药物合成反应技术与方法教案.docx
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药物合成反应技术与方法教案
20～20学年第一学期
药物合成反应技术与方法课程
教案
课程编号：
课程类型：
必修课
总学时/周学时：
72/4
开课时间：
20年8月28日至20年1月13日
使用教材：
药物合成反应技术与方法，李丽娟等，化学工业出版社，2005.07
授课对象：
专业：
年级：
专业：
年级：
专业：
年级：
授课教师：
姓名：
职称：
教务处制
教学日历（学期授课计划）
周次
起讫时间
课次
日/月
节次
学时
内容纲要（章、节）
第1周
8月27日至
9月1日
1
28/8
3～4
2
第一章概论
第1周
8月27日至
9月1日
2
30/8
3～4
2
第二章卤化反应
第一节不饱和烃的卤加成反应
第2周
9月3日至
9月9日
3
4/9
3～4
2
第二章卤化反应
第二节卤取代反应
第2周
9月3日至
9月9日
4
6/9
3～4
2
第二章卤化反应
第三节卤置换反应
第3周
9月10日至
9月16日
5
11/9
3～4
2
第三章烃化反应
第一节氧原子上的烃化反应
第3周
9月10日至
9月16日
6
13/9
3～4
2
第三章烃化反应
第二节氮原子上的烃化反应
第4周
9月17日至
9月23日
7
18/9
3～4
2
第三章烃化反应
第三节碳原子上的烃化反应
第4周
9月17日至
9月23日
8
20/9
3～4
2
第三章烃化反应
第四节相转移技术在药物合成中的应用
第5周
9月24日至
10月1日
9
25/9
3～4
2
第四章酰化反应
第一节氧原子上的酰化反应
第5周
9月24日至
10月1日
10
27/9
3～4
2
第四章酰化反应
第二节氮原子上的酰化反应
第6周
10月8日至
10月14日
11
9/10
3～4
2
第四章酰化反应
第三节碳原子上的酰化反应
第6周
10月8日至
10月14日
12
11/10
3～4
2
第五章缩合反应
第一节醛酮化合物之间的缩合
第7周
10月15日至10月21日
13
16/10
3～4
2
第五章缩合反应
第二节醛、酮与羧酸及其衍生物之间的缩合
第7周
10月15日至10月21日
14
18/10
3～4
2
第五章缩合反应
第三节酯缩合反应
第8周
10月22日至10月28日
15
23/10
3～4
2
第五章缩合反应
第四节其它类型的综合反应及其在药物合成中的应用
第8周
10月22日至10月28日
16
25/10
3～4
2
第六章氧化反应
第一节烃类的氧化
第9周
10月29日至
11月4日
17
30/10
3～4
2
第六章氧化反应
第二节醇类的氧化
第9周
10月29日至
11月4日
18
1/11
3～4
2
第六章氧化反应
第三节醛、酮的氧化
第10周
11月5日至
11月11日
19
6/11
3～4
2
第六章氧化反应
第四节含烯键化合物的氧化
第10周
11月5日至
11月11日
20
8/11
3～4
2
第六章氧化反应
第五节芳烃的氧化反应
第六节脱氢反应
第11周
11月12日至
11月18日
21
13/11
3～4
2
第七章还原反应
第一节不饱和烃类的还原
第11周
11月12日至
11月18日
22
15/11
3～4
2
第七章还原反应
第二节醛、酮的还原
第12周
11月19日至
11月25日
23
20/11
3～4
2
第七章还原反应
第三节羧酸及其衍生物的还原
第12周
11月19日至
11月25日
24
22/11
3～4
2
第七章还原反应
第四节含氮化合物的还原
第五节氢解反应
第13周
11月26日至
12月2日
25
27/11
3～4
2
第八章重排反应
