209 LYK200摇摆式颗粒机清洁验证方案.docx
《209 LYK200摇摆式颗粒机清洁验证方案.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《209 LYK200摇摆式颗粒机清洁验证方案.docx（48页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
209LYK200摇摆式颗粒机清洁验证方案
清洁验证文件
文件名称
LYK-200摇摆式颗粒机清洁验证
文件编号
TS-VD-QJ209-00
LYK-200摇摆式颗粒机
清洁验证方案
验证方案的起草：
日期：
验证方案的审核：
日期：
验证方案的审核：
日期：
验证方案的批准：
日期：
1.概述
LYK-200摇摆式颗粒机是口服固体制剂重要的制粒设备，需要用该设备进行生产的有对乙酰氨基酚片等产品。
为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后，设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准，防止出现交叉污染，特对清洗效果进行验证。
2.验证目的
通过验证试验提供数据，证明LYK-200摇摆式颗粒机按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。
3.职责
车间：
负责起草验证方案和报告，并负责本方案的实施；负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。
生产部：
负责验证方案和报告的审核。
质量部：
负责验证方案和报告的审核，以及对验证过程的监控和检验；负责对偏差作出处理意见。
验证总负责人：
负责方案、偏差和报告的最后批准。
4.培训
在本方案实施前，已对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录，培训记录见附表1。
5.风险评估
根据《设备确认操作规程》的要求，设备确认的范围应通过风险分析确定，本次确认的风险分析按照《药品生产质量失败模式与影响分析（FMEA）操作规程》进行，详见：
LYK-200摇摆式颗粒机清洁验证风险评估（编号：
FX-QA-QJYZ-2018-05）。
6.验证内容
6.1.参照检测对象的选择
该设备日常生产产品一览表
产品参数
产品名称
每批重量
每批数量
主药成分
水中溶解性
NOEL（mg/60kg体重）
主药检测方法
硫酸软骨素钠片
720Kg
288万片
硫酸软骨素钠
易溶
＞0.3
高效液相色谱法
磷酸苯丙哌林片
645.3Kg
189.4万片
磷酸苯丙哌林
易溶
33
高效液相色谱法
复方氨酚烷胺胶囊
397.3Kg
100万粒
对乙酰氨基酚
微溶
5.91
滴定法
盐酸金刚烷胺
易溶
1.5
滴定法
胃膜素胶囊
600Kg
150万粒
胃膜素
易溶
-
滴定法
氨咖黄敏胶囊
480Kg
120万粒
对乙酰氨基酚
微溶
5.91
滴定法
咖啡因
易溶
4.2
滴定法
人工牛黄甲硝唑胶囊
492Kg
120万粒
甲硝唑
微溶
3
紫外-可见分光光度法
胆红素
微溶
-
高效液相色谱法
对乙酰氨基酚片
492Kg
72万片
对乙酰氨基酚
微溶
5.91
紫外-可见分光光度法
蹄甲多肽片
1050Kg
200万片
蹄甲多肽
易溶
-
滴定法
本验证方案以日常生产量大，产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。
根据上表分析，故选对氨咖黄敏胶囊作为本次确认参照对象。
6.2.清洗方法
6.2.1.生产结束后岗位操作者取下设备状态标识，切断电源对设备进行清洁。
6.2.2.按照设备操作规程拆下棘轮、棘爪、棘爪轴、筛网、滚筒，移至工器具清洗室放进清洁桶内用75%乙醇浸泡10分钟，用洁净擦布擦去残留物，再用纯化水冲洗，纯化水冲洗量为2L，达到洁净、光滑、无异物、异味。
控干后用消毒剂喷洒灭菌，置于工器具存放室干燥灭菌。
6.2.3.用纯化水润湿的洁净擦布将设备内外表面擦拭两次至目测表面无生产遗留物痕迹，再用洁净擦布沾消毒剂擦拭机器内外表面两次进行消毒。
6.2.4.电器部分用干洁净擦布擦拭干净。
6.2.5.每次进行清洁完后，务必进行登记。
6.2.6.设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水（如需要使用清洁剂，则按清洁剂的配制方法配制）清洗至洗出液无色或无泡沫，存放于洁具存放间。
