2.2超声导入法

超声导入法是指药物分子在超声波的作用下，透过皮肤或进入软组织的过程。

高频超声波对药物的皮肤渗透增加了外来驱动力，同时可能伴随着对脂质双分子层的物理性破坏，从而促进药物的透皮吸收[37]。

低频超声波在皮肤上诱导出的孔洞将导致角质层微结构的物理性破坏，并与其所提供的外来驱动力共同作用，将增强药物的透皮渗透性。

1.3.2.3电致孔法

电致孔法[38]是采用瞬时的高电压脉冲电场在细胞膜等脂双层形成暂时的、可逆的亲水性孔道而增强细胞及组织膜的渗透性的方法。

它主要用于细胞生物学和生物工程研究，可以将大分子化合物如质体、DNA等导入细胞，实现细胞融合和基因转染等。

1.3.3前体药物给药

利用化学方法对具有生物活性的原药（母体药物）进行分子修饰，将其分子结构中活性部分转变成无活性的衍生物，使其在体内经酶或非酶等生物转化才具有疗效，这种原理也可应用于对皮肤透过性较低的药物的修饰，将它们制成适宜的前体药物，使其理化性质和透皮吸收性得到改善，从而促进药物透过角质层的转运，具有代表性的前体药物有5－氟脲嘧啶衍生物、左旋－8－甲基炔诺酮衍生物、萘啶酸衍生物、多肽前体药物、萘心安衍生物、乙基羟基二降孕二烯炔酮、吗啡衍生物等[39-41]。

1.3.4以改变药物物理特性为主的促透技术

该技术主要指近年发展起来的药剂学促透技术，即通过对药物分子或微粒进行包封从而改变药物的表面物理特性，便于药物透过皮肤，目前研究较多的包封技术主要有脂质体、传递体、环糊精及其衍生物等对药物进行包封的新技术，另外，还有最近发展的微孔技术、聚合物胶束、纳米囊及纳米粒等[42,43]。

1.4水凝胶的研究现状

外用制剂大部分应用于皮肤表面,用于保护皮肤、治疗皮肤各部位疾病和治疗某些系统性疾病。

我国古代应用于皮肤的制剂有粉、膏、酒、糊等。

现代的外用制剂有散剂、洗剂、酊剂、搽剂、涂膜剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂、透皮贴片和气雾剂等[52]。

凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液形的稠厚液体或半固体制剂。

凝胶剂有油性和水性之分。

水性凝胶剂基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆等构成[54]。

水性凝胶剂是近年来发展较快的剂型，因其具有美观、使用舒适、生物利用度高、稳定性好、不良反应少、不污染衣着等优点[16]。

水性凝胶具有由高分子物理交联形成的网络结构，网络中充满不能自由流动的溶剂，表现出弹性或粘弹性的半固体性质。

凝胶对温度等外界条件敏感，温度升高呈液体，冷至一定温度又会可逆的形成凝胶。

水凝胶具有优良的理化性质和生物学性质，具有溶胀性、脱水收缩性、触变性、透过性或粘合性，可控制药物释放，并具有生物粘附、生物相容和可生物降解等特性，目前已被用于控释、脉冲释放、触发式释放等新型给药系统的研制，在医药领域得到广泛的应用。

水性凝胶剂按使用部位的不同可分为皮肤外用凝胶、鼻用凝胶、眼用凝胶、阴道凝胶、直肠凝胶、口服凝胶等。

水凝胶作为透皮制剂基材有其独特的优势。

水凝胶的高含水量一方面可以提高皮肤的水化度，增大皮肤角质层的通透性从而提高药物的透皮速率；另一方面还可以大幅度提高水溶性药物的载药量，克服传统压敏胶载药量高时容易析出晶体的缺点。

另外，水凝胶还可以制成药物的过饱和水凝胶载体，从而显著提高药物的透皮速率，绝大多数水凝胶，尤其是由多糖及其衍生物制备的水凝胶，都显示出与皮肤的良好生物相容性，给予皮肤舒适的感觉，不易对皮肤产生过敏性反应[71]。

目前国内上市的水性凝胶主要有抗菌药、非甾体抗炎药、抗过敏药、抗病毒药、抗真菌药、局部用药及皮肤科常用药等。

郭宏等人[50]以卡波姆为基质研究了奥沙普秦凝胶剂的制备与质量控制，胡燕等人[56]研究了奥硝唑凝胶剂的制备，王芊等人[62]研究了丹参酮凝胶剂的制备。

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