第一节从碳原子到碳原子的重排
第13周
11月26日至
12月2日
26
29/11
3～4
2
第八章重排反应
第二节从碳原子到杂原子的重排
第14周
12月3日至
12月9日
27
4/12
3～4
2
第八章重排反应
第三节从杂原子到碳原子的重排
第14周
12月3日至
12月9日
28
6/12
3～4
2
第九章基团保护在药物合成中的应用
第一节醇酚羟基的保护
第15周
12月10日至
12月16日
29
11/12
3～4
2
第九章基团保护在药物合成中的应用
第二节氨基的保护
第15周
12月10日至
12月16日
30
13/12
3～4
2
第九章基团保护在药物合成中的应用
第三节羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护
第16周
12月17日至
12月23日
31
18/12
3～4
2
第九章基团保护在药物合成中的应用
第四节醛酮羰基的保护
第16周
12月17日至
12月23日
32
20/12
3～4
2
第十章元素有机化合物在药物合成中的应用
第一节有机金属化合物
第17周
12月24日至
12月30日
33
25/12
3～4
2
第十章元素有机化合物在药物合成中的应用
第二节有机非金属化合物
第17周
12月24日至
12月30日
34
27/12
3～4
2
习题课辅导
第18周
1月7日至
1月13日
35
8/1
3～4
2
复习课
第18周
1月7日至
1月13日
36
10/1
3～4
2
答疑
**大学课程教案
课程
类型
必修
公共基础课（）；专业基础课（）；专业课（）
考核
方式
考试（√）；
考查（）
选修
限选课（）；任选课（）
章节名称
第一章概论
教学目的
1、知识目标：
了解药物合成反应的主要特点及分类、试剂的分类、药物合成的趋势与新技术以及学习这门课程的重要意义。
2、能力目标：
培养学生的理解力、分析力、推理判断力及解决问题的能力。
3、德育目标：
培养学生积极的学习态度、严谨的科学作风和服务于医药行业的奉献精神。
教学
重点
难点
重点：
药物合成反应的主要特点、药物合成反应的分类与试剂的分类。
难点：
药物合成反应的主要特点。
教学方法
和手段
教学方法：
将对比法、问答法、讨论法。
教学手段：
课堂讲授。
教学过程
一、组织教学：
（需时5分钟）
二、导入新课：
（需时5分钟）
联系实际阐明药物是人们防病治病、保护健康必不可少的重要物质，也是一种特殊的商品。
化学药物是临床用药的主力军，而有机合成药物是化学药物的主体。
本课程主要学习药物合成中常用的有机合成反应及所采取的技术与方法。
三、讲授新课：
（需时75分钟）
（一）本课程的学习内容及学习方法
（二）药物合成反应的主要特点
1、具有较高的选择性；
（1）化学选择性
（2）区域选择性（3）立体选择性
2、导向基的应用广泛
（1）活化导向基
（2）钝化导向基（3）阻断基（4）保护基
3、所用原料、试剂种类多
（三）药物合成反应的分类与试剂的分类
1、药物合成反应的分类
药物合成是有机合成的一人重要应用分支。
一种原料或中间体转变成另一种中间体或药物，必须一种或一系列化学反应来实现，每种化学反应改期属于某一化学反应类型，此种反应称作药物合成单元反应，简称药物合成反应。
分为：
（1）按新键的形成分类；
（2）按反应机理分类；
（3）按官能团的演变规律分类。
2、反应试剂分类
通常将化学活性相对较高、相对分子质量较小、在反应过程中起主导作用的那种反应物称为试剂，而另一种则被称为作用物。
（1）亲电试剂：
在反应过程中，具有较高活性，能从作用物得到电子而形成共价键的试剂。
常见的亲电试剂有三类：
正离子（H+、C+、Br+、I+、NO+2），
可接收孤对电子的分子（如Lewis酸），