6.2.7.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。
6.3.最终淋洗水法验证：
6.3.1.取样：
用洁净的取样瓶从设备出料口取最后清洗水500ml，用于外观及pH值检测。
6.3.2.可接受限度标准
6.3.2.1.外观检查：
最终淋洗水无可见异物与不溶性微粒。
6.3.2.2.pH值：
最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1。
6.3.3.检测方法
6.3.3.1.外观检查：
在光亮处取最终淋洗水用目视法检查；
6.3.3.2.pH值对比检查：
取最终淋洗水与未清洁用过的饮用水，按《中国药典》2015版四部通则pH值检查法进行检测，将两者检测结果进行对比分析。
6.4.表面擦拭法验证
6.4.1.可接受限度标准
6.4.1.1.外观检查：
用干净的白色绸布搽试设备的内表面，应无污迹及可见残留物。
6.4.1.2.残留物限度标准：
根据食品法规的习惯要求，污染不超过10ppm（即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg），按下列公式计算：
10ppm=10μg/g≌10mg/Kg
表面残留物限度L（mg/棉签）=10×下批产品每批批量（Kg）/共用设备直接接触药品内表面积（cm2）：
残留浓度总表面积S计算：
CH-200型槽型混合机与药品直接接触的部位主要是料斗，形状类四方形。
CH-200型槽型混合机内表面积S1：
料斗前后壁长L180cm；料斗宽B152cm；料斗高H168cm
S1=2（L1B1+B1H1+L1H1）
=2×（80×52+52×65+80×65）
=25480cm2
SH-1500型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室为上、下为空的圆柱形，料口为下部为空的为圆台形。
SH-1500型双锥混合机内表面积S2：
料口上半径r2100cm、下半径R217.5cm、母线L298.1cm、混合室半径A2100m、高度H2100cm
SH-1500型双锥混合机内表面积S2=上、下料口表面积+混合室表面积
S2=2【π（r2+R2）L2+πR22】+2πA2H2
=2×【3.14×（100+17.5）×98.1+3.14×17.52】+2×3.14×100×100
=137111.2cm2
WF-40B万能粉碎机与药品直接接触的部位主要是料斗和粉碎仓，料斗为上部为空的类三角锥形，粉碎仓为圆柱形，粉碎机转子为圆盘形。
WF-40B万能粉碎机内表面积S3：
正三角锥形边长为L345cm，高为H319cm；粉碎仓圆柱形半径r325cm，高h3=7cm；粉碎机转子圆盘直径为R327cm
WF-40B万能粉碎机内表面积S3=料斗内表面积+粉碎仓内表面积+圆盘内表面积
S3=4×（L3×H3÷2）+（2πr32+2πr3h3）+2πR32
=4×（45×19÷2）+（2×3.14×252+2×3.14×25×7）+2×3.14×13.52
=7878.5cm2
LYK-200摇摆式颗粒机与药品直接接触的部位主要是料斗与下料通道，料斗形状为上、下为空的梯形体，下料通道为上、下为空长方体，
LYK-200摇摆式颗粒机内表面积S4：
料斗梯形体上底边长L445cm，宽B423cm；下底边长：
l4=36cm，b4=15cm；高H4=26.7cm；下料通道底边长a4=36cm，宽b4=15cm，高h4=36cm
LYK-200摇摆式颗粒机其内表面积S4=料斗表面积+下料通道表面积。
S4=-（L4×B4+a4×b4）+2×（a4×h4+b4×H4）
=-（45×23+36×15）+2×（36×36+15×36）
=25392.8cm2
YK-160摇摆式制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗，料斗形状为上部为空的长方体。
YK-160摇摆式制粒机内表面积S5：
料斗长L543.5cm、宽B540.7cm、高H534cm。
YK-160摇摆式制粒机内表面积S5=料斗内表面。
S5=2×H5×（L5+B5）+L5B5
=2×34×（43.5+40.7）+43.5×40.7
=7496cm2
SH-5000型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室为上、下为空的圆柱形，料口为下部为空的为圆台形。
SH-5000型双锥混合机内表面积S6：
