针剂车间空调净化系统验证报告.docx
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针剂车间空调净化系统验证报告
针剂车间空调净化系统
STP04-TY004-Ⅰ
验证报告
辽宁诺康生物制药有限责任公司质量管理部
1目的··············································································3
2范围··············································································3
3职责··············································································3
4内容··············································································3
4.1概述············································································3
4.2验证小组成员及职责······························································3
4.3验证时间········································································4
4.4验证人员的培训··································································4
4.5文件检查········································································4
4.6性能确认········································································4
4.7异常情况处理···································································11
4.8本系统日常监控·································································11
4.9再验证周期······································································11
4.10漏项及偏差处理······························································11
4.11验证最终结论··································································11
5附录············································································12
1目的
为了证明针剂车间净化空调系统能够满足产品生产工艺对该区域洁净级别的要求，符合药品GMP规范对相应洁净级别净化的要求，按照本系统验证方案对其进行的各项验证数据进行分析和总结，提出验证结论，特编制本验证报告。
2范围
本报告适用于针剂车间空气净化系统验证数据汇总和总结以及验证结论的阐述。
3职责
质量管理部负责本报告的编制。
4内容
4.1概述
本次验证车间位于车间二楼，用于针剂生产车间，总面积1638m²，其中净化区面积905m²。
由吉林医药设计院设计，沈阳天马医药工程安装有限公司施工。
车间空气净化采用初、中、高效三级处理，洁净区内采用顶送侧下回，净化空调风量分别是14000m³/小时和15000m³/小时，万级净化空调风量27000m³/小时，送回风方式为顶送侧下回。
在送风管道装有臭氧发生器用于系统消毒灭菌。
本公司针剂车间空调系统于2007年6月份完成了安装确认、运行确认、性能确认等系统验证，已经证明该系统可以保证针剂车间内洁净区所需技术参数达到GMP关于洁净厂房的要求，且满足生产工艺。