羰基碳原子等。
（2）亲核试剂：
在反应过程中，提供电子与作用物形成共价键的试剂称为订核试剂。
常见的亲核试剂有三类：
负离子（Cl－、OH－、RO－、NH2－），
具有孤对电子的分子，
具有电子的烯键、芳烃等。
（3）自由基试剂：
由共价键均裂所产生的带有独电子的中性基团称为自由基。
常用的自由基引发剂有过氧化物、偶氮化合物等；高温、光照等条件也可引发自由基反应。
（四）药物合成的发展趋势与新技术
四、归纳总结（需时3分钟）
今天的讲课内容包括本课程的学习内容及学习方法、药物合成反应的主要特点、药物合成反应的分类与试剂的分类、药物合成的发展趋势与新技术，其中药物合成反应的主要特点、药物合成反应的分类与试剂的分类是本节学习的重点，药物合成反应的主要特点是难点，只有认识清楚，认识明白才能用整体观、用辩证唯物主义的思想去分析问题、解决问题。
五、布置作业（需时2分钟）
作业题
和思考
题布置
1、熟记本节所学反应式。
2、查资料写一篇500字左右的短文，掌握药物合成领域的新技术及发展动态。
参考资料
《有机化学》，张永忠、叶非编，黑龙江教育出版社
《药物合成反应》（第二版），闻韧主编，化学工业出版社
要求自
学内容
1、自学阅读材料《原子经济性反应》。
2、回答课后习题。
双语内容
教学后记
（经验教训、学生反映、改进意见）
教研室主任审查签字
（第1周2次课）
课程
类型
必修
公共基础课（）；专业基础课（）；专业课（）
考核
方式
考试（√）；
考查（）
选修
限选课（）；任选课（）
章节名称
第二章卤化反应
第一节不饱和烃的卤加成反应
教学目的
1、知识目标：
一是了解卤化反应的定义、反应机理及其在药物合成中的重要性；
二是掌握不饱和烃卤加成反应的立体化学及常用的卤化剂。
2、能力目标：
培养学生的理解力、分析力、推理判断力及解决问题的能力。
3、德育目标：
培养学生积极的学习态度、严谨的科学作风和服务于医药行业的奉献精神。
教学
重点
难点
重点：
卤素、次卤酸（酯）、N－卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯烃加成的机理、反应规律及产物特点。
难点：
该类反应的操作技术与方法。
教学方法
和手段
教学方法：
启发式、对比法、问答法、背景导入法及讨论法。
教学手段：
课堂讲授。
教学过程
一、巩固复习（需时5分钟）
复习巩固药物合成反应的主要特点、药物合成反应的分类与试剂的分类、药物合成的发展趋势与新技术，复习检查学生对旧知识的掌握情况；查缺补漏；为新课奠定基础。
二、导入新课（需时5分钟）
许多药物含有卤素，还有许多药物如：
消炎镇痛药（苄达明）、抗疟药（乙胺嘧啶）、抗肿瘤药（消卡芥）等等的中间体都是由含Cl有机物合成的，另有一些药物在合成过程中需用卤素原子做保护基、阻断基，因此卤化反应在药物合成中应用十分广泛。
我们这节课讲卤化反应－不饱和烃的加成反应。
三、讲授新课：
（需时75分钟）
（一）卤化反应
1、定义
2、卤化反应的目的
3、卤化反应的类型
4、卤化反应的机理
5、卤化反应的卤化剂
（二）不饱和烃的卤加成反应
1、烯烃与卤素的加成
（1）反应机理；
（2）产物构型；（3）主要影响因素
2、烯烃与次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的加成
（1）次卤酸及酯为卤化剂
反应机理与卤素加成反应相同，定位规律符合马氏规则。
（2）N－卤代酰胺为卤化剂
3、烯烃与卤化氢的加成
（1）卤化氢对烯烃的加成
（2）卤化氢对烯烃的自由基加成
四、归纳总结（需时3分钟）
今天我们学习了卤化反应的定义、目的、类型、反应机理、主要卤化剂，烯烃与卤素的加成、与次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的加成、与卤化氢的加成反应，介绍了以上卤化剂对烯烃加成的机理、反应规律、及产物特点。