料口上半径r6200cm、下半径R6125cm、母线L691.8cm、混合室半径A6900cm、高度H6200cm
SH-5000型双锥混合机内表面积S6=上、下料口表面积+混合室表面积
S6=2【π（r6+R6）L6+πR62】+2πA6H6
=2×【3.14×（200+125）×91.8+3.14×1252】+2×3.14×900×200
=1415888.8cm2
FL-200型沸腾制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗及沸腾室，沸腾室为底部为空的类圆柱体，料斗为上部为空的圆台形。
FL-200型沸腾制粒机内表面积S7：
料斗上半径r770.5cm、料斗下半径R750cm、圆台母线L772.9cm、沸腾室半径A780cm、沸腾室高H7150cm
FL-200型沸腾制粒机内表面积S11=沸腾室表面积+料斗表面积
S7=2πA7H7+π（r7+R7）L7+πR72
=2×3.14×80×150+3.14×（70.5+50）×72.9+3.14×502
=110523.2cm2
QB-1000荸荠包衣机与药品直接接触的部位主要是锅体，锅体为上部为空的类圆台形。
QB-1000荸荠包衣机内表面积S8：
上半径r854cm、下半径R836cm、母线L880cm
QB-1000荸荠包衣机内表面积S8=锅体表面积
S8=π（r8+R8）L8+πR82
=3.14×（54+36）×80+3.14×362
=26677.4cm2
NJP2000全自动胶囊填充机与药品直接接触的部位主要是料斗和计量盘，料斗由一个大圆柱体、圆台和一个小圆柱体组成混合体，计量盘为上部为空的圆柱体。
NJP2000全自动胶囊填充机内表面积S9：
大圆柱体圆半径r914cm、高度h933cm、圆台上半径R914cm、圆台下半径A92.5cm、圆台母线L924cm、小圆柱体半径B92.5cm、小圆柱体高度H915.5cm、计量盘半径C916.5cm、高度D97cm。
NJP2000全自动胶囊填充机内表面积S9=药斗表面积+计量盘表面积
S9=2πr9h9+π（R9+A9）L9+2πB9H9+2πC9D9+πC92
=2×3.14×14×33+3.14×（14+2.5）×24+2×3.14×2.5×15.5+2×3.14×16.5×7+3.14×16.52
=5968.4cm2
根据表面残留物限度计算公式，选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量，由公式计算可得：
=10×397.3×=0.507mg/25cm2
即最大允许残留量为：
0.507mg/25cm2。
6.4.1.3.微生物取样可接受标准：
＜50CFU/25cm2。
6.4.2.化学残留取样方法回收试验
6.4.2.1.样品的涂布
取一块洁净、平整光洁的不锈钢板；用钢锥划出100mm×100mm的区域；配制浓度为10mg/ml的对乙酰氨基酚对照品溶液，精密量取1mL对照品溶液尽量均匀地滴在100mm×100mm的区域内，自然干燥。
同法涂布6块。
6.4.2.2.取样方法：
将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面；翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。
（如下图）。
擦拭完后，用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中，盖上瓶塞，备用。
6.4.2.3.检测方法：
a.色谱条件与系统适应性试验：
用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠8.95g，磷酸二氢钠3.9g，加水溶解至1000ml，加10%四丁基氢氧化钠溶液12ml）-甲醇（90：
10）为流动相。
检测波长为245nm；柱温40℃，理论板数按对乙酰氨基酚峰计算不低于2000。
b.对照品溶液的制备：
取对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，加溶剂［甲醇-水（4:
6）］溶液制成每1ml含20μg的溶液，即得。
c.供试品溶液的制备：
向装棉签头的锥形瓶中精密加入10ml甲醇-水（4:
6），振摇，使溶解，作为供试品溶液。
d.测定法：
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，计算回收率和回收率的RSD。
回收率=测得量/涂布量*100%。