本次针剂车间空调系统再验证针对其性能进行检测，因此只做性能确认。
4.2验证小组成员及职责
4.2.1验证小组成员
小组职务
姓名
所在部门
职务
负责人
郁野
副总经理
组长
王弘
设备工程部
经理
组员
沈文彧
质量管理部
经理
组员
宋宇春
生产技术部
经理
组员
于彦
空调岗位
操作工
4.2.2验证小组成员职责
4.2.2.1验证小组负责人：
负责验证方案、验证报告的批准；负责从验证方案的起草、方案的实施以及验证报告完成全过程的组织工作。
4.2.2.2组长部门：
设备工程部：
负责验证方案的起草；组织验证方案的实施；参加验证方案、验证报告的会签等。
4.2.2.3组员部门：
质量管理部：
负责组织验证方案、验证报告的会审、会签，对验证方案实施的全过程监督。
负责验证的协调工作，保证验证实施过程严格执行验证方案的规定。
负责建立验证档案，归档验证资料；负责针剂车间空调净化系统验证实施过程中的监测、检测以及记录和报告工作
生产技术部：
参加验证方案、验证报告的会审、会签；负责洁净厂房，设备的清洁消毒工作；协助设备工程部完成验证方案的实施。
4.3验证时间
性能确认：
2010年03月15日至2010年04月11日
4.4验证人员的培训
姓名
所在部门
职务
培训内容
培训时间
孙淼
设备工程部
设备管
理员
1.空调机组使用维护标准操作规程
2.空调机组清洁标准操作规程
3.OZORL-H臭氧发生器标准操作维护规程4.空调机组检修规程
5.RSW-640-4冷水机组标准操作维护规程
6.RSW-640-4冷水机组检修规程
7.原料车间空调净化系统验证方案
1天
1天
2小时
2小时
2小时
2小时
4小时
于彦
设备工程部
空调岗位
操作员
李冰
质量管理部
QA
庞雅斌
质量管理部
QA
4.5文件检查
a.空调机组标准操作维护规程
b.空调机组清洁标准操作规程
c.空调系统检修规程
d.进入洁净区更衣标准操作规程
e.十万级洁净区清洁消毒标准操作规程
f.万级区清洁消毒标准操作规程
g.取样标准操作规程
h.微生物限度检查标准操作规程
i.浮游菌监测仪标准操作规程
j.尘埃粒子检测仪标准操作规程
文件名称及存放地点见附录A
4.6性能确认
4.6.1高效过滤器风速的确认
4.6.1.1验证方法：
a.在净化空调系统开启运行10分钟后采用风速仪直接在各功能间的送风口下检测，并以过滤器的面积每20cm×20cm按图例所示布置的风口测试点分点测试，每一个风口的测试至少检测了五次。
b.计算：
V=
m/s
式中：
V—测得的风口平均风速m/s；V1、V2……Vn—各测点的风速m/s；n—测点总数（个）。
c.经过检测,无菌万级洁净区和非无菌万级洁净区高效过滤器下一般面风速均在≥0.35m/s以上。
4.6.2风量及换气次数的确认
4.6.2.1风量的验证方法：
a.在空调系统正常运行10分钟后进行风量及换气次数的测定，本测定是与测高效过滤器的风速同时进行的。
b.采用风速×截面积法，将风速测定结果计算后乘以风口截面积即可计算出每个风口的送风量。
c.房间风口总风量的计算公式：
L=3600×F×V（m3/h）
式中：
F—房间风口通风总面积（m2）；V—风口平均风速（m/s）。
4.6.2.2换气次数的验证方法：
a.换气次数的计算公式：
n=
（次/h）
式中：
L1、L2、……Ln—房间各送风口的风量（m3/h）；A—房间面积（m2）；H—房间高度（m）。
b.经过连续三次的检测结果证明洁净区的送风量符合原设计的风量设计，十万级洁净区换气次数平均为18次，万级洁净区平均换气次数为25次，百级洁净区送风口的面风速大于0.4m/s。
符合验证方案中规定的换气次数要求（方案规定的换气次数见下表）。
洁净度级别
换气次数或风速
100
垂直层流0.35m/s
10000
≥20次/h
100,000
≥15次/h
4.6.3层流过滤器气流流向确认
4.6.3.1验证方法：
a.在空调净化系统正常运行10分钟后，应用发烟笔方法进行测定。
b.在距离送风口10cm处向下，在对需要层流保护的区域范围内（距地面800mm）用发烟笔检测风的流向。
经过测试可以看到十万级和万级洁净区的关键操作点均能在气流保护之下，房间内的气流组织基本上是层流，在距地面800mm以上部位未形成乱流。
气流组织流向符合下图流向示意图。
4.6.4悬浮粒子的测定
4.6.4.1验证方法：
