雄黄饮片生产工艺验证方案.docx

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雄黄饮片生产工艺验证方案

雄黄饮片

生产工艺验证方案

药业集团有限公司

1、背景介绍

1.1产品信息

1.2背景

1.3风险分析

1.4目的

1.5范围

2、验证小组成员及职责

3、方法

3.1工艺验证与验证批释放

3.2稳定性研究

3.3工艺相关的清洁验证

3.4分析方法和放行标准

3.5结果记录和评估的方法

4、工艺介绍

4.1产品处方

4.2接触容器

4.3称量工具

4.4生产设备及设施

4.5工艺流程图

4.6关键工艺参数和关键工艺变量

5、工艺验证过程

5.1净制

5.2水飞

5.3晾干

5.4包装

6、中间产品稳定性试验

7、验证中偏差/变更处理

8、培训

1、背景介绍

1.1产品信息：

产品名称

雄黄

产品代码

YP00686

规格

极细粉

亚批次

包装

5g/袋

批量

12kg

批记录编号

本次验证工艺步骤

净制/水飞/晾干/分装/包装

1.2背景：

生产的雄黄饮片（雄黄粉）为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷（As2S2），经水飞制成的极细粉。

本次验证为中药饮片车间建成后，依据中国《药品生产质量管理规范》2010年版（第七章第一百三十八至第一百四十一条）、中药饮片附录（第七章第三十九条），对雄黄饮片生产进行的首次验证。

1.3风险评估

1.3.1按人、机、料、法、环进行分析：

本公司中药饮片车间修建已完成，生产设备购进，采用了国内较先进的设备；现文件系统已建立，对公司人员进行了相关管理规程及操作规程的培训并考核合格；物料供应商已经经过评估，所有物料从评估合格的供应商处购进，并按照GMP及物料贮藏要求进行贮存；对厂房设施、空气净化系统、工艺用水系统进行了全面验证，对车间主要生产设备进行了设计、安装、运行确认，现对雄黄饮片炮制工艺进行工艺验证，并同步对所使用设备进行性能确认和清洁验证。