五、布置作业（需时2分钟）
作业题
和思考
题布置
请举例说明按反应类型分类卤化反应可分为哪几种？
在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？
参考资料
《有机化学》，张永忠、叶非编，黑龙江教育出版社
《药物合成反应》（第二版），闻韧主编，化学工业出版社
要求自
学内容
马氏规则及反马氏规则的区别
双语内容
常用卤代试剂的名称及缩写
教学后记
（经验教训、学生反映、改进意见）
教研室主任审查签字
（第1周）
（第2周）
课程
类型
必修
公共基础课（）；专业基础课（）；专业课（）
考核
方式
考试（√）；
考查（）
选修
限选课（）；任选课（）
章节名称
第二章卤化反应
第二节卤取代反应
第三节卤置换反应
教学目的
1、知识目标：
理解芳烃侧链α-位、烯丙位取代反应的条件及影响因素；理解羰基α-位卤取代的机理、反应条件、影响因素及其在药物合成中的应用；掌握芳环卤取代反应的规律、反应条件及实现选择性卤取代所采取的方法。
掌握烃基、羧烃基的卤置换方法；理解醚类、卤代烃以及芳香重氮化合物的卤置换方法；了解酚类的卤置换方法。
2、能力目标：
培养学生的理解力、分析力、推理判断力及解决问题的能力。
3、德育目标：
培养学生积极的学习态度、严谨的科学作风和服务于医药行业的奉献精神。
教学
重点
难点
重点：
芳烃侧链α-位、烯丙位取代反应、羰基α-位卤取代反应及其在药物合成中的应用；芳环卤取代反应的规律、反应条件及实现选择性卤取代所采取的方法。
烃基、羧烃基的卤置换方法；
难点：
羰基α-位卤取代的机理、实现选择性卤取代所采取的方法。
醚类、卤代烃以及芳香重氮化合物的卤置换方法。
教学方法
和手段
教学方法：
启发式、对比法、问答法、背景导入法及讨论法。
教学手段：
课堂讲授。
教学过程
一、巩固复习（需时15分钟）
让学生做练习题，检查学生对旧知识的掌握情况；查缺补漏；为新课奠定基础。
二、导入新课（需时3分钟）
通过前面的学习我们已经知道通过不饱和烃的加成可以得到一些药物或药物中间体，那么在有机化学课程中我们也学过烷烃等有机化合物的卤素取代反应，能不能通过卤取代反应合成药物或药物中间体呢？
答案是肯定的。
一般的C-H键能比较大，H原子难以被取代，但几个特殊位置如芳烃侧链α-位、烯丙位、羰基α-位、芳环等，碳原子上的H较容易取代，取代后的卤化物是药物合成中常用的中间体。
卤原子能够转换有机物分子中与碳原子相连的羟基、烷氧基、羧基、磺酸基等多种官能团，得到卤代烃，这些卤置换反应是合成卤代烃的重要方法。
下面我们来学习卤取代、卤置换反应。
三、讲授新课（需时155分钟）
（一）第二节卤取代反应
1、芳烃侧链α-位、烯丙位取代
（1）影响因素与反应条件：
引发条件。
该类反应需在较高温度、光照或自由基引发剂存在下进行。
催化剂及杂质。
金属卤化物存在对自由基反应不利。
因此该类反应不能用普通钢设备，而且原料中也不能含杂质铁。
反应要用干燥的、不含氧的卤化试剂并在有机溶剂中进行。
卤化试剂与溶剂。
常用的卤化试剂有卤素、N-卤代酰胺（NBS、NCS）；反应多采用四氯化碳、氯仿仿、苯、石油醚等溶剂。
作用物结构。
该反应为自由基历程，中间自由基的稳定性程度影响了取代反应的难易与区域选择性。
（2）应用：
2、芳环上的卤取代
（1）反应机理
（2）主要反应条件
（3）应用
氯取代
用氯分子直接对芳烃进行卤取代反应比较容易，这是由于氯有足够的电负性，氯气价廉易得所以在药物合成中应用较多。
溴取代
当芳环上存在给电子取代基时，使卤化反应容易。
但适当选择和控制条件可使反应仪在单双卤阶段。