a.采用粒子计数法（静态测试）
b．测试工作按相应级别洁净区《清洁标准操作规程》对洁净区清洁结束，净化系统正常运行30分钟后开始。
c.采样点数目及其布置
悬浮粒子洁净度监测的采样数目及其布置规则如下：
注：
·为采样点。
4.6.4.2要求
a.采样点的限定：
任何小洁净室，采样点的数目不得少于2个，总采样的次数不得少于5次，每个采样点的采样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。
b.采样点的位置:
采样点一般在离地面0.8m高度的水平面上均匀布置。
c.最小采样量
洁净度级别
采样量，L/次
≥0.5um
≥5um
100
5.66
——
10,000
2.83
8.5
100,000
2.83
8.5
d.注意事项
①在确认洁净室送风量和压差达到要求后，方可进行采样。
②采样管口宜向上。
③布置采样点时，应避开回风口。
④采样时，测试人员应在采样口的下风侧。
e．悬浮粒子浓度的采样数据应按下述步骤作统计计算：
①采样点的平均粒子浓度：
A=
式中：
A—某一采样点的平均粒子浓度，粒/m3；Ci—某一采样点的粒子浓度（i=1,2,…，N），粒/m3；N—某一采样点口的采样次数（次）。
②平均值的均值：
M=
式中：
M—平均值的均值，即洁净室（区）的平均粒子浓度，粒/m3；Ai—某一采样点的平均粒子浓度（i=1,2,…，L），粒/m3；L—某一洁净室（区）内的总采样点数（个）。
③标准误差：
SE=
式中：
SE—平均值均值的标准误差，粒/m3。
④置信上限
UCL=M+t×SE
式中：
UCL-平均值均值的95％置信上限，粒/m3；t-95％置信上限的t分布系数，见下表：
95％置信上限的t分布系数表
采样点数L
2
3
4
5
6
t
6.31
2.92
2.35
2.13
2.02
4.6.4.3合格标准：
洁净度级别
尘粒数/m3
≥0.5μm
≥5μm
100
≤3500
0
10,000
≤350,000
≤2,000
100,000
≤350,0000
≤20,000
经过检测各洁净区功能间的悬浮粒子数符合设计要求，满足工艺和GMP规范对洁净环境中悬浮粒子数的要求。
详细结果见尘埃粒子测试记录。
4.6.5沉降菌的测定
对本验证所涉及的洁净区域按照其清洁消毒标准操作规程进行清洁、消毒，按照空调净化系统标准操作规程启动设备30分钟后，按照进入洁净区更衣标准操作规程进入所测试房间摆放培养皿。
本测试方法采用沉降法，即通过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基平皿，经过放置30分钟，在适宜条件下让其繁殖到可见的菌落进行计数，以平板培养皿中的菌落数来判定洁净环境内的活微生物数，并以此来评定洁净室（区）的洁净度。
4.6.5.1测试过程：
a．采样方法：
将已制备的培养皿按规定的要求放置，打开培养皿盖，使培养基表面暴露0.5h,再将培养皿盖盖上后倒置。
放置培养皿的方法如下图，在两条对角线上等距离放置四个，交叉点放置一个。
c．培养：
全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养；在30℃~35℃培养箱中培养，时间不少于48h。
4.6.5.2要求
a．实验时对每批培养基均做了对照试验，确认了检验用培养基本身未被污染。
对照试验在每批选定3只培养皿作对照培养。
b．最少采样点数：
房间面积m2
洁净度级别
100
10，000
100，000
<10
2～3
2
2
≥10～<40
4
2
2
≥10～<40
8
2
2
≥40～<100
16
4
2
c．最少培养皿数
洁净度级别
所需Ф90mm培养皿数（0.5h计）
100
10
10，000
2
100，000
2
d．菌落计数：
用肉眼直接计数、标记或在菌落计数器上点计，然后用5-10倍放大镜检查；若培养皿上有2个或2个以上的菌落重叠，可分辨时仍以2个或2个以上菌落计数。
e．沉降菌测量时应进行所检测房间时温度、相对湿度、压差进行记录。
4.6.5.3注意事项：
a.测试用具要作灭菌处理，以确保测试的可靠性、正确性。
b.采取一切措施防止人为对样本的污染。
c.对培养基、培养条件及其它参数作详细记录。