所以可排除人、料、法、环四大因素对生产工艺的影响，重点对炮制过程工艺参数进行控制。

1.3.2雄黄饮片生产工艺操作风险分析

表一风险分析记录

序号

单元项目

存在的危险源

可能的危害

1

净制

XJC-6机械化挑选机组布料不均

影响挑选效果，有些杂质挑不出来

2

XJC-6机械化挑选机组运转速度过快

影响挑选效果，有些杂质挑不出来

3

水飞

每次装料重量

影响研磨效果及研磨效率

4

每次研磨时间、研磨次数

影响研磨效果

5

加水量

影响炮制后产品毒性

6

糊状液体加水后静置时间

影响粒度

7

合并后混悬液静置时间

影响收率

8

晾干

物料厚度

影响干燥速度

9

干燥时间

时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率

10

包装

包装装量控制

影响产品质量

11

封口质量控制

影响产品稳定性及外观

分析人：

分析日期：

表二风险评估表1

序号

单元项目

存在的危险源

可能的危害

严重性

严重系数

1

净制

XJC-6机械化挑选机组布料不均、

影响挑选效果，有些杂质挑不出来

微小

2

2

XJC-6机械化挑选机组运转速度过快

影响挑选效果，有些杂质挑不出来

中等

3

3

水飞

每次装料重量

影响研磨效果及研磨效率

严重

4

4

每次研磨时间、研磨次数

影响研磨效果

中等

3

5

加水量

影响炮制后产品毒性

严重

4

6

糊状液体加水后静置时间

影响粒度

严重

4

7

合并后混悬液静置时间

影响收率

中等

3

8

晾干

物料厚度

影响干燥速度

微小

2

9

干燥时间

时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率

中等

3

10

包装

包装装量控制

影响产品质量

中等

3

11

封口质量控制

影响产品稳定性及外观

中等

3

表3风险评估表2

序号

单元项目

存在的危险源

可能的危害

可能性

可能系数

1

净制

XJC-6机械化挑选机组布料不均、

影响挑选效果，有些杂质挑不出来

可能

2

2

XJC-6机械化挑选机组运转速度过快

影响挑选效果，有些杂质挑不出来

非常可能

3

3

水飞

每次装料重量

影响研磨效果及研磨效率

非常可能

3

4

每次研磨时间、研磨次数

影响研磨效果

非常可能

3

5

加水量

影响炮制后产品毒性

非常可能

3

6

糊状液体加水后静置时间

影响粒度

可能

2

7

合并后混悬液静置时间

影响收率

可能

2

8

晾干

物料厚度

影响干燥速度

非常可能

3

9

干燥时间

时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率

非常可能

3

10

包装

包装装量控制

影响产品质量

非常可能

3

11

封口质量控制

影响产品稳定性及外观

非常可能

3

表4风险评估表3

序号

单元项目

存在的危险源

可能的危害

可测性

可测系数

1

净制

XJC-6机械化挑选机组布料不均、

影响挑选效果，有些杂质挑不出来

日常不测

3

2

XJC-6机械化挑选机组运转速度过快

影响挑选效果，有些杂质挑不出来

日常不测

3

3

水飞

每次装料重量

影响研磨效果及研磨效率

称量控制

1

4

每次研磨时间、研磨次数

影响研磨效果

生产控制

1

5

加水量

影响炮制后产品毒性

称量控制

1

6

糊状液体加水后静置时间

影响粒度

日常不测

3

7

合并后混悬液静置时间

影响收率

日常不测

3

8

晾干

物料厚度

影响干燥速度

生产控制

1

9

干燥时间

时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率

中间产品检测

2

10

包装

包装装量控制

影响产品质量

中间产品

检测

2

11

封口质量控制

影响产品稳定性及外观

中间产品

检测

2

表5风险评估分析

序号

单元项目

存在的危险源

可能的危害

风险系数

备注

1

净制

XJC-6机械化挑选机组布料不均、

影响挑选效果，有些杂质挑不出来

12

低风险

2

XJC-6机械化挑选机组运转速度过快

影响挑选效果，有些杂质挑不出来

27

低风险

3

水飞

每次装料重量

影响研磨效果及研磨效率

12

低风险

4

每次研磨时间、研磨次数

影响研磨效果

9

低风险

5

加水量

影响炮制后产品毒性

12

低风险

6

糊状液体加水后静置时间

影响粒度

24

中等风险

7

合并后混悬液静置时间

影响收率

18

中等风险

8

晾干

物料厚度

影响干燥速度

6

低风险

9

干燥时间

时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率

18

中等风险

10

包装

包装装量控制

影响产品质量

18

中等风险

11

封口质量控制

影响产品稳定性及外观

18

中等风险

计算方法：

风险系数=严重系数×可能系数×可测系数

高风险为64～32，中等风险为31～16，低风险为15以下。

从上表可知，本次验证需对挑选机组运转速度、糊状液体加水后静置时间、合并后混悬液静止时间和干燥时间、包装装量和封口质量进行验证，其余不需验证。

1.4目的

确认所需验证的工艺能够有效并重复地生产出符合预定质量标准和注册要求的雄黄饮片，即用书面证据证明当运行操作正确的情况下，雄黄饮片生产工艺的工艺条件，能始终一致地生产出符合已确定标准的产品。

1.5范围

本方案适用雄黄饮片炮制工艺的前验证，依据本次验证的目的，在本次验证中要研究的工艺步骤如下：

序号

工艺步骤

简述

验证范围

1

净制

在XJC-6机械化挑选机组由人工挑拣，除去杂质。

□适用

□不适用

2

水飞

采用球磨机加水研磨，的方式进行水飞操作，得到雄黄极细粉。

□适用

□不适用

3

晾干

采用自然晾干的方式对水飞后的雄黄粉进行干燥操作。

□适用

□不适用

4

包装

将晾干后的中间产品包装成成品。

□适用

□不适用

2、验证小组成员及职责

部门

姓名

职责

技术研发部

■起草验证方案；

■负责验证数据的收集及数据分析；

■协调验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记录。

质量管理部

■负责对验证方案及过程进行审核；

■负责对产品的供应商资格进行确认；

■负责取样。

■负责验证方案的最终批准；

■负责对报告的审核，并总结。

中心检验室

■负责对样品进行检验；

■负责产品的稳定性试验。

生产部

■负责安排具有资格的操作人员开展生产及验证工作；

■负责设备的清洁、安装、生产等工作；

■负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题；

■协调完成验证报告。

■负责对验证方案进行审核；

■负责对生产人员的培训。

设备工程部

■负责对设备进行维护；

■必要时，对设备进行紧急调试，使设备满足各种突发情况。

■车间操作人员负责按照方案设计的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中完成。

■将检验结果填写在批记录或本方案设计的附件记录表中，在检验中产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。

■QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本方案设计的附件记录表中，在检验过程产生的任何打印记录附在相应的记录表中。

■QA负责验证现场执行的监控。

3、方法

3.1工艺验证与验证批释放

此次验证为饮片车间建成后首次进行的前验证。

计划生产3批，每批的理论产量为12kg。

本次验证中的物料及使用的入库序号见下表。

参考文件

合格供应商名单

物料名称

物料代码

投料批号

第一批

第二批

第三批

雄黄

Y006

因本次验证为首次验证，需进行连续三批成功的验证批次方可放行。

3.2稳定性研究

依据稳定性考察程序制定稳定性考察方案，结果仅用于公司内部质量控制。

本次验证对中间产品进行稳定性研究，通过相同的包装容器、相同的密闭方式、相同的储存条件进行稳定性试验，确认中间产品的储存期限。

3.3工艺验证相关的清洁验证

序号

清洁验证名称

验证方案编号

验证时间

1

XJC-6机械化挑选机组清洁验证

2

球磨机清洁验证

3

晾盘清洁验证

3.4分析方法和放行标准

方法/标准列表

质量标准

标准编号

检测指标

标准依据

检测方法验证文件

检测项目名称

验证文件编号

3.5结果记录与评估的方法

方案设计的记录单、批记录和检验记录的填写主要涉及内容为工艺参数和变量的记录、检验记录以及QC检验记录，所有记录的填写必须符合记录管理的相关要求。

并由专人负责收集整理批记录和QC检验结果。

将结果进行统计和科学分析，总结验证结论。

4、工艺介绍

4.1产品处方

4.1.1验证处方及批量

物料代码

物料名称

每批数量

称量工具

要求精度

Y006

雄黄

12kg

0.01kg

批量

12kg

4.1.2原辅料合格供应商清单

参考文件

合格供应商名单

物料名称

物料代码

生产商

供应商

雄黄

Y006

4.2接触容器

操作单元

接触容器

材质

净制

塑料袋

药用低密度聚乙烯

震动进料器

304不锈钢

传送带

食用级聚乙烯材料

出料口

304不锈钢

水飞

球磨缸、磨球

陶瓷

料桶

304不锈钢

晾干

晾盘

304不锈钢

分装

包装

4.3称量工具

操作单元

设备名称

设备代码

校验有效期

称量精度

净制

水飞

晾干

分装

包装

4.4生产设备及设施

根据生产雄黄饮片（雄黄粉）要求，列出在验证批次中使用的生产设备如下，用于生产雄黄饮片（雄黄粉）的主要生产设备需完成设计确认、安装确认及运行确认，性能确认采取与生产工艺验证同步进行验证。