6.4.2.4.可接受标准：
回收率应大于70%，相对标准偏差应不大于20%。
6.4.2.5.计算：
回收率=测得量/涂布量*100%
相对标准偏差（RSD）=标准偏差（SD）/计算结果的算术平均值*100%
6.4.2.6.回收取样法检测结果
板号
涂布量（µg）
测得量（µg）
回收率（%）
平均回收率（%）
回收率RSD（%）
1
2
3
4
5
6
小结：
执行人：
日期：
复核人：
日期：
6.4.3.微生物棉签擦拭取样方法回收试验
6.4.3.1.菌液的制备
6.4.3.1.1.金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌菌液的制备
接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体培养基中，30～35℃培养18～24小时。
取上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU工作菌液。
6.4.3.1.2.白色念珠菌菌液的制备
接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中，20～25℃培养2～3天。
取上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU的工作菌液。
6.4.3.1.3.黑曲霉菌液的制备
接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上，20℃～25℃培养5～7天，加入3～5ml含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液将孢子洗脱。
用含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU的工作菌液。
6.4.3.2.试验操作过程
6.4.3.2.1.染菌不锈钢载片制备
6.4.3.2.2.载片脱脂：
处理载片放在含肥皂的水中煮沸30min，以纯化水洗净，再用纯化水煮沸10min；最后用注射用水漂洗至pH中性晾干备用。
6.4.3.2.3.菌液滴染
将经灭菌的载片（50mm×50mm）平铺于无菌平皿内，滴加金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉含菌量为50～100CFU的菌液0.1ml，并均匀涂布于整个载体表面。
滴染菌液后，载片置超净工作台晾干后备用。
每种菌平行制备两个染菌不锈钢载片。
6.4.3.2.4.染菌玻璃载片制备
因培养皿的材质为玻璃，故用培养皿代替玻璃载片进行染菌试验。
进行菌液滴染前，用记号笔在培养皿菌液滴染面的背面画出染菌面积（50mm×50mm），标注清晰。
菌液滴染操作同“6.4.3.2.3”。
6.4.3.2.5.擦拭取样：
取无菌医用棉签2支，用0.9％无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。
将其中1支棉签头按在染菌载片上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
另取1支棉签再进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直。
擦拭完后，用无菌手术剪刀把棉签的头部（棉花部位）剪断，投入装有50ml0.9％无菌氯化钠溶液的锥形瓶中，密闭。
6.4.3.2.6.检验操作：
将装有样品的锥形瓶反复振摇，使棉签上的微生物释放到溶液中。
照薄膜过滤法进行过滤，取出滤膜，菌面朝上，贴于胰酪大豆胨琼脂培养基上。
6.4.3.2.7.菌液计数：
取适宜稀释的菌液0.1ml（约50～100CFU）分别注入平皿中，立即倾入冷却至45℃左右的胰酪大豆胨琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，测定所涂布的试验菌数。
6.4.3.2.8.阴性对照：
将无菌医用棉签用0.9％无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。
将棉签头按在已灭菌的载片上（未染菌的载片）擦拭取样，操作同上。
平行制备两份样品。
6.4.3.2.9.培养及计数：
检验结束后，将需氧菌平皿倒置于30～35ºC培养箱培养3天计数。
6.4.3.2.10.可接受标准：
应进行3次独立的平行试验；阴性对照均应无菌生长，每种、每次擦拭回收菌落数回收率应大于70%。
6.4.3.2.11.计算