d.由于细菌种类繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔细观察，不要漏计培养皿边缘生长的菌落，并须注意细菌菌落与培养基沉淀物的区别，必要时用显微镜鉴别。
e.采样前，仔细检查每个培养皿的质量，如发现变质、破损或污染的应剔除。
4.6.5.4结果结算
a.用计数方法得出各培养皿的菌落数。
b.平均菌落数的计算：
=
式中：
—平均菌落数；M1—1号培养皿菌落数；M2—2号培养皿菌落数；Mn—n号培养皿菌落数；n-培养皿总数。
4.6.5.5合格标准：
洁净度级别
个/（φ90mm×0.5h）
100
≤1
10,000
≤3
100.000
≤10
注：
若某洁净室内的平均菌落数超过评定标准，则必须对此区域先进行消毒，然后重新采样两次，测试结果均须合格。
根据检测结果可以证明，本系统能够保证洁净室内的沉降菌符合规定的要求，万级和万级背景下的百级环境中的沉降菌数量均达到了本方案中规定的标准。
4.6.6浮游菌的测定
4.6.6.1验证方法：
a.用浮游菌测定仪进行检测。
4.6.6.2采样
a.最少采样点数目如下：
房间面积m2
洁净度级别
100
10,000
100,000
验证
监测
验证
监测
验证
监测
<10
2～3
1
2
1
2
≥10～<40
4
2
2
1
2
≥10～<40
8
3
2
1
2
≥40～<100
16
4
4
1
2
b.采样点的位置
采样点的位置可以同悬浮粒子测试点：
工作区测试位置离地0.8m～1.5m（略高于工作面）；送风口测点位置离开送风面30Cm左右；可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点。
c.最小采样量
洁净度级别
采样量，L/次
日常监测
环境验证
100
600
1000
10,000
400
500
100,000
50
100
d.采样次数：
每个采样点一般采样一次。
e.采样注意事项：
采样管口向上；布置采样点时，应离开回风口1m以上；采样时，测试人员应站在采样口下风侧。
4.6.6.3培养
a.全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。
b.在35℃培养箱中培养，时间不少于48小时。
c.每批培养基均做了阴、阳对照试验，确认了检验用培养基本身未被污染。
4.6.6.4菌落计数
a.用肉眼直接计数、标记或在菌落计数器上点计，然后用5~10倍放大镜检查，有否遗漏。
b.若平板上有2个或2个以上的菌落重叠，可分辨时仍以2个或2个以上的菌落计数。
c.由于细菌种类繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔细观察，不要漏计培养皿边缘生长的菌落，并注意细菌菌落或培养基沉淀物的区别，必要时用显微镜鉴别。
4.6.6.5结果计算
a.用计算方法得出各个培养皿的菌落数。
b.每个测点的浮游菌平均浓度的计算如下：
平均浓度（个/m3）=菌落数/采样量
4.6.6.6合格标准
洁净度级别
活微生物数/m3
100
≤5
10,000
≤100
100,000
≤500
注：
若某测点的浮游菌平均浓度超过评定标准，则必须对此区域先行消毒，然后重新采样两次，两次测试结果必须合格。
根据检测结果可以证明，本系统能够保证洁净室内的浮游菌符合规定的要求，万级和万级背景下的百级环境中的浮游菌数量均达到了本方案中规定的标准。
4.6.6.7注意事项及要求
a.测试人员必须穿符合环境级别的无菌工作服。
b.静态测试时室内测试人员不得多于2人。
c.对单向流，测试应在净化空调系统正常运行10分钟后开始；对非单向流，测试应在净化空调系统正常运行30分钟后开始。
d.使用前应仔细检查每个培养皿的质量，培养基及培养皿有变质、破损或污染的不能使用。
e.采取一切措施防止采样管的污染和其它人为对样本的污染。
f.对培养基、培养条件及其它参数作详细记录。
g.浮游菌测量时应进行所检测房间时温度、相对湿度、压差进行记录。
4.6.7静压差及温度控制测试
4.6.7.1在空调系统正常运行10分钟后开始对车间各主要操作间进行静压差的测试。
洁净区与非洁净区之间的压差大于10Pa；不同洁净级别洁净区之间的压差大于5Pa。
4.6.7.2在静压差测试完毕后即开始对针剂车间主要操作间进行温湿度的测量，其测量结果能够达到温度控制在18℃～26℃之间，相对湿度在45％～65％之间。
4.7异常情况处理