如下：
碘取代
在自然界中碘的资源很少，价格较贵，且由于单独使用碘素对芳烃进行碘取代时，反应生成的碘化氢具有还原性，可使碘产物还原成原来的芳烃。
所以碘取代反应常使用一些特殊的方法。
如在反应介质中加入氧化剂（如硝酸、过氧化氢、过碘酸、乙酸汞等）。
3、羰基化合物的α-位卤取代
（1）酮的α-卤取代
由于α-卤代羰基化合物具有良好的反应活性，常作为药物合成的中间体。
如：
常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、N-卤代酰胺、次卤酸等。
常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙醚、乙酸等。
反应机理（酸催化、碱催化）
催化剂
羰基化合物α-碳取代基的影响
a）酸催化：
α-卤代主要发生在与给电子基相连的α-碳原子上。
b）碱催化：
α-卤代主要发生在与吸电子基相连的α-碳原子上。
新型卤化试剂与选择性卤取代
四溴环己二烯酮、5,5－二溴代丙二酰脲、三氯氰尿酸等为新型的、选择性的卤化试剂。
（2）醛的α-卤取代
将醛转化为烯醇酯，然后再与卤素反应。
（3）羧酸或其衍生物的α-卤取代
酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯类的α-H活性较大，可以直接用卤素或其它卤化试剂进行α-卤取代
（二）第三节卤置换反应
1、醇羟基的卤置换
常用的卤化试剂有卤化氢、含硫卤化物以及含磷卤化物，反应机理多数为卤素负离子对醇羟基的亲核取代机理。
（1）醇和卤化氢或氢卤酸反应
碘置换；
溴置换；
氯置换
（2）醇和卤化亚砜反应
（3）醇和含磷卤化物反应
醇和无机磷卤化物反应；
醇和有机磷卤化物反应
2、羧羟基的卤置换
（1）五氯化磷为卤化试剂
（2）三氯（溴）化磷为卤化剂
（3）三氯氧磷为卤化剂
（4）氯化亚砚为卤化试剂
3、酚羟基的卤置换
4、醚的卤置换
（1）卤化试剂
（2）应用
5、其他官能团的卤置换
（1）卤代烃的卤置换反应
（2）芳香重氮化合物的卤置换反应
制备氯代与溴代芳烃；
制备碘代与氟代芳烃
四、归纳总结（需时5分钟）
本次课程我们学习了芳烃侧链α-位、烯丙位取代反应、羰基α-位卤取代反应及其在药物合成中的应用；芳环卤取代反应的规律、反应条件及实现选择性卤取代所采取的方法。
重点是：
芳烃侧链α-位、烯丙位取代反应、羰基α-位卤取代反应及其在药物合成中的应用；芳环卤取代反应的规律、反应条件及实现选择性卤取代所采取的方法。
烃基、羧烃基的卤置换方法。
难点是：
羰基α-位卤取代的机理、实现选择性卤取代所采取的方法。
醚类、卤代烃以及芳香重氮化合物的卤置换方法。
五、布置作业（需时2分钟）
作业题
和思考
题布置
1、比较X2、HX、HOX对双键的离子型加成反应的机理又何异同点。
怎样判断加成方向
2、5在-OH得置换反应中各种卤化剂各有何特点？
他们的应用范围如何？
参考资料
《有机化学》，张永忠、叶非编，黑龙江教育出版社
《药物合成反应》（第二版），闻韧主编，化学工业出版社
要求自
学内容
1、阅读资料《光化学合成技术》
2、活化导向基与钝化导向基分类。
双语内容
常用卤取代试剂和卤置换试剂的名称及缩写
教学后记
（经验教训、学生反映、改进意见）
教研室主任审查签字
（第2周）
（第3周）
课程
类型
必修
公共基础课（）；专业基础课（）；专业课（）
考核
方式
考试（√）；
考查（）
选修
限选课（）；任选课（）
章节名称
第三章烃化反应
第一节氧原子上的烃化反应
第二节氮原子上的烃化反应
教学目的
1、知识目标：
（1）理解通过O-烃化反应制备混合醚的各种方法；掌握卤代烃为烃化剂制备混合醚时原料与试剂的选择、反应条件的确定等方法，以及环氧乙烷类烃化剂在烃化反应中的应用。