验证文件

验证编号

有效期至

XJC-6机械化挑选机组设计、安装、运行确认

球磨机设计、安装、运行确认

与雄黄饮片（雄黄粉）相关的设施与公用设施均得到验证，可用于生产。

验证文件

验证编号

有效期至

饮片车间净化空调系统验证文件及报告

1m3/h纯化水系统验证文件及报告

4.5工艺流程图

表示D级洁净区

4.6关键工艺参数和关键工艺变量

操作单元

关键工艺参数与变量

监控内容

参数设定值/目标值（范围）

检测方法

净选

输送带速度

现场检查运转速度

5转/分钟

秒表检查

取样

检查挑选后杂质量

不超过2%

QC检查

水飞

核对衡器

核对台秤是否符合精度要求，是否在校验有效期内。

/

核查鉴定报告

投料人员操作

按工艺要求投料，称量要有复核。

/

QA监控

研磨时间、研磨次数

核对研磨时间

（20±1）分钟

钟表测量

糊状液体加水后静置时间

核对时间

6分钟

现场钟表测量

取样

检查混悬液中雄黄粒度

全部通过200目筛

QC检查

合并后混悬液静置时间

核对时间

8小时

钟表测量

晾干

晾盘装料厚度

检查装料厚度

1～1.5cm

现场检测

晾干时间

核对时间

24小时

钟表测量

取样

检查性状

符合中间产品检验标准

QC检验

检查水分

检查三氧化二砷

包装

分装精度

检查装量

4.7～5.3g

车间工人30分钟检查一次

封口质量

检查有无漏药

/

QA检查

5、工艺验证过程

5.1净制

工艺步骤

主要设备

批记录对应步骤

净制

XJC-6机械化挑选机组

雄黄饮片生产记录第**页

5.1.1目的和关键参数

证明通过净选，能将雄黄中药材中的杂质除去。

关键参数：

a、输送带运转速度

b、物料收率

5.1.2取样计划

生产开始后，由QC每隔10分钟从XJC-6机械化挑选机组下料口取样，每次取样30g，连续取样5次，照杂质检查法检查杂质含量。

5.1.3测试计划

称量需净选的物料重量、精选后的物料重量及挑选出杂质的重量，计算收率及物料平衡；

在传送带上用记号笔标记，用秒表测定标记通过同一位置的间隔时间，计算出传送带运转速度。

5.1.4可接受标准

运转速度与设定一致；

收率大于**%；

杂质含量不超过2.0%。

5.1.5结果记录

监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。

5.2水飞

工艺步骤

主要设备

批记录对应步骤

水飞

球磨机、不锈钢桶

雄黄饮片生产记录第**页

5.2.1目的和关键参数

证明雄黄中药材通过球磨机水飞能顺利制成极细粉。

关键参数：

a、加料量

b、加水量

c、大、中、小瓷球加入数

d、研磨时间、研磨次数

e、糊状液加水后静置时间

f、合并后混悬液静置时间

5.2.2取样计划

糊状液体加水后混匀，静置，每隔一分钟从上层混悬液的中部取样一次，每次100ml,检查能全部通过200目筛网的静置时间。

5.2.3测试计划

由QA监督检查加料量、加水量及大、中、小瓷球加入数，确保与工艺要求一致；

用钟表测试球磨机研磨时间，研磨时间与设定时间相差不超过1分钟；

合并后混悬液静置时，每小时观察一次上清液澄清度。

5.2.4可接受标准

混悬液全部能通过200目筛网；

混悬液上清液澄清。

5.2.5结果记录

监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。

5.3晾干

工艺步骤

主要设备

批记录对应步骤

晾干

晾盘

雄黄饮片生产记录第**页

5.3.1目的和关键参数

证明按照工艺要求操作，能将水飞后的雄黄粉晾干。

关键参数：

a、铺盘厚度

b、翻盘频率

c、晾干时间

5.3.2取样计划

于第18、20、22、24小时分别取样检查水分。

随机选取3个晾盘取样，从晾盘四角离边沿5cm出及晾盘中间位置各取5g样品，每个晾盘的5个样品混合后检查水分。

5.3.3可接受标准

水分不超过6.0%。

混悬液上清液澄清。

5.3.5结果记录

监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。

5.4包装

工艺步骤

主要设备

批记录对应步骤

包装

雄黄饮片生产记录第**页

5.3.1目的和关键参数

证明按照工艺要求操作，能将水飞后晾干的雄黄粉包装成合格的成品。

关键参数：

a、装量

b、封口质量

5.3.2取样计划

从分装开始每30分钟取样一次，每次去5袋，连续取5次，检查封口质量和装量

5.3.3可接受标准

封口平整、严密，无漏药现象。

装量在4.7g～5.3g范围。

5.3.5结果记录

监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。

6、中间产品稳定性试验

工艺步骤

主要设备

批记录对应步骤

晾干后中间产品贮藏

药用低密度聚乙烯塑料袋

雄黄饮片生产记录第**页

6.1目的和关键参数

通过对中间产品稳定性的考察，确定中间产品在车间中间站的最长存放时间。

6.2试验方案

准备4个样品，每个30g，采用和中间产品的封装方式（双层药用塑料袋中密闭包装），在温度25℃、相对湿度65%的条件下保存。

6.3取样计划

在0天、10天、20天、30天分别取一包样品。

6.4测试计划

水分应不超过6.0%，与第0天结果比较水分变化不超过0.5%。

5.3.5结果记录

将测试结果记录在报告中。

7、验证中偏差/变更处理

验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组并对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因，进行影响分析并提出解决方法。

所有偏差和变更得到有效处理后，并且经过质量部门批准，验证方可进入下一步骤。

原始的偏差处理单和变更处理单经过批准后必须附在验证报告中。

8、培训

验证方案批准后，对本次验证相关人员进行培训，该培训记录连同在验证中完成的其他相关培训记录一起附在最终的验证报告中。

9、修订记录

修订号

修订人

修订日期

修订依据

修订内容

备注