4.7.1本次验证严格执行了验证方案关于性能确认所规定的各项验证方法以及本系统相关的设备标准操作规程，清洁消毒标准操作规程、取样的标准操作规程，检验过程执行了检验标准操作规程。
4.7.2本次验证在性能确认过程中未发生异常情况。
4.8本系统日常监控：
本空调净化系统在正常生产情况下应每周监控万级洁净区和万级背景下的百级区沉降菌，每月监控各洁净区沉降菌和环境尘埃粒子数，每周监控万级和万级背景下的百级区沉降菌数量。
当终阻力与初阻力之比大于2时应对初效和中效过滤器进行清洁处理。
4.9再验证周期
4.9.1验证小组根据验证结果数据分析以及验证结果的稳定性，针对产品工艺对环境洁净度要求、设备使用频次、维修计划，结合GMP规范要求，确定本系统再验证周期暂定为一年。
4.9.2当本系统空调机组主要设备如送风机组、增加净化面积超过送风机组额定功率、净化级别发生重大改变、送风管道规格发生重大改变时应对本系统进行再验证。
4.9.3对更换中效、高效过滤器时，应对中效过滤器前后压差进行确认无严重泄露，对高效过滤器应按照验证方案规定方法进行安装确认和检漏、送风量等确认，各项指标合格后方可投入使用，如果存在多数高效过滤器均需更换时应按照验证方案的规定方法进行性能确认。
4.9.4当本系统日常监控数据整体发生重大改变时，应及时上报验证领导小组由其组织相关人员分析原因，必要时组织对本系统的再验证。
4.10漏项及偏差处理
本次验证结果稳定，重现性良好，未发生异常偏差和漏项情况。
4.11验证结论
验证小组依据本次验证的结果分析，核实了所有验证过程均严格执行了验证方案规定的各程序，运行确认和性能确认结果均达到了验证方案中规定的相关技术要求，验证过程未发现有异常情况和影响验证结果的重大偏差。
验证结果证明，本空调净化系统能够保证安瓿生产线无菌万级、非无菌和万级背景下局部百级区环境的洁净度要求，符合GMP规范关于洁净厂房洁净要求，能够满足产品工艺对洁净环境的要求。
请验证领导小组批准该系统投入生产使用。
5附录
5.1引用文件：
进入洁净区更衣标准操作规程
空调机组清洁标准操作规程
空调机组标准操作维护规程
空调机组检修规程
十万级洁净区清洁消毒标准操作规程
万级区清洁消毒标准操作规程
取样标准操作规程
微生物限度检查标准操作规程
浮游菌监测仪标准操作规程
尘埃粒子检测仪标准操作规程
5.2引出记录：
文件资料检查记录
安装确认检查表
总体布局合理性检查表
仪器、仪表确认记录
房间静压差测试报告
空调风机测试记录
空气调节能力测试报告
风速及换气次数测试报告
尘埃粒子测试记录
浮游菌测试记录
沉降菌测试记录
风口气流流向测试记录
高效空气过滤器安装检查测试记录
漏项及偏差处理表
附录A
文件资料检查记录
文件资料
存放地点
是否齐全
空调机组标准操作维护规程
□齐全
空调机组清洁标准操作规程
□齐全
进入洁净区更衣标准操作规程
□齐全
空调机组检修规程
□齐全
十万级洁净区清洁消毒标准操作规程
□齐全
万级区清洁消毒标准操作规程
□齐全
取样标准操作规程
□齐全
微生物限度检查标准操作规程
□齐全
浮游菌监测仪标准操作规程
□齐全
尘埃粒子检测仪标准操作规程
□齐全
检查结果评价：
检查人：
复核人：
检查日期：
年月日
附录B
仪器、仪表确认记录
验证内容
检查结果
是否合格
温度计
□合格
湿度计
□合格
风速仪
□合格
照度计
□合格
微压计
□合格
功率表
□合格
万用表
□合格
尘埃粒子计数器
□合格
浮游细菌采样器
□合格
检查人：
日期：
复核人：
日期：
附录C1
房间静压差测试报告
测试区域:
针剂车间洁净生产区检测系统:
针剂车间十万级空调净化系统
测试时间:
年月日连续测试时间:
序号
房间
次数
房间静压差Pa
平均压差Pa
1
缓冲更鞋--女更洁服
5
2
缓冲更鞋—男更洁服
5
3
气闸---外清
5
4
女更洁服—气闸2
5
5
男更洁服—气闸2
5
6
十万级走廊—内包材清洗灭菌间
5
检测者：
复核人：
结果评价：
附录C2
房间静压差测试报告
测试区域:
针剂车间洁净生产区检测系统:
针剂车间万级空调净化系统
测试时间:
年月日连续测试时间:
序号
房间
次数
房间静压差Pa
平均压差Pa
1
缓冲更鞋--女脱内衣
5
2
缓冲更鞋—男脱内衣
5
3
外清---气闸
5
4
男穿无菌服—气闸
5
5
女穿无菌服—气闸
5
6
万级区走廊—配制
5
7
万级
升级会员 