（2）理解伯、仲叔胺的制备方法；掌握Gabriel反应、Delepine反应的原理、过程、特点及适用范围；了解选择性烃化的思路与基本方法。
2、能力目标：
培养学生的理解力、分析力、推理判断力及解决问题的能力。
3、德育目标：
培养学生积极的学习态度、严谨的科学作风和服务于医药行业的奉献精神。
教学
重点
难点
重点：
卤代烃为烃化剂制备混合醚时原料与试剂的选择、反应条件的确定等方法，以及环氧乙烷类烃化剂在烃化反应中的应用。
Gabriel反应、Delepine反应的原理、过程、特点及适用范围；
难点：
通过O-烃化反应制备混合醚的各种方法；选择性烃化的思路与基本方法。
教学方法
和手段
教学方法：
采用启发式、尝试探究、合作学习等方式。
教学手段：
课堂讲授。
教学过程
一、巩固复习（需时10分钟）
通过提问、叫同学到黑板写分子式等方式复习上次课的学习卤取代反应卤置换反应的内容。
二、导入新课（需时3分钟）
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团（如烃基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
烃化反应在药物合成中的应用十分广泛，主要包括两个方面：
一是制备含有某些官能团的化合物或构建分子骨架；二是充当保护基。
本章主要学习不同烃化剂的反应特点及规律、实施方法及基在药物合成中的应用。
三、讲授新课（需时160分钟）
（一）第一节氧原子上的烃化反应
1、卤代烃为烃化剂
（1）醇或酚的影响
醇的结构：
醇的活性一般比较弱，需要在反应中加入碱以生成亲核试剂RO－，促进反应的进行。
醇的结构不同，其反应条件及操作方法也不相同。
酚的结构
酚酸性比醇强，在碱性条件下，很容易得到高收率的酚醚。
（2）卤代烃的影响
卤代烃的活性：
RF＜RCl＜RBr＜RI
卤代烃的选择：
一般不用叔卤烷作为烃化试剂；如果卤原子相同，则伯卤烷的反应最好，仲卤烷次之。
分子内的Wiliamson合成—环醚的制备：
多卤代物与过量的醇钠加热
（3）碱和溶剂
醇的氧烃化
酚的氧烃化
2、酯类为烃化剂
（1）芳碘酸酯烃化剂
（2）硫酸酯烃化剂
3、环氧乙烷类为烃化剂
（1）反应条件
（2）副反应及应用
4、其他烃化剂
5、螯合酚及多元酚的选择性烃化
（1）螯合酚的烃化
（2）多元酚的选择性烃化
（二）第二节氮原子上的烃化反应
1、卤代烃为烃化剂
（1）伯胺的制备
NH3与卤代烃反应
邻苯二甲酰亚胺与卤代烃反应
将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行N－烃化，这时氨中的两个氢原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应，在操作时，利用氮原子上氢的酸性，先使其与氢氧化钾或碳酸钠作用生成钾或钠盐，然后再与卤代烃作用，得N－烃基邻苯二甲酰亚胺，之后，进行肼解或酸水解可得纯伯胺。
此反应称为Gabriel合成，过程如下：
环六亚甲基四胺与卤代烃反应
用环六亚甲基四胺与卤代烃反应得季铵盐，然后在醇中用酸水解可得伯胺，此反应称为Dethenamine反应。
其他新方法
（2）仲胺的制备
利用反应物的活性及位阻
利用阻断基
（3）叔胺的制备
（4）联芳胺的制备
2、酯类为烃化剂
（1）硫酸酯为烃化剂
（2）芳磺酸酯及其他酯类烃化剂
3、环氧乙烷类为烃化剂
利用环氧乙烷及其衍生物对胺类进行羟乙基化需注意两个问题：
一是对于含取代基的环氧乙烷，其开环规律同碱性条件下的醇的氧烃化；二是应用此反应注意控制配料比，以免发生多
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