回收率%=擦拭回收菌落数／试验菌涂布菌落数×100%
6.4.3.2.12.检验结果
第一次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率（%）
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率（%）
第二次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率（%）
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率（%）
第三次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率（%）
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率（%）
小结：
执行人：
日期：
复核人：
日期：
6.4.4.取样方法及检测
6.4.4.1.取样点的确定：
根据设备的结构，需选择最难清洗部位代表设备清洁验证取样点。
根据生产经验，我们选择最难清洗部位为料斗底部、粉碎机转子、刮料器处。
选择依据是料斗底部、粉碎机转子与物料接触时间较长，易堆积物料而不易清洗。
刮料器处易粘附物料而不易冲洗干净。
6.4.4.2.微生物验证取样（采用棉签擦拭法取样）及检测：
微生物验证取样应在化学验证前取样，在确定的取样点不同部位取样。
在取样前，先将无菌棉签头用0.9%无菌氯化钠溶液浸湿。
取样时，握住棉签柄，以30°角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的无菌模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入50ml的0.9%无菌氯化钠液溶液中，充分振摇，作为供试品，按照薄膜过滤法进行检验。
6.4.4.3.化学验证取样（采用棉签擦拭法取样）及检测：
在确定的取样点取样。
在取样前先将洁净的棉签头用甲醇浸湿，取样时，握住棉签柄，以30°角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入70%乙醇中，充分振摇，作为供试品，按“6.4.2.3”测试方法进行检测。
6.5.设备清洁验证取样点确定表
设备名称
摇摆式制粒机
设备编号
SBAYB01
设备型号
LYK-200
设备位置
口服固体制剂车间制粒室
取样点编号
取样方法
检验目的
取样点位置
1
最终淋洗水
外观、pH值
出料口
2
棉签擦拭
表面残留物
料斗前后壁
3
棉签擦拭
表面残留物
料斗侧壁
4
棉签擦拭
表面残留物
刮料器处
5
棉签擦拭
微生物限度
料斗前后壁
6
棉签擦拭
微生物限度
料斗侧壁
7
棉签擦拭
微生物限度
刮料器处
6.6.验证重现性：
该验证连续进行3次。
6.7.检测结果记录：
设备清洁验证检测结果记录
（一）
清洁时间：
年月日产品名称：
产品批号：
设备名称
摇摆式制粒机
设备编号
SBAYB01
设备型号
LYK-200
设备位置
口服固体制剂车间制粒室
检测项目
外观检查
表面残留物/pH值检测结果
微生物限度检测结果
可接受标准
淋洗水
应无可见异物与不溶性微粒
最终淋洗水与未清洁用过的纯化水pH值相差范围应保证在±1
--
擦拭
应无污迹及可见残留物
＜0.507mg/25cm2
＜50CFU/25cm2
1
淋洗水pH：
纯化水pH：
--
2
--
3
--
4
--
5
--
--
6
--
--
7
--
--
结果评价
设备清洁验证检测结果记录
（二）
清洁时间：
年月日产品名称：
产品批号：
设备名称
摇摆式制粒机
设备编号
SBAYB01
设备型号
LYK-200
设备位置
口服固体制剂车间制粒室
检测项目
外观检查
表面残留物/pH值检测结果
微生物限度检测结果
可接受标准
淋洗水
应无可见异物与不溶性微粒
最终淋洗水与未清洁用过的纯化水pH值相差范围应保证在±1
--
擦拭
应无污迹及可见残留物
＜0.507mg/25cm2
＜50CFU/25cm2
1
淋洗水pH：
纯化水pH：
--
2
--
3
--
4
--
5
--
--
6
--
--
7
--
--
结果评价
设备清洁验证检测结果记录（三）
清洁时间：
年月日产品名称：
产品批号：
设备名称
摇摆式制粒机
设备编号
SBAYB01
设备型号
LYK-200
设备位置
口服固体制剂车间制粒室
检测项目
外观检查
表面残留物/pH值检测结果
微生物限度
升级会员 